CC BY
245Современные аспекты применения кальция и витамина D3 при беременности
О.А.Громоваш, И.Ю.Торшин2, Н.К.Тетруашвили3, И.Н.Захарова4, Т.Р.Гришина1
:ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России. 153000, Россия, Иваново, Шереметевский пр-т, д. 8;
2ФГАОУ ВПО Московский физико-технический институт. 141700, Россия, Долгопрудный, Институтский пер., д. 9; 3ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4;
4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России. 123995, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1
Представлены результаты систематического анализа важных клинических аспектов воздействия кальция на течение беременности с разбором соответствующих фундаментальных молекулярно-физиологических механизмов. Клинические исследования показывают, что прием кальция и витамина D3 способствует профилактике преэклампсии, снижению артериального давления, риска патологии зубов у беременных. Ключевые слова: недостаточность кальция, гиповитаминоз D3, беременные, Натекаль Д3. Kunesco.gromova@gmail.com
Для цитирования: Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К. и др. Современные аспекты применения кальция и витамина D3 при беременности. Гинекология. 2016; 18 (4): 16-25.
Modern aspects of the use of calcium and vitamin D3 during pregnancy
O.A.Gromovae1, I.Yu.Torshin2, N.K.Tetruashvili3, I.N.Zakharova4, T.R.Grishina1
1Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation. 153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8;
2Moscow Institute of Physics and Technology. 141700, Russian Federation, Dolgoprudnyi, Institutskii per., d. 9;
3V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation.
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4;
4Russian Medical Academy for Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 123995, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
The paper presents the results of systematic analysis of clinical effects of calcium important during pregnancy, including the appropriate fundamental molecular and physiological mechanisms of the clcium action. Clinical trials show that higher intakes of calcium and vitamin D3 in pregnancy help in the prevention of preeclampsia, normalization of the blood pressure and in the reduction of the risk of dental disease. Key words: calcium deficiency, hypovitaminosis D3, pregnancy, Natekal D3. Kunesco.gromova@gmail.com
For citation: Gromova O.A., Torshin I.Yu., Tetruashvili N.K. et al. Modern aspects of the use of calcium and vitamin D3 during pregnancy. Gynecology. 2016; 18 (3): 16-25.
Введение
Во время беременности повышается потребность в макро- и микроэлементах. Традиционно считается, что кальций является строительным материалом для формирования скелета плода и необходим для сохранения как остеогенеза самой беременной, так и дентина ее зубов. Однако биологические роли кальция при беременности гораздо шире и включают регуляцию процессов клеточного апоптоза (профилактика пороков развития), свертывания крови (профилактика патологии гемостаза), мышечного сокращения (в том числе ритма сердца), нервно-мышечной проводимости, поддержания артериального давления - АД (профилактика преэклампсии), состояния иммунитета, кожи и ее придатков и др. Недостаточность кальция с магнием у беременной сопряжена с преэклам-псией - основной причиной материнской смертности [1]. Поэтому обеспечение беременных кальцием является предметом пристального внимания акушеров разных стран.
Значительная доля популяции россиянок репродуктивного возраста характеризуется недостаточным потреблением кальция, магния и ряда микроэлементов. Крупномасштабное исследование (п=2141) женщин 20-45 лет в 2014 г. показало, что среднее потребление кальция россиянками вне беременности составляет всего лишь 7б0±522 мг/сут (при норме 1000 мг/сут), причем эта недостаточность выявлена у 81% обследованных. Беременные же получают только 1033±б48 мг/сут кальция. По нормам физиологического потребления кальция, принятым в Российской Федерации, женщинам рекомендуется ежесуточный прием 1000 мг кальция, старше 60 лет - 1200 мг/сут, беременным во 2-ю половину беременности - 1300 мг/сут, кормящим - 1400 мг/сут [1, 2].
Для физиологического протекания беременности не менее важным является восполнение витамина 03. Недостаточность витамина 03 у беременных не только влечет за собой развитие рахита новорожденных, но и неблагоприятно влияет на риск артериальной гипертонии (АГ), преэклампсии, врожденных пороков плода [3]. В настоящей статье рассмотрены аспекты обеспеченности, механизмов действия и коррекции дефицитов кальция и витамина 03, важные для физиологического течения беременности.
Систематический анализ исследований роли кальция во время беременности
В настоящее время имеется более 11 600 научных публикаций по результатам фундаментальных и клинических исследований взаимосвязи кальциевого гомеостаза с протеканием и исходами беременности. При этом поддерживается постоянный интерес к изучению данного вопроса - в среднем по 300 публикаций в год (рис. 1).
Анализ массива из 11 641 публикации в настоящей работе был проведен с использованием современных методов компьютерного анализа в рамках алгебраического подхода к распознаванию образов [4]. В результате был получен список ключевых слов, отличающих публикации по ролям кальция во время беременности от произвольного набора публикаций (табл. 1).
Представленный в табл. 1 список информативных ключевых слов указывает на комплекс клинически важных аспектов воздействия кальция во время беременности и соответствующих фундаментальных молекулярно-физиоло-гических механизмов. Женщины входят в беременность, как правило, с пограничным дефицитом кальция (что отражается наличием гипокальциемии).
Рис. 1. Динамика научных публикаций по взаимосвязи кальциевого гомеостаза с протеканием и исходами беременности.
300 статей в год 1
1970 2016
Кальций - неотъемлемый компонент кальций-фосфорного гомеостаза организма, который регулируется пара-щитовидной железой, витамином 03 в биологически активной форме - кальцитриол и необходим для оссификации костей, предотвращения кариеса и поддержания структуры хряща. Эти эффекты кальция осуществляются посредством Са-связывающих белков (остеокальцин, кадхерины, каль-ретинин, кальретикулин, кальбиндин), Са-регулирующего гормона кальцитонина (действие которого противоположно паратиреоидному гормону). Гомеостаз кальция в организме неразрывно связан с гомеостазом и других электролитов (калий, магний, натрий) и микроэлементов (железо, цинк, медь), которые также необходимы для поддержания структуры кости и хряща беременной и формирования скелета плода.
Основными показателями содержания кальция в организме беременной являются содержание ионов Са2+ в сыворотке крови и моче, что позволяет регистрировать у пациенток наличие гипокальциемии и гиперкальциемии. Основным механизмом регуляции обмена кальция являются клеточные Са-каналы, поддерживающие ток кальция в клетках всех органов и тканей. Контроль за уровнями кальция в сыворотке осуществляется посредством Са-чувстви-тельного рецептора СЛЭИ.
Низкие уровни кальция ассоциированы с гипертоническими событиями у беременных. Кроме того, ионы кальция принципиально необходимы для поддержания сократимости и ритма сердца, так как кальций необходим для деполяризации кардиомиоцитов и обеспечения митохондриаль-ной функции. Ионы Са2+ необходимы для сокращения миокарда и в течение систолы секретируются из саркоплазма-тического ретикулума кардиомиоцитов посредством риа-нодин-чувствительных рецепторов. Нарушения баланса кальция приводят к тахикардии и другим аритмиям.
Поступая через пуповину в кровообращение плода, кальций воздействует на рост не только скелета, но и мозга плода. Кальций необходим для осуществления эффектов катехоламинов, внутриклеточной передачи сигнала по цАМФ-, фосфоинозитол- и кальмодулинзависимым сигнальным путям нейронов плода, поддержания активности белков кальцинейрина и ацетилхолинэстеразы. За счет этих механизмов кальций регулирует рост корковых нейронов, нейронов гиппокампа и тем самым влияет на неврологическое развитие плода.
Все эти эффекты обусловливают необходимость использования дотаций кальция для поддержания сердечно-сосудистого здоровья беременной, состояния костей, хряща и неврологического развития плода. На всасывание кальция из пищевых продуктов в кишечнике влияет присутствие в составе пищи примесей оксалатов и фитатов, что делает необходимым прием специальных препаратов кальция во время беременности.
Клинические аспекты гипокальциемии и гиперкальциемии
В норме уровень кальция в сыворотке крови тщательно контролируется специальными системами кальциевого гомеостаза, включающими действие витамина 03, паратгор-мона, кальцитонина и других гормонов. Основное депо кальция (99% всего кальция) в организме беременной находится в костной ткани (в том числе зубах), из которой ионы кальция высвобождаются в кровь при участии парат-гормона. Паратиреоидный гормон паращитовидных желез регулирует резорбцию Са2+ из костей, реабсорбцию кальция в почках и способствует повышению уровней активной формы витамина 03 - кальцитриола. Кальцитриол, в
Таблица 1. Ключевые слова, отличающие публикации по роли кальция во время беременности от произвольного набора публикаций
Ключевое слово Перевод Vi V2 V1/V2
Ca-channels Са-каналы 0,01511 0,00189 8,0
Seium Содержание в сыворотке 0,02514 0,00896 2,8
Phosphorus Фосфор 0,00889 0,00137 6,5
Cortical neurons Корковые нейроны 0,00601 0,00001 844,5
Hypocalcemia Гипокальциемия 0,00557 0,00002 260,6
Hippocampal neurons Нейроны гиппокампа 0,00539 0,00001 378,3
Umbilical Пуповина 0,00506 0,00002 236,7
Cardiac Сердечный 0,00479 0,00004 134,5
Supplementation Дотации (кальция) 0,00977 0,00311 3,1
Calcitonin Кальцитонин 0,00455 0,00009 53,2
cAMP Цамф 0,00386 0,00001 542,1
Potassium Калий 0,00651 0,00199 3,3
Hypercalcemia Гиперкальциемия 0,00312 0,00001 219,0
Calmodulin Кальмодулин 0,00287 0,00002 134,3
Urinary Содержание в моче 0,00535 0,00162 3,3
Parathyroid Паращитовидная железа 0,00794 0,00280 2,8
Ca-channel blocker Блокатор Са-каналов 0,00293 0,00032 9,1
Osteocalcin Остеокальцин 0,00245 0,00003 86,0
Intestinal absorption Всасывание в кишечнике 0,00306 0,00068 4,5
Calcitriol Кальцитриол 0,00213 0,00002 99,6
Calbindin Кальбиндин 0,00189 0,00002 88,7
Calcium-binding proteins Са-связывающие белки 0,00186 0,00001 130,5
Magnesium Магний 0,01506 0,00597 2,5
Creatinine Креатинин 0,00241 0,00057 4,2
Iron Железо 0,00555 0,00201 2,8
Hypertensive Гипертония 0,00155 0,00004 43,7
Zinc Цинк 0,00565 0,00207 2,7
BK Calcium channels ВК-Са-каналы 0,00177 0,00028 6,4
Calretinin Кальретинин 0,00132 0,00006 23,2
Sodium Натрий 0,00268 0,00084 3,2
Sarcoplasmic reticulum Саркоплазматический ретикулум 0,00138 0,00013 10,7
Depolarization Деполяризация 0,00194 0,00052 3,7
Mitochondrial Митохондрии 0,00205 0,00060 3,4
Cartilage Хрящ 0,00096 0,00001 67,8
Copper Медь 0,00198 0,00063 3,1
Cardiomyocytes Кардиомиоциты 0,00076 0,00004 21,3
Ossification Оссификация 0,00072 0,00001 50,8
Calcineurin Кальцинейрин 0,00071 0,00002 33,0
Neurological Неврологическая симптоматика 0,00071 0,00004 16,5
Oxalate Оксалат 0,00074 0,00011 6,9
Caries Кариес 0,00059 0,00001 82,8
Tachycardia Тахикардия 0,00046 0,00004 10,7
Calreticulin Кальретикулин 0,00043 0,00002 20,1
Hypoparathyroidism Гипопаратиреоз 0,00095 0,00031 3,1
Catecholamine Катехоламины 0,00042 0,00001 29,5
Cadherins Кадхерины 0,00038 0,00002 18,0
Phytate Фитаты 0,00042 0,00005 8,4
Ip3 Фосфоинозитол 0,00052 0,00014 3,8
Calcium-sensing receptor CASR Са-рецептор СДБВ 0,00032 0,00003 11,3
Acetylcholinesterase Ацетилхолинэстераза 0,00014 0,00001 20,1
Ryanodine-sensitive Рианодин-чувствительные рецепторы 0,00012 0,00001 8,2
свою очередь, повышает усвоение кальция из кишечника. Гормон кальцитонин секретируется из парафолликуляр-ных клеток щитовидной железы и осуществляет ряд эффектов, противоположных эффектам паратгормона.
Несмотря на то что дефицит кальция является одним из самых распространенных нутриентных дефицитов и имеет серьезные метаболические последствия, начальные стадии развития дефицита кальция, как правило, диагностируются с опозданием, уже на уровне значительных па-тогистологических изменений. Поэтому и беременной, и плоду наносится больший ущерб, если мероприятия по коррекции дефицита кальция не начинаются своевременно.
Ранние симптомы дефицита кальция включают онемение в пальцах рук и ног, судороги и подергивания в мышцах, раздражительность, нарушение когнитивных способностей. Оставаясь без компенсации в течение длительного времени, дефицит кальция приводит к обменным нарушениям не только в костях (остеопения, остеопороз, повышение риска переломов), но и в соединительной ткани, иммунитете, нарушениям коагуляции и т.д. [3].
Степень обеспеченности организма кальцием должна принимать во внимание 4 следующих блока биомедицинских данных:
1) опросники/дневники диеты;
2) балльные шкалы клинических признаков дефицита
кальция;
3) измерения уровней кальция в плазме крови;
4) результаты денситометрии костной ткани.
К сожалению, в клинической практике опросники диеты и балльные шкалы клинических признаков дефицита кальция используются весьма редко. Хотя симптоматика дефицита кальция не вполне специфична и часто принимается за симптомы других заболеваний, именно опросники диеты и тщательный анализ клинической симптоматики являются основополагающими для ранней диагностики дефицита кальция.
На практике гораздо чаще используются измерения уровней кальция в крови и денситометрия, указывающие на уже сформировавшийся и выраженный кальциевый дефицит. Примерно 1/2 общего кальция плазмы крови циркулирует в несвязанной форме (так называемый ионизированный кальций), остальной кальций плазмы связан с альбумином и другими белками сыворотки крови. В норме уровень общего кальция составляет 2,2-2,6 ммоль/л, несвязанного (свободного) кальция - 1,1-1,4 ммоль/л. Следует отметить, что термин «ионизированный кальций», хотя и используется для обозначения не связанного с белками кальция, не является научным термином (так как ионы кальция, Са2+, по определению, уже ионизированы).
Биологический эффект кальция определяется количеством не связанного с белками кальция, а не общего кальция, поэтому гипокальциемия диагностируется именно при понижении уровней несвязанного кальция ниже нормы. Патофизиологически гипокальциемия связана с нарушениями паращитовидной функции, недостатком витамина О3 в рационе питания, отсутствием достаточного ультрафиолетового облучения или нарушениями функции почек. Низкий уровень витамина О3 в организме может привести к отсутствию поглощения кальция и вторичному гиперпаратиреозу (гипокальциемия и увеличенные уровни паратгормона) [5].
Клинические проявления гипокальциемии (диагноз Е835.1 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра - МКБ-10) разнообразны и могут широко варьировать. Клиническая картина гипокальциемии наименее выражена при постепенном снижении кальция в крови, а также на фоне метаболического ацидоза. При выраженной гипокальциемии у пациентов отмечается повышенная нервно-мышечная возбудимость, вплоть до тетании, гиперрефлексии, ригидности мышц, периоральной парестезии, покалывания в пальцах рук и ног, судорог, ларингоспазма, удлиненного интервала ОТ на ЭКГ. Скрытую тетанию можно выявить, определяя симптомы Хвостека и Труссо. При длительных нарушениях в диете (недостаточное потребление молока, рыбы, свежих овощей и фруктов) часто
развивается сочетанная недостаточная обеспеченность магнием и кальцием, а также гипокальциемия и гипомаг-ниемия.
Гиперкальциемия (диагноз Е835.0 по МКБ-10) - повышение концентрации кальция в плазме крови. Содержание общего кальция в плазме крови выше 3,0 ммоль/л и ионизированного - больше 1,3-1,5 ммоль/л при нормальном содержании белка расценивается как гиперкальциемия. Высокий уровень кальция плазмы крови сочетается с гипо-фосфатемией (менее 0,7 ммоль/л). Причины гиперкаль-циемии включают надпочечниковую недостаточность, диспротеинемию, повышенную мобилизацию кальция из кости (вследствие гиперпаратиреоидизма, гипертиреои-дизма, интоксикации высокими дозами витаминов А и О, острой и хронической почечной недостаточности, приема диуретиков тиазидового ряда).
Клинические эффекты гиперкальциемии со стороны центральной нервной системы (ЦНС) проявляются ухудшением памяти, эмоциональной нестабильностью, депрессией, сонливостью, заторможенностью, в тяжелых случаях развивается гиперкальциемическая кома. Отмечаются проксимальная мышечная слабость, боль в мышцах и суставах. При долговременной гиперкальциемии отмечается каль-цифицирование желчных и почечных камней. Развиваются мочекаменная болезнь, полиурия, никтурия, почечная недостаточность, уремия. Одним из типичных проявлений гиперкальциемии является кожный зуд. У ряда пациентов развиваются язва желудка, желчекаменная болезнь, панкреатит, желудочно-пищеводный рефлюкс; часто отмечаются тошнота, рвота, нарушение аппетита. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются АГ, аритмия, гипертрофия левого желудочка (не связанная с гипертрофией), кальциноз сосудов миокарда и клапанов сердца. Таким образом, дозирование препаратов кальция должно быть адекватным.
Системно-биологический анализ кальцийзависимых белков протеома человека
Возникающая при дефиците кальция у беременных ги-покальциемия неизбежно приводит к падению активности кальцийсвязывающих белков. Известно более 2 тыс. каль-цийзависимых вне- и внутриклеточных белков, функция которых нарушается на фоне недостаточной обеспеченности организма кальцием. Систематический анализ всего массива данных о белках протеома человека показал, что из 23 500 белков протеома функции 2145 белков зависят от уровней кальция (например, изменяются уровни экспрессии белка), а 625 из 2145 белков непосредственно связывают Са2+ как кофактор [6].
Проведенный анализ показал значительно более широкий круг физиологических эффектов кальция, чем просто строительный материал для кости. Для нарушения обмена кальция характерны патологии гемостаза и крови, нарушения развития разных органов, дисфункции щитовидной и паращитовидной железы и дисплазия соединительной ткани. Нарушения активности кальцийсвязывающих белков ассоциированы с гипертонией, атеросклерозом, диабетом, преэклампсией, нарушениями функции почек, диспла-зией соединительной ткани, состоянием кожи и, конечно же, с остеопорозом и замедленным заживлением переломов. Кроме того, установлены антиаритмические, ноотроп-ные, нейропротекторные, иммуномодулирующие и антиаллергические роли кальция.
В целом, ионы кальция необходимы для функционирования многочисленных мембранных белков (как правило, белков-рецепторов) и внутриядерных белков (белки транскрипции и метаболизма ДНК). Ионы кальция принципиально необходимы для протекания процессов межклеточной адгезии, формирования структуры соединительной ткани, регуляции клеточного апоптоза и воспаления, си-наптической трансмиссии и роста аксонов (рис. 2). Каль-цийзависимые ферменты принципиально необходимы для переработки углеводов и липидов; в эксперименте дефицит кальция способствует формированию глюкозотоле-рантности [7].
Рис. 2. Молекулярно-физиологические роли кальцийсвязывающих белков. Размеры сектора соответствуют числу различных типов белков, выполняющих соответствующую данному сектору функцию.
Липидный метаболизм Соединительная ткань Углеводный метаболизм Транскрипция Регуляция воспаления
Коагуляция Митохондрии
Таблица 2. Диагнозы по МКБ-10, специфически ассоциированные с генетическими дефектами в кальцийзависимых белках. В группах диагнозы расположены в порядке убывания статистической значимости (критерий х2)
Диагноз МКБ-10 %1 %2 ОШ X2 Р(Х2)
Нарушения гемостаза и состава крови
066 Наследственный дефицит фактора VIII 0,81 0,05 14,11 20,3 6-10"6
067 Наследственный дефицит фактора IX 0,81 0,05 14,11 20,3 6-10"6
068 Другие нарушения свертываемости 1,47 0,52 2,82 10,6 0,001
070 Агранулоцитоз 0,32 0,05 5,64 5,1 0,023
068.8 Другие уточненные нарушения свертываемости 0,40 0,11 3,52 4,0 0,04
Пороки развития разных органов
И2, !44, !48 (Кардиомиопатия «длинный ОТ», БСМ5Л) 0,49 0,05 8,47 9,8 0,0016
044 Врожденные пороки развития желчного пузыря 0,40 0,05 7,05 7,4 0,006
021 Врожденные аномалии сердечной перегородки 0,40 0,05 7,05 7,4 0,006
078.0 Незавершенный остеогенез 0,49 0,11 4,23 5,9 0,014
Н35.5 Наследственные ретинальные дистрофии 0,49 0,14 3,38 4,6 0,03
080 Врожденный ихтиоз (нарушения ороговения кожи) 0,40 0,11 3,52 4,0 0,04
079.6 Синдром Элерса-Данло 0,73 0,31 2,31 3,6 0,05
Нарушения функции щитовидной и паращитовидной железы
E20 Гипопаратиреоз 0,57 0,08 6,58 9,9 0,0015
C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы 0,32 0,05 5,64 5,1 0,023
E20.1 Псевдогипопаратиреоз 0,32 0,05 5,64 5,1 0,023
Патология соединительной ткани
G71.0 Мышечная дистрофия 0,98 0,14 6,77 17,4 3-10"5
Q21 Врожденные аномалии сердечной перегородки, Са-зависимое изменение экспрессии генов 0,40 0,05 7,05 7,4 0,006
Q78.0 Незавершенный остеогенез 0,49 0,11 4,23 5,9 0,014
E76 Нарушения обмена глюкозаминогликанов 0,65 0,23 2,82 4,7 0,029
H35.5 Наследственные ретинальные дистрофии 0,49 0,14 3,38 4,6 0,03
E76.2 Другие мукополисахаридозы (III, IV, VI, VII). Недостаточность ß-глюкуронидазы 0,40 0,11 3,52 4,0 0,04
Q80 Врожденный ихтиоз (нарушения ороговения кожи) 0,40 0,11 3,52 4,0 0,04
I42 Кардиомиопатия 0,40 0,11 3,52 4,0 0,04
Q79.6 Синдром Элерса-Данло 0,73 0,31 2,31 3,6 0,05
Примечание: %1 - встречаемость диагноза среди Са-зависимых белков; %2 - встречаемость соответствующего диагноза среди всех остальных белков.
В ходе анализа Са-зависимых белков протеома человека были исследованы данные по 6025 заболеваниям, зарегистрированным в базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) и 5400 диагнозам по МКБ-10. Проведенный анализ позволил установить список патологий и симптомов, связанных с недостаточной активностью Са2+-зависи-мых белков. Дефицит кальция, равно как и генетические дефекты соответствующих белков, будет приводить к снижению их активности и проявлению соответствующей симптоматики (табл. 2, 3). Наиболее кальций-специфичными группами патологий являются нарушения гемостаза и состава крови, пороки развития разных органов, нарушения функции щитовидной и паращитовидной железы и патологии соединительной ткани (см. табл. 2).
В процессе проведенного анализа среди рассмотренных выше кальций-специфичных групп патологий нами были выделены отдельные клинические симптомы этих заболеваний, характерные именно для кальциевого дефицита (см. табл. 3). Данные симптомы разделяются на:
а) симптоматику, связанную с нарушениями развития (нарушения строения лица, замедление умственного и физического развития и др.);
б) симптоматику, связанную с нарушениями гомеостаза систем органов (нарушения коагуляции, множественный кариес, нарушения адаптивного иммунитета, кровотечение десен).
Очевидно, что группа симптомов (а), равно как и перечисленные в табл. 2 пороки развития разных органов и патологии соединительной ткани, весьма актуальна при глубоком дефиците кальция во время беременности.
Таким образом, обзор результатов проведенного анализа показывает достаточно широкий круг врожденных пороков развития (ВПР) плода и разнообразной приобретенной патологии, одной из важнейших патогенетических причин которых может являться дефицит кальция, оказывающий негативное влияние на биологическую активность сотен соответствующих Са2+-зависимых белков.
С точки зрения поддержки беременности наиболее перспективными и интересными представляются белки, нарушение активности которых связано с гипертонией, пре-эклампсией и обменом углеводов. Так, кальций играет важную роль во внутриклеточных сигнальных каскадах, которые имеют особое значение для гомеостаза крови и поддержания АД.
Например, дефицит кальция повышает чувствительность сосудов к воздействию вазопрессора ангиотензина на 30%. При этом воздействие ингибитора ангиотензинпревращаю-щего фермента нейтрализует повышение АД при дефиците кальция [8]. Экспериментальная диета с низким содержанием кальция приводила к гипокальциемии, гиперпаратиреозу и гипертонии уже в течение 2 нед. АД нормализовалось после замены на диету, сбалансированную по кальцию [9].
Из экспериментальных исследований известно, что диета с высоким содержанием кальция способствует вазо-релаксации при гипертонии на фоне недостаточного синтеза окиси азота (NO). Наиболее вероятными механизмами этого эффекта являются:
1) повышение чувствительности клеток к N0:
2) снижение синтеза вазоконстрикторных простаноидов [10].
Эти механизмы и были подтверждены в ходе проведенного анализа (табл. 4).
Снижение синтеза вазоконстрикторных простаноидов неразрывно связано с метаболизмом полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Кальцийзависимый фермент ара-хидонат 5-липоксигеназа преобразует эссенциальные жирные кислоты в лейкотриены. Трансформации арахидо-новой кислоты приводят к образованию лейкотриенов (ЛТ) 4-й группы (ЛТВ4, ЛТС4, ЛТ04, ЛТЕ4 - как правило, про-воспалительные); эйкозапентаеновой - ЛТ 5-ой группы (ЛТВ5, ЛТС5, ЛТ05, ЛТЕ5 - противовоспалительные). Избыточная активность провоспалительных лейкотриенов является важной причиной формирования тяжелого отека бронхиол при астме [11]. Приводимые в следующем разделе данные клинических исследований полностью подтверждают результаты фундаментальных исследований:
Таблица 3. Симптоматика, специфически связанная с недостаточной активностью кальцийзависимых белков вследствие генетических дефектов или дефицита кальция
Симптом %2 ОШ X2 Р(Х2)
Симптоматика, связанная с нарушениями развития
Удлиненное расстояние между носом и верхней губой 1,22 0,23 5,29 18,2 2-10"5
«Круглое лицо»* 0,73 0,17 4,23 8,9 0,0028
Редкий генетический синдром замедленного умственного и физического развития (Шпринтцена-Голдберга и др.) 1,06 0,34 3,05 8,6 0,0031
Замедление закрытия родничков 1,06 0,43 2,44 5,9 0,014
Низкий рост/карликовость/нанизм 6,20 4,65 1,33 4,5 0,03
Атрезия/стеноз трахеи 0,40 0,11 3,52 4,0 0,04
Симптоматика, связанная с нарушениями гомеостаза систем органов
Геморрагическое расстройство вследствие нарушений коагуляции 1,79 0,34 5,17 26,3 3-10"7
Множественный кариес 0,81 0,05 14,11 20,3 6-10"6
Нарушения адаптивного иммунитета 0,98 0,40 2,42 5,4 0,019
Липидоз/сульфатидоз 0,32 0,08 3,76 3,5 0,05
Кровотечение десен 0,32 0,08 3,76 3,4 0,06
Примечание: %, - встречаемость симптома среди Са-зависимых белков, %2 - встречаемость соответствующего симптома среди всех остальных белков. *Симптом связан с такими патологиями, как синдром Аладжиля 044.7, АСТН-независимая адренальная гиперплазия Е24.8, акромикрическая дисплазия 077.8, синдром Альстрома Е66.0, остеодистрофия Албрайта Е20.1 и др.
нормализация поступления кальция действительно способствует снижению АД у беременных.
АГ, преэклампсия и низкая обеспеченность кальцием
Преэклампсия сопровождается АГ, патологией почек и является одной из основных причин материнской смертности и осложнений родов. Установленными рисками развития преэклампсии являются не только ожирение и сахарный диабет, но и низкая обеспеченность организма кальцием (в том числе вследствие низкого потребления кальция).
В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), беременным рекомендуется прием 1200 мг/сут элементного кальция [12], не позднее чем с 20-й недели физиологически протекающей беременности до родов. Результаты имеющихся метаанализов (см. ниже) показывают, что применение препаратов кальция с целью снижения риска развития преэклампсии эффективно в дозах 1000-1500 мг/сут. В соответствии с текстом рекомендаций ВОЗ, сравнительное исследование эффективности препаратов кальция в дозах менее 1000 мг/сут и диапазоне 1500-2000 мг/сут является перспективным исследовательским направлением с целью снижения риска гипертонии беременных и преэклампсии [13]. Известно, что 1000 мг элементного кальция соответствует 2500 мг карбоната кальция или 4000 мг цитрата кальция. Пациенткам с АГ и риском развития преэклампсии важно прово-
дить своевременную и достаточно раннюю коррекцию дефицита кальция (с момента установления беременности или даже в программе прегравидарной подготовки). Суммарную суточную дозу кальция можно принимать по 1 таблетке (600 мг) 2 раза в день или по 2 таблетки 1 раз в день (600 мг + 600 мг = 1200 мг). Очевидно, что первый способ позволяет поддерживать более стабильные концентрации кальция в крови. Второй способ, конечно, соответствует большей комплаентности пациентов.
Данные рекомендации ВОЗ подтверждены результатами многочисленных рандомизированных исследований и ме-таанализов. Прием препаратов кальция во время беременности снижал риск преэклампсии на 38% в метаанализе, включившем 10 исследований (п=24 787, относительный риск - ОР 0,62; 95% доверительный интервал - ДИ 0,47-0.81; рис. 3). При этом наибольшая эффективность препаратов кальция наблюдалась в подгруппе женщин с самым низким потреблением кальция с пищей (ОР 0,42, 95% ДИ 0,23-0,76) и у пациенток, относящихся к группе риска высокого АД (ОР 0,36, 95% ДИ 0,10-0,98) [14].
Метаанализ 12 рандомизированных исследований (п=15 470) показал, что прием препаратов кальция в дозе 1000-1500 мг/сут (в расчете на элементный кальций) до 37-й недели беременности снижал риск повышенного АД на 35% (ОР 0,65, 95% ДИ 0,53-0,81), а риск преэклампсии -на 55% (ОР 0,45, 95% ДИ 0,31-0,65). Наиболее выраженный эффект обнаружен у пациентов с дефицитом кальция в рационе питания и другими факторами риска преэклампсии (заболевания почек, дефицит витамина 03, пересоленная пища и др.). Прием препаратов кальция был также достоверно ассоциирован со снижением риска преждевременных родов на 24% (ОР 0,76, 95% ДИ 0,60-0,97) [15-17].
Последствиями АГ беременных являются повышение риска смертности новорожденных, риска преждевременных родов и риска низкой массы тела при рождении. Мета-анализ 10 рандомизированных исследований показал, что прием препаратов кальция во время беременности приводил к снижению риска развития гипертонии беременных на 45% (ОР 0,55, 95% ДИ 0,36-0,85), а риска преэклампсии -на 59% (ОР 0,41, 95% ДИ 0,24-0,69). Прием препаратов кальция во время беременности также был ассоциирован со снижением смертности новорожденных (на 30%, ОР 0,70, 95% ДИ 0,56-0,88) и риска преждевременных родов на 12% (ОР 0,88, 95% ДИ 0,78-0,99; рис. 4) [18].
Аналогичные результаты были получены и в других мета-анализах. Метаанализ 11 исследований (п=15 379) показал, что прием препаратов кальция снижал риск преждевременных родов на 20% (ОР 0,80, 95% ДИ 0,65-0,99; р<0,05) и соответствовал достоверной нормализации массы тела новорожденного (+56,4 г, 95% ДИ 14-99) [19]. Другой метаанализ, 21 исследования (п=16 602), указал на достоверно более высокую массу недоношенных новорожденных (+65 г, 95% ДИ 16-113, п=8287) [20]. Метаанализ 13 исследований (п=2299) показал, что уровни 25-гидроксикальциферола витамина 03 [25(ОЫ)03] были достоверно выше при родах в срок, чем в случае преждевременных родов (+27 нг/мл; р<0,05). При этом отмечалось повышение массы новорожденного в сторону интервала нормы (+108 г, 95% ДИ 59-155) [21].
Таблица 4. Кальцийзависимые белки, вовлеченные в процессы регуляции АД
Ген Белок Функция белка Другие кофакторы
ALOX5 5-липоксигеназа Синтез ЛТ и противовоспалительных простаноидов из омега-3 ПНЖК Fe2+
CALM1 Калмодулин Сигнальный белок, активирует синтетазу N0 -
GCH1 ГТФ-циклогидроксилаза 1 Повышение синтеза N0 Zn2+
GUCA2B Активатор 2В гуанилатциклазы Внутриклеточная передача сигнала от N0 -
NOS1 NOS3 Синтетаза N0 Синтез N0 из аргинина FAD, FMN, гем, тетрагидробиоптерин
PLA2G4A PLA2G1B Фосфолипазы А2 Синтез ЛТ и противовоспалительных простаноидов из омега-3 ПНЖК АТФ
Примечание. ГТФ - гуанозинтрифосфат, АТФ - аденозинтрифосфат.
Рис. 3. Метаанализ 10 рандомизированных исследований указал на снижение риска преэклампсии при приеме кальция во время беременности.
Исследование Прием кальция Плацебо Вес, % ОР 95% ДИ
Случаев Всего Случаев Всего
Belizan (39) 15 597 23 588 9,6 0,64 (0,34-1,22) 1 • -1-1 10 100 Эффект плацебо
Crowther (21) 10 227 23 229 8,4 0,44 (0,21-0,90)
Kumar (22) 11 273 30 251 9,2 0,34 (0,17-0,66)
Levine (23) 158 2295 168 2294 18,8 0,94 (0,76-1,16)
Lopez-Jaramillo (5) 4 125 21 135 5,1 0,21 (0,07-0,58) 1
Nenad (27) 316 4590 336 4588 19,9 0,94 (0,81-1,09)
Niromanesh (42) 1 15 7 15 1,7 0,14 (0,02-1,02)
Purwar (30) 2 97 11 93 2,9 0,17 (0,04-0,77)
Sanchez-Ramos (41) 4 29 15 34 5,5 0,31 (0,12-0,84) 1 ♦
Villar (24) 171 4151 187 4161 18,9 0,92 (0,75-1,12)
Метаанализ 12 399 821 12 388 100 0,62 (0,47-0,81)
I-1- 0,01 0,1 Эффект Ca
Примечание. Здесь и на рис. 4 представлены результаты метаанализов клинических исследований препаратов кальция у беременных. Каждому из вошедших в метаанализ клинических исследований отведена одна строка на рисунках. Данные каждого исследования графически представлены горизонтальной полосой с некоторой центральной геометрической фигурой (риска, квадрат, ромб и др.). Горизонтальная ось значений соответствует ОШ или риску наступления того или иного события (преэклампсия, гипертония и др.), расположена в самой нижней части рисунка. Непосредственно над осью значений показателя расположена горизонтальная полоса, графически представляющая результат проведенного метаанализа. Центральная фигура на графическом представлении соответствует разности средних значений исследуемого показателя между опытной группой и группой плацебо. Горизонтальные полосы на графическом изображении представляют собой ДИ, т.е. диапазоны колебаний истинных значений показателей. ДИ используются в статистике для того, чтобы показать, насколько широки пределы, в которых могут изменяться значения показателя: 95% ДИ означает, что истинное значение величины с вероятностью 0,95 лежит в пределах рассчитанного ДИ.
Рис. 4. Метаанализ указал на снижение риска преждевременных родов при приеме препаратов кальция во время беременности.
Исследование Прием кальция Плацебо Вес, % ОР 95% ДИ
Случаев Всего Случаев Всего
Belizan 1991 33 527 37 542 7,1 0,92 (0,58-1,44)
Kumar 2009 19 273 32 251 6,5 0,55 (0,32-0,94)
Lopez-Jaramillo 1990 0 22 4 34 0,7 0,17 (0,01-2,99)
Purwar 1996 2 97 6 93 1,2 0,32 (0,07-1,54)
Villar 2006 398 4038 436 4042 84,6 0,91 (0,80-1,04)
Метаанализ 4957 4962 100 0,88 (0,78-0,99)
Н-10,01 0,1 1 10 100 Эффект Са Эффект плацебс
Содержание кальция в слюне и риск патологии зубов
О том, что низкое содержание кальция в слюне является риском развития кариеса и других видов патологии зубов, известно по меньшей мере 80 лет [22]. Кариес зубов неразрывно связан с минеральным обменом - обеспеченностью кальцием, магнием, пиридоксином, цинком, фтором. Этот патологический процесс проявляется деминерализацией и последующим разрушением твердых тканей зуба с образованием дефекта в виде полости. Эмаль зуба повреждается при действии на зубы молочной и пировиноградной кислот, образующихся вследствие ферментации моно- и диса-харидов микроорганизмами зубного налета. По мере развития кариеса бактерии все глубже и глубже проникают в ткани зуба, разрушают дентин и попадают в кровяное русло. Продукты жизнедеятельности этих бактерий, адсор-бируясь на эндотелии сосудов, способствуют воспалительному повреждению эндотелия и росту атеросклеротиче-ских бляшек.
Поэтому повышение рН слюны и поддержание достаточной концентрации кальция в слюне являются важным профилактическим мероприятием, защищающим от развития
кариеса и пародонтоза, кроме того, повышается срок службы имеющихся зубных имплантов. Например, использование жевательных резинок с повышенным содержанием кальция способствует реминерализации повреждений эмали [23].
Наиболее частой патологией зубов у беременных является кариес, который встречается у 70-98% беременных [24-26]. Кариес ассоциирован со снижением уровней кальция в сыворотке. Исследование образцов слюны пациентов с кариесом (п=40) в сравнении с контрольной группой без кариеса (п=40) показало, что риск кариеса снижается при более высоких уровнях кальция, фосфора, рН и более низких уровнях амилазы в слюне [27] (рис. 5).
Изменения гормонального баланса и усугубляющийся дефицит витамина 03 с кальцием во время беременности способствуют обострению пародонтита. Уровни кальция, магния и цинка в слюне достоверно снижены у пациентов с пародонтитом (п=30) по сравнению со здоровой группой наблюдения (п=30). Важно отметить, что курение не только приводит к пигментации и разрушению эмали зубов, но и неблагоприятно влияет на уровни кальция и магния в слюне [28].
Рис. 5. При кариесе уровни кальция (у.е.) в слюне достоверно снижены. 6
Норма
4,42
1,99]
Кариес
Рис. 7. Сезонные отличия в обеспеченности витамином Э3 россиянок репродуктивного возраста (20-45 лет, п=2141).
30
25
г 20
о
х 15
Нижняя граница нормы
10
р=0,0057
Зима
Лето
Важно сочетать применение препаратов кальция с витамином 03. Достаточная обеспеченность беременной витамином 03 существенно снижает риск развития кариеса и других заболеваний зубов у детей. Проведенное в Японии проспективное исследование 1210 пар мать-ребенок показало, что по достижении детьми возраста 3-4 лет риск развития кариеса был снижен, если во время беременности мать принимала витамин 03 в достаточном количестве. И наоборот, при низкой обеспеченности витамином 03 риск кариеса у детей возрастал на 47% [29].
Проведенное в России крупномасштабное исследование показало, что более низкие уровни 25-(ОН)-Э3 в крови ассоциированы с пародонтитом (пародонтит - 10,93±3,3 нг/мл, группа контроля - 19,86±7,1 нг/мл; />=0,011), травмами резцов (травма - 13,59±6,41 нг/мл, группа сравнения -21,71±7,29 нг/мл; /=0,008) и кровотечением десен (да -14,97±6,46 нг/мл, нет - 20,73±7,05 нг/мл; р=0,056). Кроме того, была установлена взаимосвязь между сниженным уровнем витамина 03 и быстрой мышечной утомляемостью (утомляемость - 14,33±4,31 нг/мл, контроль -20,08±7,92 нг/мл;/=0,065). Данные ассоциации вполне объяснимы, так как витамин 03 - центральный фактор кальциевого обмена, не только отвечающего за формирование
структуры дентина зубов, но и поддерживающего физиологический тонус мышц [30].
Проведенное в России исследование заболеваемости кариесом зубов среди беременных (п=890) показало, что развитие кариеса зубов при беременности связано со снижением в слюне концентраций антимикробных пептидов ка-телицидина и дефенсина. Антимикробные пептиды являются частью антимикробной защиты организма и их низкие уровни способствуют рецидивам кариеса [24]. Витамин 03 активирует экспрессию генов кателицидина и других антимикробных пептидов [3], которые действуют на
Рис. 8. Геномные роли витамина Э3 (по результатам полногеномного исследования рецептора VDR [3]).
Постгеномный взгляд на витамин D
Примечание. ФРВ - фактор роста фибробластов, ТФР-р - трансформирующий фактор роста, ФРН - фактор роста нервов.
сии данных генов при дефиците витамина 03 будут стимулировать развитие многочисленных пороков развития плода, затрагивающих разные системы организма (пороки развития скелета, почек, аномалии сердца и сосудов и др.) [3].
С точки зрения профилактики пре-эклампсии очень важно, что витамин 03 способствует снижению активности транскрипции ренина - основного медиатора ренин-ангиотензино-вой системы регуляции АД [3]. Нормальная обеспеченность витамином 03 - признанный фактор нормализации АД у беременных, поскольку и у кальция, как отмечено ранее, имеется отчетливый антигипертонический эффект, комбинация «кальций + витамин 03» проявляет синергизм в плане нормализации АД.
Коррекция кальция и витамина у беременных
Основой поддержания обеспеченности организма беременной кальцием и витамином 03 является, без-стировать при уровне 25(ОН)и3 ниже
различные виды бактерий, в том числе Streptococcus mutans, который и вызывает кариес. Высокие уровни антимикробных пептидов в слюне являются важнейшим защитным фактором у пациентов, резистентных к кариесу [31].
Витамин D3 - основной синергист кальция
Витамин D3 - наиболее важный синергист кальция, который не только облегчает всасывание кальция из препаратов, но и способствует осуществлению биологических эффектов кальция. В настоящее время имеется более 3050 исследований витамина D3 у беременных, причем с 2010 г. отмечается резкое увеличение публикационной активности (рис. 6).
Наиболее информативным показателем обеспеченности организма витамином D3 является содержание каль-цидиола 25(OH)D3 как в сыворотке, так и плазме крови. 25(OH)D3 имеет период полураспада около 2-3 нед. В настоящее время недостаточность витамина D3 рекомендуется диагно-
последовательности ДНК, а за счет других механизмов (метилирования ДНК, ацетилирования ДНК-стабили-зирующих белков-гистонов, наследование митохондрий яйцеклетки
и др) [3].
Обычно считается, что среди витаминов эпигенетическими эффектами обладают только фолаты (необходимые для нормофизиологического метилирования ДНК). Полногеномный анализ связывания рецептора витамина 03 показал, что рецептор УОИ может регулировать экспрессию 12 генов, вовлеченных в ацетилирование гистонов (специальных ДНК-стабили-зирующих белков), т.е. в один из известных механизмов эпигенетического наследования. Данные 12 генов в основном кодируют различные компоненты белкового комплекса гисто-нацетилтрансферазы - ДНК-метил-трансфераза-ассоциированный белок 1 (ген ОМЛР1), поликомб энхансер 1 (ЕРС1), элонгаторы ацетилтрансфе-разы 3 и 4 (гены ЕЬР3, ЕЬР4), белок Е1Л (ген ЕР400) и др. Нарушения экспрес-
условно, адекватный рацион питания. Молочные продукты (молоко, сыр) являются значительным источником кальция. Хорошие источники кальция - морские водоросли (ламинария), миндаль, лесной орех, кунжут, фисташки, фасоль, инжир, бамия, брюква, брокколи, фасоль [1]. Однако сложность восполнения дефицита кальция и витамина 03 только за счет рациона становится очевидной при рассмотрении простейших фактов.
Во-первых, один и тот же продукт (например, молоко), в зависимости от производителя, может содержать количество кальция, различающееся в 1,5-2 раза, что не позволяет гарантировать, что при употреблении конкретного продукта пациент получит весь необходимый ему кальций.
Во-вторых, даже продукты-концентраторы кальция содержат миллиграммы кальция, что делает необходимым потребление значительного количества этих продуктов ежедневно. Например, 100 г молока содержит в среднем 100 мг кальция, 100 г творога - 95 мг кальция, 100 г сметаны - 90 мг кальция [1]. Поэтому для восполнения суточной потребности в кальции (скажем, 1000 мг/сут) каждый день необходимо выпивать 1 л молока, съедать 1 кг творога или 1100 г сметаны. Далеко не каждый здоровый человек сможет выдержать такой ежедневный режим питания месяцами и годами.
В-третьих, пищевые продукты содержат тысячи других веществ помимо эссенциальных нутриентов, которые могут оказывать различные, зачастую весьма нежелательные эффекты на организм. Например, твердые сорта сыра могут содержать до 600 мг кальция на 100 г продукта, так что достаточно съедать 150 г сыра в сутки. Однако такое количество твердого сыра содержит до 80 г насыщенных жиров, и такого рода «кальциевая» диета будет способствовать усиленному развитию атеросклероза.
В-четвертых, следует принимать во внимание аллергию на молочные продукты и непереносимость лактозы, которая вынуждает пациентов отменить потребление нефер-ментированных молочных продуктов [1]. В случае потребления преимущественно растительной кальцийсодержа-щей пищи всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может уменьшаться при одновременном приеме продуктов, содержащих щавелевую и фитиновую кислоты (например, шпинат или ревень) из-за образования нерастворимых кальций-оксалатных и кальций-фитатных комплексов, особенно на фоне недостаточной водной нагрузки.
Поэтому зачастую гораздо более эффективным, практичным и безопасным будет являться употребление специальных препаратов кальция, направленных на компенсацию пищевого дефицита. Результаты большинства мета-анализов и рандомизированных исследований, так же как и опирающиеся на эти результаты рекомендации ВОЗ [12, 13], основаны на точном дозировании препаратов кальция и витамина 03. Именно при приеме препаратов кальция в достаточных дозах (небеременным - 1000 мг/сут, во 2-ю половину беременности - 1300 мг/сут) и удается достичь снижения рисков АГ, преэклампсии, преждевременных родов, сохранить здоровье зубов и др.
В частности, для сохранения здоровья зубов особенно важно использование форм для рассасывания. Формы карбоната кальция для рассасывания эффективней способствуют профилактике заболеваний зубов и паро-донта за счет повышения рН слюны, нормализации мик-робиоты полости рта и насыщения кальцием слюны вследствие более длительного контакта со слюной и более выраженной дисперсии при образовании пищевого комка по сравнению с жевательными таблетками, что в целом выражается в лучшей биодоступности кальция при всасывании из ЖКТ. Одной из таких форм является препарат Натекаль Д3 - 1500 мг/таб карбоната кальция (эквивалентно 600 мг Са2+) и витамина 03 (400 МЕ/таб). Натекаль Д3 производится в форме микрокристаллических таблеток для рассасывания, которые не проявляют абразивные свойства и нормализуют рН слюны с созданием высоких концентраций кальция и его синергиста витамина 03 в слюне.
Курсовой прием препарата Натекаль Д3 (2 таб/сут, одна таблетка утром, другая - вечером) должен составлять не менее 16 нед (4 мес), не позднее, чем с 20-й недели беременности. При выполнении такого режима приема Нате-каль Д3 будет способствовать снижению риска АГ и пре-эклампсии у беременных с одновременной профилактикой рахита и кариеса зубов у детей.
Напомним, что адекватная физическая активность необычайно важна для поддержания кальциевого баланса. Усвоение кальция и витамина 03 повышается при адекватных физических нагрузках [33]. Плавание - очень важная форма двигательной активности для беременных, так как снижает отечность за счет лимфодренажа и улучшения тонуса вен, оказывает благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему. Помимо плавания рекомендовано выполнение специальных комплексов физических упражнений для беременных.
Заключение
Кальций - неотъемлемый компонент кальций-фосфорного гомеостаза организма, который регулируется пара-щитовидной железой и витамином 03. Низкие уровни кальция ассоциированы с гипертоническими событиями у беременных. Данные клинических исследований полностью подтверждают результаты фундаментальных исследований о том, что прием кальция способствует снижению АД у беременных. Поступая через пуповину в кровообращение плода, кальций воздействует на рост не только скелета, но и мозга плода. Коррекция кальция и его основного синерги-ста, витамина 03, у беременных должна осуществляться не только с помощью диеты, но и посредством использования специальных комбинированных препаратов кальция и витамина 03, особенно в формах для рассасывания, более эффективно повышающих содержание кальция в слюне, снижая риск развития патологии зубов.
Литература/References
1. Ребров ВГ, Громова ОА Витамины, макро- и микроэлементы. М.: ГЭОТАР-Мед, 2008./Rebrov V.G., Gromova OA Vitaminy, makro- i mikroelementy.M.: GEOTAR-Med, 2008. [inRussian]
2. Лиманова О А, Торшин ИЮ, Сардарян И.С. и др. Обеспеченность микронутриентами и женское здоровье: интеллектуальный анализ клинико-эпидемиологических данных. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014; 2: 5-15. / Limanova OA, Torshin IIu, Sardarian I.S. i dr. Obespechennost mikronutrientami i zhenskoe zdorov'e: intellektual'nyi analiz kliniko-epidemiologiches-kikh dannykh. Vopr. ginekologii, akusherstva iperinatologii. 2014; 2: 5-15. [in Russian]
3. Громова ОА, Торшин ИЮ. Витамин D - смена парадигмы. М.: Торус Пресс, 2015./ Gromova OA, Torshin IIu. Vitamin D - smena pa-radigmy. M.: Torus Press, 2015. [in Russian]
4. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. М.: МЦНМО, 2012. /Torshin IIu, Gromova OA Ekspertnyi analiz dannykh v molekuliarnoi farmakologii. M.: MTsNMO, 2012. [in Russian]
5. Waller M, Murphy S, Krishnaraj N, Antunes G. Respiratory failure and symptomatic hypercalcaemia complicating pulmonary tuberculosis. BMJ Case Rep 2009; pii: bcr10.2008.1081. doi: 10.1136/bcr.10.2008.1081.
6. Громова ОА, Торшин И.Ю., Гришина Т.Р., Лисица АВ. Перспективы использования препаратов на основе органических солей кальция. Молекулярные механизмы кальция. Лечащий врач, 2013; 4:42-4. / Gromova OA, Torshin IIu., Grishina T.R., Lisitsa AV. Perspektivy ispol'zovaniia preparatov na osnove organicheskikh solei kal'tsiia. Molekuliarnye mekhanizmy kal'tsiia. Lechashchii vrach, 2013; 4:42-4- [in Russian]
7. Rayssiguier Y, Chevalier F, Gueux E et al. Glucose-stimulated insulin secretion in rats with normal plasma calcium levels: effects of calcium deficiency.JNutr 1982; 112 (9): 1801-48. Yuasa S, Sumikura T, Yura T et al. Effect of low dietary calcium intake
on blood pressure and pressure natriuresis response in rats: a possible role of the renin-angiotensin system. Blood Press 1996; 5 (2): 121-7.
9. Togari A Arai M, Shamoto T et al. Elevation of blood pressure in young ratsfed a low calcium diet. Effects of nifedipine and captopril. Biochem Pharmacol 1989; 38 (6): 889-93.
10. Jolma P, Kalliovalkama J, Tolvanen JP et al. High-calcium diet enhances vasorelaxation in nitric oxide-deficient hypertension. Am J Physiol Heart CircPhysiol2000; 279 (3):H1036-43-
11. Dwyer JH, Allayee H, Dwyer KM et al. Arachidonate 5-lipoxygenase promoter genotype, dietary arachidonic acid, and atherosclerosis. N EnglJ Med 2004; 350 (1): 29-37.
12. WHO Guideline: Calcium supplementation in pregnant women. Geneva, 2013 (www.who.int/nutrition/publications/micronutrients/gui-delines/calcium_supplementation).
13. WHO recommendations for prevention and treatment ofpre-eclam-psia and eclampsia. Geneva, 2011, (www.who.int/reproductivehe-
alth/publications/maternal_perinatal_health/9789241548335).
14. Tang R, Tang 1С, Henry A, Welsh A Limited evidence for calcium supplementation in preeclampsia prevention: a meta-analysis and systematic review. HypertensPregnancy 2015; 34 (2): 181-203.
15. Hofmeyr GJ, Lawrie TA, Atallah AN et al. Calcium supplementation during pregnancyfor preventing hypertensive disorders and related problems. Cochrane Database SystRev 2014; 6: CD001059.
16. Hofmeyr GJ, Lawrie TA, Atallah AN, Duley L. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems. Cochrane Database Syst Rev 2010; 8: CD001059.
17. Hofmeyr GJ, Atallah AN, Duley L. Calcium supplementation duringpre-gnancy for preventing hypertensive disorders and related problems. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD001059.
18. Imdad A,JabeenA, Bhutta ZA Role of calcium supplementation during pregnancy in reducing risk of developing gestational hypertensive disorders: a meta-analysis of studies from developing countries. BMC PublicHealth 2011; 11 (Suppl. 3): S18 doi.
19. BuppasiriP, Lumbiganon P, Thinkhamrop J et al. Calcium supplementation (other than for preventing or treating hypertension) for improving pregnancy and infant outcomes. Cochrane Database Syst Rev
2015; 2: CD007079
20. BuppasiriP, Lumbiganon P, Thinkhamrop J et al. Calcium supplementation (other than for preventing or treating hypertension) for improving pregnancy and infant outcomes. Cochrane Database Syst Rev
2011;10: CD007079.
21. Perez-Lopez FR, Pasupuleti V, Mezones-Holguin E et al. Effect of vitamin D supplementation during pregnancy on maternal and neonatal outcomes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. FertilSteril 2015; 103 (5): 1278-88e4 doi.
22. Horton K, Marrack J, Price 1. The relation of calcium in the saliva to dental caries. BiochemJ 1929; 23 (5): 1075-8.
23. Cai F, Shen P, Walker GD et al. Remineralization of enamel subsurface lesions by chewing gum with added calcium. J Dent 2009; 37 (10): 763-8.
24. Проходная В А., Гайворонская Т.В., Максюков СЮ. и др. Современные особенности динамики распространенности и
течения кариеса зубов среди беременных женщин, повышение эффективности профилактических мероприятий. Рос. стоматологический журн. 2015; 2: 30-3. /Prokhodnaia VA., Gaivoronskaia T.V., Maksiukov S.1u. i dr. Sovremennye osobennosti dinamiki rasprostranennosti i techeniia kariesa zubov sredi be-remennykh zhenshchin, povyshenie effektivnosti profilaktiches-kikh meropriiatii. Ros. stomatologicheskii zhurn. 2015; 2: 30-3. [in Russian]
25. Бахмудов БР, Алиева ЗБ., Бахмудов МБ. Анализ распространенности кариеса зубов среди беременных женщин Дербента в динамике за 10 лет наблюдения. Стоматология. 2012; 4: 60-2. / Bakhmudov B.R., Alieva ZB., Bakhmudov M.B. Analiz rasprostranenno-sti kariesa zubov sredi beremennykh zhenshchin Derbenta v dina-mike za 10 let nabliudeniia. Stomatologiia. 2012; 4: 60-2. [in Russian]
26. Kumar S, Tadakamadla J, Tibdewal H et al. Factors influencing caries status and treatment needs among pregnant women attending a maternity hospital in Udaipur city, India. J Clin Exp Dent 2013; 5 (2): e72-6. doi: 10.4317/jced.50982. eCollection 2013.
27. Singh S, Sharma A, Sood PB et al. Saliva as a prediction tool for dental caries: An in vivo study. J Oral Biol Craniofac Res 2015; 5 (2): 59-64.
28. Manea A, Nechifor M. Research on plasma and saliva levels of some bivalent cations in patients with chronic periodontitis (salivary cations in chronic periodontitis). Rev Med Chir Soc Med Nat lasi 2014; 118
(2): 439-49
29. Tanaka K, Hitsumoto S, Miyake Yet al. Higher vitamin D intake during pregnancy is associated with reduced risk of dental caries inyoungJa-panese children. Ann Epidemiol 2015; 25 (8): 620-5.
30. Торшин И.Ю, Громова О А, Лиманова О А и др. Обеспеченность витамином D детей и подростков 7-14 лет и взаимосвязь дефицита витамина D с нарушениями здоровья детей. Анализ крупномасштабной выборки пациентов посредством интеллектуального анализа данных. Педиатрия. 2015; 2: 175-84. / Torshin llu, Gromova OA, Limanova OA i dr. Obespechennost' vitami-nom D detei ipodrostkov 7-14 let i vzaimosviaz' defitsita vitamina D s narusheniiami zdorov'ia detei. Analiz krupnomasshtabnoi vyborki patsientov posredstvom intellektual'nogo analiza dannykh. Pediatriia. 2015; 2:175-84- [in Russian]
31. Phattarataratip E, Olson B, Broffitt B et al. Streptococcus mutans strains recovered from caries-active or caries-free individuals differ in sensitivity to host antimicrobial peptides. Mol Oral Microbiol 2011; 26
(3): 187-99- doi: 10.1111/j.2041-1014.2011.00607.x
32. Holick et al. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endoc-rinol Metabol 2011; 96 (7): 1911-30.
33. Prentice A, Schoenmakers 1, Laskey MA et al. Nutrition and bone growth and development. ProcNutr Soc 2006; 65 (4): 348-60.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Громова Ольга Алексеевна - д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА. E-mail: unesco.gromova@gmail.com
Торшин Иван Юрьевич - канд. физ.-мат. наук, доц. каф. «Интеллектуальные системы» ФГАОУ ВПО МФТИ
Тетруашвили Нана Картлосовна - д-р мед. наук, зав. отд-нием патологии беременных ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова
Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО
Гришина Татьяна Романовна - д-р мед. наук, зав. каф. фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА
