CC BY
112
Современные аспекты терапии аутоиммунного гепатита
^ И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков
Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета РГМУ
Аутоиммунные заболевания печени представляют собой значимую медицинскую проблему в отношении как своевременной диагностики, так и лечения. Терапия таких заболеваний, как аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз печени (ПБЦП) и первичный склерози-рующий холангит (ПСХ) — чрезвычайно трудная задача, сопряженная не только с обеспечением достойного качества жизни пациентов, но и с обеспечением максимальной пролонгации периода их жизни перед предстоящей трансплантацией печени.
Длительное время основным (если не сказать — единственным) компонентом терапии данных заболеваний являлись глюкокортикостероиды (ГКС) [1, 2], которые в комбинации с азатиоприном или в режиме монотерапии позволяли обеспечить индукцию клинической и лабораторной ремиссии (прежде всего, при АИГ). Внедрение в практику урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) привело к несомненному улучшению качества жизни при несколько меньшем влиянии на продолжительность жизни у пациентов с ПБЦП и ПСХ. Но, несмотря на это, зачастую ни пациент, ни его лечащий врач не могут быть полностью удовлетворены результатами стандартной терапии. Следует также подчеркнуть, что и имеющийся на сегодня арсенал лекарственных средств не всегда может быть применен в полном объеме. Хорошо известно, например, о невозможности использования цитостатиков при АИГ на стадии сформированного цирроза печени с при-
знаками печеночноклеточной недостаточности, до сих пор дискутируется вопрос о целесообразности назначения ГКС при ПБЦП и ПСХ [3]. Вот почему имеет огромное практическое значение разработка препаратов с высокоселективным воздействием на основные звенья патогенеза АИГ, ПБЦП и ПСХ. В настоящей публикации освещаются перспективные подходы к рациональной терапии аутоиммунного гепатита.
Глюкокортикостероиды
Основным средством этиопатогенетиче-ской терапии АИГ были и пока остаются ГКС. Учитывая, что пациентам с АИГ, как правило, предстоит длительная терапия, предпочтение отдается препаратам метил-преднизолона в силу их наименьшей из всего класса ГКС способности вызывать синдром гиперкортицизма и связанные с ним осложнения (артериальная гипертензия, остеопороз, ожирение, нарушение углеводного обмена, развитие хронической надпочечниковой недостаточности, снижение толерантности к инфекциям). ГКС в режиме монотерапии или в комбинации с азатиоприном позволяют достигать клинико-лабораторной ремиссии приблизительно в 80% случаев в течение первых 3 лет от начала лечения [3]. Кроме того, в дальнейшем было продемонстрировано, что назначение ГКС при АИГ приводит к статистически достоверному увеличению предстоящей жизни за счет торможения печеночного воспаления, фиброза и формирования цирроза печени [3, 4].
Лечебное дело 4.2006
Таблица 1. Этапы эволюции представлений о патогенезе АИГ
Область Этапы эволюции представлений
исследовании
Патогенетические
пути
Прогностические
маркеры
Генетические
факторы
Этногеографиче-ские факторы
Выявление потенциальных точек действия лекарственных препаратов
Расшифровка функции Т-хелперов (СБ4+) как клеточных эффекторов Характеристика ко-стимулирующих сигналов Описание цитокинового каскада
Идентификация генетических аутоиммунных промоутеров Характеристика изоэнзима цитохрома Р450 СУР2Б6 как целевого антигена Воспроизведение модели АИГ у мышей с использованием человеческого изоэнзима цитохрома Р450 СУР2Б6
Описание и идентификация антител к солюбельному печеночному антигену мембран (аМ^ЬА/ЬР)
Выявление ассоциации титра аМ-8ЬА/ЬР с выраженностью заболевания, риском рецидива после отмены ГКС и выявлением аллели БЯВ 1* 0301 Выявление прямой корреляции между титром антинуклеарных антител, титром антител к рецептору асиалогликопротеина и риском рецидива после отмены ГКС Практическое использование перечисленных маркеров для прогнозирования рецидива Описание аллелей БЯВ 1* 0301 и БЯВ 1* 0401 как маркеров предстоящей “трудности” терапии среди популяции Северной Америки и Европы соответственно Описание ассоциации БЯВ 1* 0301 с клиническим фенотипом и ответом на лечение Практическое использование перечисленных фенотипов как прогностических маркеров Описание клинических фенотипов и их географической распространенности Оптимизация схем терапии в зависимости от этнической принадлежности и региона проживания пациента
Разработка новых лекарственных препаратов с “множественным” иммуносупрессивным действием
Казалось бы, результаты данного фармакологического подхода к терапии АИГ можно назвать успешными. Почему же, тем не менее, во многих публикациях и докладах ведущих специалистов так настоятельно звучит мысль о необходимости разработки новых лекарственных средств и новых подходов к лечению АИГ? Приблизительно у 13% пациентов уже в первые 3 года терапии ГКС развиваются тяжелые побочные эффекты, лимитирующие лечение, а более чем у 50% пациентов с достигнутой клинико-лабораторной ремиссией после попытки прекращения лечения возвращаются проявления болезни [5].
Лечебное дело 4.2006
Препараты с “множественным" механизмом воздействия
В то же время стали появляться новые лекарственные препараты, особенно в области трансплантологии, механизм действия которых вполне вписывается в рамки представлений о патогенезе АИГ. Кроме того, у этих препаратов отмечен хороший уровень переносимости с относительно низкой частотой клинически значимых побочных эффектов по сравнению с ГКС. Данные подходы стали осуществимы в результате эволюции представлений о патогенезе АИГ (табл. 1). Особые надежды возлагаются на так называемые препараты с “множественным” механизмом воздействия
Таблица 2. Механизмы действия, дозирование и опыт использования препаратов с “множественным” механизмом воздействия у пациентов с АИГ
Лекарственный Механизмы действия Режим Накопленный опыт
препарат дозирования использования
Циклоспорин
Такролимус
Микофенолат
мофетил
Будесонид
УДХК
Ингибитор кальцинейрина; подавляет транскрипцию 5-6 мг/кг
ИЛ-2, предотвращает пролиферацию Т-лимфоцитов; массы тела
усиливает синтез печеночной фракции РФТ-Р ежедневно
Ингибитор кальцинейрина; подавляет транскрипцию 4 мг два-
ИЛ-2, редуцирует экспрессию рецепторов ИЛ-2, жды в день
усиливает синтез печеночной фракции РФТ-Р
Пуриновый ингибитор; тормозит синтез ДНК и про- 1 г два-
лиферацию Т-лимфоцитов, подавляет экспрессию жды в день
рецепторов ИЛ-2 и продукцию иммуноглобулинов, разобщает механизмы молекулярной адгезии
ГКС с высоким печеночным клиренсом; метаболиты обладают ГКС-активностью
Эмпирическое лечение первой линии у взрослых и детей Завершено два эмпирических исследования у взрослых
Завершено два эмпирических исследования у взрослых
Редуцирует экспрессию антигенов гистосовместимости I класса, ингибирует продукцию ИЛ-2, ИЛ-4, интерферона-у, ингибирует апоптоз, обеспечивает цитопротекцию и элиминацию гидрофобных желчных кислот
Обозначения: ИЛ-2 - интерлейкин-2, ИЛ-4 - интерлейкин-4, РФТ-Р - ростовой фактор тромбоцитов р.
3 мг три- Эмпирические откры-жды в день тые контролируемые исследования
13-15 мг/кг Эмпирические клини-ежедневно ческие исследования с противоречивыми результатами
на патогенетические звенья АИГ. Предварительные результаты использования этой группы препаратов у пациентов с АИГ суммированы в табл. 2.
Циклоспорин
Циклоспорин (сандиммун-неорал) -высокоселективный ингибитор фосфатаз-ной активности кальцинейрина. Действие препарата ассоциировано с нарушением транскрипции ИЛ-2 и подавлением активации соответствующего звена цитокино-вого каскада.
В дозировке 5-6 мг/кг ежедневно циклоспорин использовался в терапии АИГ у пациентов с рецидивом после отмены ГКС. Предварительные результаты использования циклоспорина у взрослых и детей с АИГ пока не позволяют рассматривать его как препарат первой линии ввиду достаточно частого развития серьезных осложнений (почечная недостаточность, артериальная гипертензия, онкогенный риск) [6, 7].
Такролимус
Такролимус (програф) - ингибитор экспрессии рецептора ИЛ-2. В настоящее время препарат является “золотым стандартом” в поддерживающей терапии у пациентов, перенесших трансплантацию печени. Основное фармакологическое действие препарата реализуется через нарушение цикла клеточной пролиферации, в особенности цитотоксических Т-лимфоцитов.
У больных АИГ такролимус в дозе 4 мг дважды в день значительно снижал в крови уровни билирубина и аминотрансфераз, однако общая продолжительность терапии такролимусом в данном исследовании была незначительной (в среднем 3 мес) [8]. Отмена лечения у трети пациентов сопровождалась рецидивом АИГ. В другом исследовании такролимус у 11 пациентов с АИГ использовался в течение 25 мес, при этом дозировка препарата корректировалась по его сывороточной концентрации [9]. Использование такролимуса в качестве препа-
--------------------Лечебное дело 4.2006
Обзоры
рата первой линии у пациентов с АИГ было ассоциировано с достоверным снижением уровня аминотрансфераз в крови и значительным улучшением гистологической картины. Авторами исследования такроли-мус позиционируется как потенциальный лекарственный агент для пациентов с рецидивом АИГ после отмены ГКС или больных, изначально рефрактерных к терапии ГКС. При этом подчеркивается, что необходимы дополнительные исследования, позволяющие оценить безопасность и переносимость данного препарата при длительной терапии АИГ.
Микофенолат мофетил
Микофенолат мофетил (МФМ, селл-септ) - пролекарство, производное мико-феноловой кислоты. МФМ ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, в результате чего блокируется превращение ино-зинмонофосфата в ксантозинмонофосфат. Вследствие такого “выбивания” гуанино-вых нуклеотидов значительно тормозится синтез ДНК и пролиферация лимфоцитов.
В двух исследованиях МФМ использовался в дозе 1 г дважды в день у больных АИГ с отсутствием ответа на терапию ГКС или рецидивом после их отмены. В первом исследовании у 5 из 7 пациентов продемонстрировано как клинико-лабораторное, так и морфологическое улучшение [10]. Сходные результаты были достигнуты и во втором исследовании с аналогичной группой пациентов: у 8 из 12 больных наблюдался хороший клинический и морфологический ответ на МФМ [11]. С другой стороны, имеются данные [12], свидетельствующие о невысоком потенциале МФМ: у 5 из 8 включенных в исследование пациентов с АИГ отмечено улучшение клинико-лабораторных показателей (но не полная их нормализация, как в предыдущих исследованиях), однако достоверного улучшения гистологической картины выявлено не было (следует отметить, что терапию преднизолоном не
Лечебное дело 4.2006------------------
отменяли). Таким образом, очевидно, что МФМ нуждается в дальнейшем изучении клинической эффективности, безопасности и переносимости у пациентов с АИГ.
Чрезвычайно интересны в этой связи результаты исследования, оценивавшего сравнительную эффективность такролиму-са и МФМ у пациентов с АИГ [13]. В это многоцентровое исследование было включено 16 пациентов, резистентных к традиционной иммуносупрессивной терапии АИГ (метилпреднизолон + азатиоприн). Пациенты были рандомизированы на три терапевтические группы: монотерапии МФМ, монотерапии такролимусом и комбинированного лечения такролимусом и МФМ. Авторами было показано значительное превосходство МФМ над такролимусом и комбинацией препаратов в отношении клинико-лабораторного и морфологического ответа на лечение. В группе пациентов, получавших монотерапию МФМ, частота ответа составляла 64%.
Будесонид
Будесонид - ГКС второй генерации с высоким объемом метаболизма в печени, метаболиты которого также обладают ГКС-активностью. Препарат назначался пациентам с невысокой клинико-лабораторной активностью АИГ, резистентным к традиционной иммуносупрессивной терапии, в дозе 3 мг трижды в день [14]. Авторы этого небольшого по числу включенных пациентов исследования делают вывод о том, что будесонид может быть использован как замена “традиционным” ГКС (ме-тилпреднизолону, преднизолону). Следует отметить, что к настоящему времени только лишь инициировано исследование, на наш взгляд, способное оценить место буде-сонида в терапии АИГ.
6-меркаптопурин
6-меркаптопурин - пуриновый антагонист, активный метаболит азатиоприна,
Таблица 3. Возможные фармакологические варианты терапии АИГ
Клиническая ситуация Первая линия терапии
Альтернативный вариант терапии
Выраженная активность АИГ у взрослых или впервые выявленный АИГ Умеренная активность АИГ у взрослых или впервые выявленный АИГ АИГ у детей
Отсутствие ответа на лечение ГКС
Неполный ответ на терапию ГКС Проявление лекарственной токсичности на старте лечения
Рецидив после окончания лечения
Циклоспорин 5-6 мг/кг ежедневно
Будесонид 3 мг дважды в день
Циклоспорин 5-6 мг/кг
6-меркаптопурин 1,5 мг/кг ежедневно
Будесонид 3 мг дважды в день
6-меркаптопурин 1,5 мг/кг ежедневно
Микофенолат мофетил 2 г ежедневно
Такролимус 4 мг дважды в день
Урсодезоксихолевая кислота 13-15 мг/кг ежедневно
Микофенолат мофетил 2 г ежедневно, или циклоспорин 5-6 мг/кг ежедневно, или такролимус 4 мг дважды в день ежедневно Урсодезоксихолевая кислота 13-15 мг/кг ежедневно
Циклоспорин 5-6 мг/кг ежедневно, или микофенолат мофетил 2 г ежедневно, или урсодезоксихолевая кислота 13-15 мг/кг ежедневно
Циклоспорин 5-6 мг/кг ежедневно
который при этом не является аналогом азатиоприна. Терапия 6-меркаптопурином (в дозе 50 мг ежедневно с последующим ее увеличением до уровня 1,5 мг/кг) обычно сопровождается улучшением биохимических и клинических проявлений АИГ у тех пациентов, которые не ответили на предшествующую терапию азатиоприном [15]. Столь значительную разницу в результатах лечения азатиоприном и 6-меркаптопу-рином связывают с различиями в кишечной абсорбции и метаболизме этих препаратов. 6-меркаптопурин повышает концентрацию тиогуаниновых нуклеотидов и способствует их аккумуляции в костном мозге, вызывая миелосупрессию. Клиренс 6-меркаптопурина осуществляется с вовлечением тиопурин-метилтрансфе-разы [15].
Урсодезоксихолевая кислота
УДХК (урсофальк, урсосан) в дозе 13-15 мг/кг оказывает слабое желчегонное действие, являясь в большей степени цитопротектором и иммуномодулятором. В экспериментальных работах была продемон-
стрирована способность УДХК уменьшать экспрессию антигенов гистосовместимости I класса и ингибировать синтез цитоки-нов (ИЛ-2, ИЛ-4, интерферона-у). Кроме того, было продемонстрировано влияние УДХК на NO-синтетазу, тормозящее продукцию активных форм кислорода [16].
Монотерапия УДХК (600 мг в сутки в течение 2 лет) у 8 пациентов с АИГ привела к редукции лабораторных и гистологических проявлений (следует отметить, что все эти пациенты имели нетяжелые формы АИГ) [3]. Схожие результаты были получены и у больных АИГ с неудачей предшествующего лечения ГКС [17].
Вообще же роль УДХК при АИГ еще до конца не изучена, и только предстоит провести исследования, призванные ответить на вопрос, кому из пациентов УДХК может быть назначена в качестве препарата первой линии, а кому - только в составе комбинированной терапии.
Группа экспертов Американской ассоциации по изучению печени предлагает следующие возможные фармакологические подходы к лечению АИГ (табл. 3).
Лечебное дело 4.2006
Обзоры
Таблица 4. Перспективные фармакологические подходы к оптимизации терапии АИГ
Фармакотерапевтический 1 1 Механизм действия Область первичного
подход использования
Синтетические пептиды Блокада цитокинового каскада Ревматоидный артрит
Солюбельный антиген-4 Ингибирование вторичных ко-стимулирующих Трансплантация костного
цитотоксических Т-лимфоцитов сигналов СБ28+-лимфоцитов мозга
Вакцинация Т-лимфоцитами Элиминация инфильтративной популяции Т-цитотоксических лимфоцитов из печени Животная модель АИГ
Терапия малыми дозами Преодоление Т-клеточной анергии, регуляция цитокинового каскада Рассеянный склероз, сахарный диабет I типа, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, аутоиммунный увеит
Малые ингибирующие РНК Блокада отдельных генных последовательностей Инфекция вирусами гепатита В и С в клеточных культурах, фульминантный гепатит
Генная терапия Модификация генов Только животные модели
Перспективные направления
Перспективные подходы к повышению эффективности фармакотерапии АИГ достаточно многообразны (табл. 4), а предварительные данные пока еще экспериментальных исследований внушают в этом смысле определенный оптимизм.
Синтетические пептиды являются блока-торами цитокинового каскада, их первичное изучение начато у пациентов с ревматоидным артритом [18], а изученный механизм действия позволяет рассматривать их в качестве кандидатов для использования и при АИГ.
Солюбельный антиген-4 цитотоксических T-лимфоцигов, использованный в эксперименте у пациентов с трансплантацией костного мозга, также может служить перспективным фармакологическим агентом для лечения АИГ [17].
Вакцинация Т-лимфоцитами — один из возможных путей торможения пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов [19].
Терапия малыми дозами препаратов уже апробирована при сахарном диабете, ревматоидном артрите, рассеянном склерозе, вирусных гепатитах. Показано, например, что малые дозы иммуносупрессоров стимулируют продукцию противовоспалитель-
Лечебное дело 4.2006------------------
ных цитокинов, в то время как режим больших доз зачастую приводит к обратному эффекту [20].
Малые ингибирующие РНК синтезируются для блокады отдельных генных последовательностей. Использование этого класса фармакологических соединений приводит к модификации экспрессии генов-мишеней. Эти препараты уже продемонстрировали мощное ингибирующее воздействие на репликацию вирусов гепатита В и С. У пациентов с фульминантным гепатитом было показано ингибирующее воздействие малых ингибирующих РНК на экспрессию Fas-фрагмента, предупреждающее развитие апоптоза [21].
Генная терапия — модификация генов, направленная на регуляцию синтеза цито-кинов, промоутерных генов и редукцию фиброза. В настоящее время уже проведены пилотные исследования на животных моделях [22].
Список литературы
1. Czaja A.J. Treatment of autoimmune hepatitis // Semin. Liver Dis. 2002. V. 22. P. 365-377.
2. Czaja A.J., Carpenter HA. Decreased fibrosis during corticosteroid therapy of autoimmune hepatitis // J. Hepatol. 2004. V. 40. P. 644-650.
Терапия аутоиммунного гепатита
3. Feldman M., Friedman L.S., Sleisenger M.H. Gastrointestinal and Liver Disease. Philadelphia, 2003.
4. Czaja A.J., Menon K.V.N, Carpenter H.A. Sustained remission after corticosteroid therapy for autoimmune hepatitis: a retrospective analysis // Hepatology. 2002. V. 35. P. 890-897.
5. Vierling J.M., Flores P.A. Evolving new therapies of autoimmune hepatitis // Clin. Liver Dis. 2002. V. 6. P. 825-850.
6. Alvarez F., Ciocca M., Canero-Velasco C. Short-term cyclosporine induces a remission of autoimmune hepatitis in children // J. Hepatol. 1999. V. 30. P 222-227.
7. Malekzadeh R., Nasser-Moghaddam S., Kaviani M.J. Cyclosporin A is a promising alternative to corticosteroids in autoimmune hepatitis // Dig. Dis. Sci. 2001. V. 46. P 1321-1327.
8. van Thiel D.H., Wright H., Carroll P. Tacrolimus: a potential new treatment for autoimmune hepatitis: results of an open-label preliminary trial // Amer. J. Gastroenterol. 1995. V. 90. P 771-776.
9. Aqel B.A., Machicao V., Rosser B. Efficacy of tacrolimus in the treatment of steroid refractory autoimmune hepatitis // J. Clin. Gastroenterol. 2004. V. 38. P. 805-809.
10. Richardson P.D., James P.D., Ryder S.D. Mycophenolate mofetil for maintenance of remission in autoimmune hepatitis patients resistant to or intolerant of azathioprine // J. Hepatol. 2000. V. 33. P. 371-375.
11. Devlin S.M., Swain M.G., Urbansky S.J. Mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune hepatitis in patients refractory to standard therapy // Can. J. Gastroenterol. 2004. V. 18. P 312-326.
12. Czaja A.J., Carpenter H.A. Empiric therapy of autoimmune hepatitis with mycophenolate mofetil: comparison with conventional treatment for refractory disease // J. Clin. Gastroenterol. 2005. V. 39. P. 819-825.
13. Chatur N., Ramji A., Bain V.G. Transplant immunosuppressive agents in non-transplant
chronic autoimmune hepatitis: the Canadian association for the study of liver (CASL) experience with mycophenolate mofetil and tacrolimus // Liver International. 2005. V. 25. P. 723-727.
14. Czaja A.J., Lindor K.D. Failure ofbudesonide in a pilot study of treatment-dependent autoimmune hepatitis // Gastroenterology. 2000. V. 119. P 1312-1316.
15. Pratt D.S., Flavin D.P, Kaplan M.M. The successful treatment of autoimmune hepatitis with 6-mercaptopurine after failure with azathio-prine // Gastroenterology. 1999. V. 110. P. 271-274.
16. Czaja A.J., Carpenter H.A., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid as adjunctive therapy for problematic autoimmune hepatitis: a randomized placebo-controlled treatment trial // Hepatology. 1999. V. 30. P. 1381-1386.
17. Acute and Chronic Liver Diseases: Immunologic Mechanisms and Therapy. Postgraduate Course of ASLD. San Francisco, 2005. P. 139-146.
18. Guinan E.C., Boussiotis V.A., Neuberg D. et al. Transplantation of anergic histoincompatible bone marrow allografts // N. Engl. J. Med. 1999. V. 340. P. 1704-1714.
19. Lohse A.W., Dienes H.P., Meyer zum Buschenfelde Kh. Suppression of murine experimental autoimmune hepatitis by T-cell vaccination or immunosuppression // Hepatology. 1999. V. 27. P. 1536-1543.
20. Wardrop R.M., Whitacre C.C. Oral tolerance in the treatment inflammatory autoimmune diseases // Inflamm. Res. 1999. V. 48. P 106-119.
21. Song E., Lee S.-K., Wang J. et al. RNA interference targeting Fas protects mice from fulminant hepatitis // Nature Medicine. 2003. V. 9. P. 347-351.
22. Touhi V.K., Mathisen P.M. Gene therapy for autoimmune diseases // Immunology and Liver. Falk Symposium 114 / Ed. by Manns M.P, Paumgartner G., Leuschner U. Boston, 2000. P. 376-385.
