Научная статья на тему 'СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА: β-КЛЕТКА, ЧТО С ТОБОЙ?'

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА: β-КЛЕТКА, ЧТО С ТОБОЙ? Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

CC BY
172
61
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ / ОЖИРЕНИЕ / ЛЕКЦИЯ / ДИАБЕТОН / ГОМЕОСТАЗ ГЛЮКОЗЫ / β-КЛЕТКИ

Аннотация научной статьи по ветеринарным наукам, автор научной работы — Аметов Александр Сергеевич

В рамках IX Национального диабетологического конгресса с международным участием «Сахарный диабет и ожирение - неинфекционные междисциплинарные пандемии XXI века» 7 сентября 2022 г. состоялась пленарная лекция заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук, профессора Александра Сергеевича Аметова. В докладе были затронуты основные вопросы регулирования гомеостаза глюкозы в норме и при сахарном диабете 2-го типа.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

MODERN ASPECTS OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS PATHOGENESIS: β-CELL, WHAT'S WRONG WITH YOU?

As part of the IX National Diabetes Congress with international participation "Diabetes Mellitus and Obesity - the Non-Infectious Interdisciplinary Pandemics of the 21st Century" on September 7, 2022, a plenary lecture was held by Honored Scientist of the Russian Federation, Doctor of Medical Sciences, Professor Alexander S. Ametov. The report touched upon the main issues of glucose homeostasis regulation in normal conditions and in type 2 diabetes mellitus

Текст научной работы на тему «СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА: β-КЛЕТКА, ЧТО С ТОБОЙ?»

ОТ РЕДАКЦИИ

Современные аспекты патогенеза сахарного диабета 2 типа: р-клетка, что с тобой?

Аметов А.С.

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного медицинского образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация

В рамках IX Национального диабетологического конгресса с международным участием «Сахарный диабет и ожирение - неинфекционные междисциплинарные пандемии XXI века» 7 сентября 2022 г. состоялась пленарная лекция заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук, профессора Александра Сергеевича Аметова. В докладе были затронуты основные вопросы регулирования гомеостаза глюкозы в норме и при сахарном диабете 2-го типа.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Аметов А.С. Современные аспекты патогенеза сахарного диабета 2 типа: в-клетка, что с тобой? Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. С. 8-20. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-4-8-20

Статья поступила в редакцию 30.10.2022. Принята в печать 28.11.2022.

Ключевые слова:

сахарный диабет; ожирение; лекция; диабетон; гомеостаз глюкозы; в-клетки

Modern aspects of type 2 diabetes mellitus pathogenesis: p-cell, what's wrong with you?

Ametov A.S.

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation

As part of the IX National Diabetes Congress with international participation "Diabetes Mellitus and Obesity - the Non-Infectious Interdisciplinary Pandemics of the 21st Century" on September 7, 2022, a plenary lecture was held by Honored Scientist of the Russian Federation, Doctor of Medical Sciences, Professor Alexander S. Ametov. The report touched upon the main issues of glucose homeostasis regulation in normal conditions and in type 2 diabetes mellitus.

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.

For citation: Ametov A.S. Modern aspects of type 2 diabetes mellitus pathogenesis: p-cell, what's wrong with you? Endokri-nologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (4): 8-20. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2022-11-4-8-20 (in Russian) Received 30.10.2022. Accepted 28.11.2022.

Keywords:

diabetes mellitus; obesity; lecture; diabeton; glucose homeostasis; ß-cells

Я мог бы начать с данных статистики, рассказать про смертность, о масштабах проблемы сахарного диабета (СД). Но сегодня об этом говорят абсолютно все. И я решил начать именно с гомеостаза, гомеостаза глюкозы. В 1932 г. данный термин был предложен Walter B. Cannon, который прекрасно описал его в своей в книге «The Wisdom of the body» («Мудрость тела»).

Что же такое гомеостаз глюкозы? Это способность открытой системы сохранять постоянство своего внутреннего состояния

посредством скоординированных реакций, направленных на поддержание динамического равновесия!

Поддержание равновесия глюкозы - это принципиально важный момент. Когда мы говорим о глюкозе - это не история о том, что чем ниже мы опустим уровень сахара и гликированного гемоглобина, тем с большей вероятностью мы спасем пациента. Нет, это абсолютно не так! Глюкоза - один из ключевых энергетических субстратов, без которого не происходит ни одного движения, ни одной мысли!

Глюкоза мчится в каждую клеточку, которая в данный момент нуждается в энергии. На первый взгляд, это подобно броуновскому движению, но это абсолютно управляемое скоординированное действие, направленное на доставку важнейшего энергетического субстрата - глюкозы в нуждающиеся в ней органы и ткани.

В первую очередь глюкоза поступает в кору головного мозга, осуществляя системный запрос энергии на уровне коры головного мозга и днем, и ночью (рис. 1).

Кора головного мозга нуждается в постоянном поступлении энергии в виде глюкозы в определенных количествах и с определенной скоростью. Днем этот процесс обеспечивается приемами пищи, а ночью включается ее «домашнее производство» за счет как минимум двух органов: печени и почек. Это крайне жестко контролируемые процессы жизнеобеспечения!

Глюкоза проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) с помощью специального транспортного белка GLUT-1, обеспечивающего ее учредительный, фундаментальный транспорт (рис. 2).

На рис. 3 показана модель метаболизма глюкозы, напоминающая рыбий позвонок (Fishbone model). Вначале мы видим первые сенсоры глюкозы, которые контролируют концентрацию и скорость ее поступления в кору головного мозга. Это, в свою очередь, обеспечивает достижение ее равновесных уровней в коре головного мозга, лимбической системе, распределение в организме, а также управление одним из основных путей поступления глюкозы - приемом пищи и «домашним производством» глюкозы печенью и почками.

Далее GLUT-1 распределит глюкозу в кору головного мозга, а GLUT-4 - в мышцы и жировую ткань, где произойдут такие важнейшие процессы, как утилизация, захват глюкозы и ее откладывание в виде гликогена и жира.

Поскольку мы начали говорить о приемах пищи, в данном процессе немаловажную роль играет и лептин. Лептин совместно с инсулином фактически регулирует гомеостаз энергии, оповещая головной мозг о ее запасах на уровне жировой ткани. Помимо прочего, в сложнейшем процессе

Рис. 1. Системный запрос энергии на уровне коры головного мозга

метаболизма глюкозы принимают участие и нейропептид у, и а-меланостимулирующий гормон, и замыкающие этот круг глюкокортикоиды.

Обратите внимание: на рис. 4 отражена концентрация глюкозы на уровне коры головного мозга. Мы видим абсолютно ровные линии без каких-либо всплесков! Поскольку, если уровень глюкозы повысится, разовьется глюкозотоксичность. А если, напротив, уровень гликемии будет ниже необходимых физиологических значений, то возникнет глюкозодефицит, что создаст условия для формирования нейрогликопении. Таким образом, и то, и другое - очень плохо!

Несколько лет назад на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России мы установили датчики непрерывного мониторирования гликемии на наших добровольцев - здоровых врачей-ординаторов. И только посмотрите: на фоне различных провокационных проб - голода, физической нагрузки, нагрузки глюкозой (оральный глюкозотолерантный тест) не зарегистрировано выхода из диапазона нормальных значений, уровень глюкозы все время находился в целевом временном диапазоне Time in range (рис. 5). И это модель управления гликемией, к которой каждый из нас должен стремиться!

Контроль гомеостаза глюкозы представляет сложную многофакторную и многоуровневую систему, обес-

Гематоэнцефалический барьер

A. Peters Rio, March 2006

Рис. 2. Прохождение глюкозы через гематоэнцефалический барьер с помощью транспортного белка GLUT-1 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 11, № 4, 2022

Кортизол

Рис. 3. Модель «Fishbone model» метаболизма глюкозы

печивающую в финале так называемые физиологические параметры, практически исключающие даже временные колебания гликемии. Крайне сложная система управления гомеостазом глюкозы имеет очень много важных звеньев, и в первую очередь это ось «мозг - островковая клетка». Точно так же идет централизованное распределение питательных веществ по периферии, причем не только глюкозы, но и любых других питательных веществ.

Корпорация «островковые клетки»

Пауль Лангерганс, еще будучи студентом III курса медицинского университета, более 100 лет назад очень скромно написал о том, что обнаружил в поджелудочной железе кролика некоторые бледные (палевые) пятна, которые на протяжении многих лет являлись предметом повышенного внимания и интереса со стороны исследователей.

Чего только с ними не делали: «их окрашивали и делили, вводили пациентам и давали вместе с пищей, их маркировали, пытались сосчитать, их извлекали и выделяли, их пытались истощать и, наоборот, стимулировать, и все-таки до сих пор не ясно, почему они должны существовать в таком виде» (Malaisse W.J., 2001).

30

Время, мин

Mobbs C.V., etal. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 281 (4): E649-54. Рис. 4. КАТФ-зависимые каналы в качестве сенсоров глюкозы

Наш великий русский ученый Леонид Васильевич Соболев в своей монографии одним из первых описал эндокринный аппарат поджелудочной железы. 98% всей ткани органа составляет экзокринная часть, островки Лангерганса - всего 1-2%.

Что же такое островок? Островок - это самостоятельный мини-орган, созданный или предназначенный для производства и секреции ряда гормонов в необходимых количествах и в необходимое время, с необходимой скоростью участвующих в регуляции гомеостаза глюкозы и не только. В поджелудочной железе в норме насчитывается от 1 до 3 млн островков, их размер 30-300/400 мкм в диаметре. р-Клетки составляют 50-80% эндокринных клеток островка, диаметр р-клетки - всего 10 мкм. У взрослого человека ежедневно вырабатывается около 10 пг инсулина на 1 клетку, масса р-клетки составляет от 0,6 до 2,1 г, и р-клетки выделяют приблизительно 30-70 ЕД инсулина в сутки (в среднем по 40 ЕД). Представленные показатели подчеркивают фантастический интерес к этой удивительной структуре - р-клетке (рис. 6)!

В островке Лангерганса 4 типа клеток (рис. 7). р-Клетки вырабатывают, помимо инсулина, еще и амилин. Относительно недавно было обнаружено, что островки поджелудочной железы также содержат £-клетки, продуцирующие грелин. Дальнейшие исследования показали, что количество £-клеток островков прогрессивно снижается в течение жизни, и у взрослого организма в островках обнаруживается только небольшое количество грелин-позитивных клеток. Соматостатин и грелин являются локальными регуляторами секреции инсулина.

Только задумайтесь: панкреатическая р-клетка у здорового человека при диаметре 10 мкм имеет 10 000 секреторных гранул! р-Клетка образуется при участии 2 главных механизмов формирования - неогенеза и репликации, а период полужизни р-клетки составляет от 3 до 5 лет.

На первый взгляд все р-клетки выглядят одинаково. Но среди общего пула выделили клетки, обладающие более мощной функциональной активностью, получившие название р-клетки - хабы - водители ритма. Они составляют около 1-10% общего р-клеточного пула. Можно сказать иначе: существуют р-клетки-хабы, которые управляют секрецией

15

10

2,2 0

15 10

2,2

—-..............,„, /•••,..........................ГГ—

0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:0

Свыше 7,8 0:00 0% В диапазоне (3,9-7,8) 76:00 100% Ниже 3,9 0:00 0%

0 0:00

3,9

Свыше 7,8 0:00 0% В диапазоне (3,9-7,8) 117:10 97% Ниже 3,9 0:00 0%

2:00

4:00

6:00

:00

10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00

5

5

Аметов А.С., Пуговкина Я.В., Черникова Н.А. Гомеостаз глюкозы у здорового человека в различных условиях. Современный взгляд // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 1. С. 45-55.

Рис. 5. Вариабельность гликемии у здоровых людей при различных условиях

Pancreas ^^ ~20 cm V4

Islet ~200 |jm

ß-cell -15 |m

Granule ~300 nm

-1 million islets -1% total tissue

~3000 cells ~75% ß-cells 25% non-ß-cells

-10 000 granules

~200 000 insulin molecules in single crystal

1 млн островков 1% массы pancreas

3000 клеток (75% ß) на 1 островок

10 000 гранул на 1 ß-клетку

200 000 молекул инсулина на 1 кристалл

Рис. 6. Масса функционирующих р-клеток

8-Клетки: Соматостатин

а-Клетка: Глюкагон

F-клетки: Панкреатический полипептид

Рис. 7. Основные гормоны островка Лангерганса

а-Клетки (10-20%) Р-Клетки (60-80%) 8-Клетки (~5%) F-клетки (<1%)

Р-Клетки: Инсулин и амилин

инсулина, реализуемой 6-7 клетками-спутниками (рис. 8). В настоящее время есть теория о роли клеток-водителей ритма в развитии СД 2-го типа (СД2), сейчас эта концепция активно разрабатывается.

Биосинтез инсулина - это абсолютно параллельное, независимое от его секреции пополнение запасов, которые впоследствии будут откладываться во внутриостровковых инсулиновых пулах.

Как уже ранее было сказано, р-клетка - не только красавица, она еще и фантастическая умница. Только задумай-

тесь: клетка диаметром 10 мкм имеет на своей поверхности глюкорецепторы, определяющие, что это именно глюкоза, ее концентрацию, и дает разрешение, чтобы глюкоза прошла внутрь клетки. Это абсолютно уникальная разрешительная система, позволяющая глюкозе пройти внутрь любой клетки, в том числе р-клетки! Получив разрешение, глюкоза стимулирует множество биологических субстратов, которые участвуют в прохождении сигнала, а далее изменяют соотношение АТФ/ АДФ, в результате чего происходит закрытие калиевых каналов с деполяризацией мембраны, и открываются Са2+-каналы.

• Функции р-клетки

• р-клетки-хабы - водители ритма

Составляют 1-10% • Имеют сниженную продукцию инсулина •Регулируют синхронную секрецию р-клеточного пула • Проводят быстрый первичный анализ инсулина 6-7 р-клетками-спутниками

изменений концентрации глюкозы

Фундаментальным свойством инсулин-секретирующих р-клеток является их способность к синхронизации и функционированию в качестве водителя ритма

Рис. 8. Неоднородность р-клеток

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Далее за 60-120 с, как только в-клетка «узнала» глюкозу, происходит вертикальный взлет секреции инсулина, как взлет космического корабля! И все попытки создать прандиальный инсулин направлены именно на приближение к данному физиологическому процессу. Обратите внимание, что уже к 30-й минуте уровень инсулина возвращается на исходные позиции. Помимо прандиальной, существует и базальная секреция инсулина, состоящая из 11-15 медленных волн в течение суток. Современная инсулинотерапия направлена на имитацию именно физиологических параметров секреции инсулина.

Кроме того, имеется ряд других механизмов, которые смогли бы запустить секрецию инсулина. Не сработал один механизм -обязательно сработает другой.

Крайне важно сказать несколько слов об амилине. Остров-ковый амилоидный полипептид IAPP - амилин локализуется в в-клетках рядом с инсулином и секретируется вместе с ним в ответ на поступление пищи, играя важную роль в регуляции метаболизма глюкозы. Неслучайно в 1996 г. был синтезирован генно-инженерный амилин с целью использования таких его уникальных эффектов, как усиление чувства насыщения, замедление эвакуации пищи из желудка, подавление печеночной продукции глюкозы и др., в клинической практике.

На поверхности в-клетки находится порядка тысячи различных белков. Они носят название «поверхностный протеом в-клетки» и выполняют важнейшую функцию обмена информации с разными органами и тканями. По данным функциональных исследований, поверхностный протеом панкреатических в-клеток состоит из сети белков разнообразной структуры, которые взаимодействуют с молекулами окружающей среды, в том числе с метаболитами, ионами, гормонами, различными пептидами и белками. Большинство из них также связано с одним из трех наиболее важных аспектов в жизни здоровой в-клетки, а именно с дифференцировкой, выживанием/пролиферацией и секрецией инсулина.

Получено достаточно много доказательств в исследованиях на людях и на экспериментальных моделях, что диабетические островки усеяны пустыми (empty') в-клетками, ставшими функционально неактивными! В этой связи рассматривается концепция специфического истощения белков клеточной поверхности в-клетки, которая может способствовать пониманию физиологии и патофизиологии в-клеток.

Но самое важное с практической точки зрения - это феномен метаболической гибкости или пластичности эндокринной части поджелудочной железы, способность реагировать на различные потребности организма в инсулине.

Панкреатическая в-клетка часто сравнивается с «топливным сенсором», поскольку она непрерывно отслеживает концентрацию циркулирующих нутриентов и c участием дополнительных нейрогормональных сигналов обеспечивает оптимальный инсулиновый ответ, покрывающий потребности организма в энергии.

Представьте только, насколько сложна эта система регулирования 1 млн островковых клеток, функция которых направлена на достижение гликемического контроля в широком смысле этого слова и на обеспечение органов и тканей важным энергетическим субстратом, в первую очередь в ответ на системный запрос энергии в тканях головного мозга.

Стоит отметить и сложность мощнейшей системы управления функционированием островка со стороны центральной

нервной системы. Кроме того, важна роль суточных ритмов, на основании которых осуществляется управление функцией как а-клеток, секретирующих глюкагон, так и в-клеток, вырабатывающих инсулин. Определенный интерес представляют данные о том, что инсулин и глюкагон сбалансированно секретируются, а если говорить об осцилляции и того, и другого гормона, то они практически совпадают (рис. 9).

Отмечены достоверные суточные ритмы колебания концентрации глюкозы в крови с максимальным содержанием утром, постепенным снижением в течение дня и повторным повышением ночью у пациентов с СД.

гомеостаз глюкозы и его корпоративное управление

«Корпорация» печень имеет свой совет директоров, свой дивизион углеводов, липидов и протеинов. Также она имеет свое «домашнее» производство инсулина за счет механизма глюконеогенеза.

«Корпорация» почки также имеет свое домашнее производство. Можно сказать, что почки работают «финансовым директором», подсчитывая практически с точностью до грамма распределение глюкозы во все органы и ткани, таким образом управляя данным процессом. Почки играют значительную роль в балансе глюкозы посредством ее реабсорбции в количестве около 180 г/сут.

Помимо печени и почек, мышцы также являются секреторным эндокринным органом (рис. 10). Мышцы - это не просто физическая нагрузка с потерей калорий. Скелетные мышцы были определены как эндокринный орган, производящий и высвобождающий цитокины, названные миокинами, действующие как локально, так и на удаленные ткани.

И, наконец, немаловажен вклад микробиоты кишечника -«корпорация» желудочно-кишечный тракт.

многоликий патогенез сахарного диабета 2-го типа

Часто в своих лекциях я показываю схему патогенеза СД2, которую ранее я назвал Homo McDonald's (рис. 11). В том, что весомый вклад в развитие СД2 вносят ожирение, наследственно приобретенный дефицит секреции инсулина и центральное висцеральное ожирение, не вызывает сомнения. Далее развивается всем известная инсулинорези-стентность в сочетании с повышенной продукцией глюкозы печенью. Также увеличивается концентрация триглицеридов с последующей дислипидемией, повышенной концентрацией свободных жирных кислот и сниженным захватом глюкозы. Данные процессы в конечном итоге приводят к развитию гипергликемии и последующей глюкозотоксичности. Очень важно отметить, что данные патологические процессы развиваются очень рано!

И только задумайтесь, у человека еще нет диагноза СД, но уже есть глюкозо-, липотоксичность и дислипидемия! А мы спокойно ждем... Да, еще нет СД, и мы счастливы! А дальше поражаются сосуды и нарушается свертывающая система крови, а мы все никак не реагируем... Впоследствии развивается эндотелиальная дисфункция с микро- и макрососу-

Секреция инсулина

Секреция глюкагона

Ослабленная секреция у' инсулина

Ослабленная \ секреция глюкагона

\ДЛ/\ЛАА

Гомеостаз глюкозы

Ослабление гомеостаза глюкозы

Рис. 9. Циркадные ритмы и их роль в выработке инсулина и глюкагона

дистыми осложнениями, но у нас все еще нет диагноза... И когда наконец мы устанавливаем диагноз СД2, мы говорим: «Давайте снижать сахар и гликированный гемоглобин. Чем быстрее, тем лучше», игнорируя все вышеперечисленные фатальные события!

Что же происходит при СД2? На фоне 100% генетической предрасположенности и влияния целого ряда факторов-пер-

турбантов, таких как глюкозо-, липотоксичность, отложения амилоида, воспаления и т.д., развивается и усиливается апоптоз р-клеток, не компенсирующийся адекватной регенерацией, что приводит к снижению секреции инсулина.

Когда все начинается? Развитие СД начинается уже в утробе матери на фоне генетической предрасположенности,

Т ucp-1

ТЛиполаза

ИЛ-6 Иризин

ИЛ-6

LIF

ИЛ-4

ИЛ-6

ИЛ-7

ИЛ-15

Фоллистатин

ИЛ-6 BDNF

ИЛ-6

А

Т Липолаза Т АМРК Т Потребление I

глюкозы

ИФР-1 ФРФ-2

Т Окисления ЖК

ИЛ-6

Т Секреции инсулина через ГПН-1

Т Гипер трофии

Т Ангиогенеза

Неизвестный

стимул

нагрузки

Т Продукции глюкозы печенью при нагрузке

Т Продукции печенью при CXCL-1

ИЛ-6

Фоллистатин-зависимый протеин-1

Обеспечение

эндотелиальной

функции

реваскуляризации

Рис. 10. Мышцы как секреторный орган

Наследственный Ожирение.

и приобретенный Приобретенное/наследственное

Дефицит инсулина

Инсулинорезистентность

Т СЖК

Тромбоциты. Фибринолиз

Продукция глюкозы и ТГ печенью

Захват глюкозы

Дислипидемия

Эндотелиальная дисфункция

СД 2-го типа

Рис. 11. Патогенез сахарного диабета 2-го типа

эпигенетических модификаций, в первую очередь митохон-дриальной дисфункции и оксидативного стресса. Независимо от массы тела ребенка при рождении (либо менее 2,5 кг, либо более 4 кг - это в одинаковой степени опасно), он уже родится с инсулинорезистентностью! А по достижению возраста 30-40-60 лет у него в 7-10 раз повышается риск развития не только СД, но и гипертензии, ишемической болезни сердца, неалкогольной жировой болезни печени и т.д.

Как сказал один из великих и ведущих эндокринологов мира профессор Ральф Де Фронзо: «Сахарный диабет 2-го типа - это кульминация двух основных, одномоментно развивающихся патофизиологических дефектов: инсули-норезистентности и дисфункции в-клеток с развитием глюкозотоксичности и липотоксичности».

Плод целиком зависит от материнской «поставки» нутри-ентов, кислорода и эндокринных сигналов через адекватно функционирующую плаценту, для того чтобы развиваться и расти оптимальным образом, определяемым геномом. Различные пертурбации во время критического периода развития, в самые ранние периоды жизни могут негативно влиять на развитие, организацию и рост ключевых тканей и органов. Эти события могут вызвать необратимые изменения структуры и функции органов с тяжелыми последствиями для здоровья в последующих, более поздних периодах жизни

Ряд различных патогенетических путей в период беременности влияет на развитие ожирения и СД2. Мы обязаны заниматься данной проблемой, а не пытаться сесть в поезд, который давным-давно набрал скорость!

Главный интерес должен быть сфокусирован на понимании двух главных компонентов, необходимых для регулирования гомеостаза глюкозы:

■ адекватная секреция инсулина в-клетками;

■ способность периферических тканей адекватно реагировать на инсулин.

Периферическая инсулинорезистентность и недостаточно развитая функция в-клеток секретировать адекватные количества инсулина играют ключевую роль в развитии СД2. На рис. 12 представлены 11 звеньев патогенеза СД2, и это лишь малая часть дефектов, играющих роль в его развитии.

Почему же инсулинорезистентность на рис. 12 находится в пунктирном обрамлении? Почему пунктир, а не сплошная линия? Потому что имеется система обратной связи с функцией в-клеток: секреция против чувствительности. Инсулинорезистентность может быть и защитным механизмом. У нее масса положительных свойств, она защищает нас в том числе от глюкозотоксичности.

Также следует отметить, что более 85% больных СД2 имеют нарушение жирового обмена и диагноз «ожирение», что создает условия для развития и прогрессирования системного вялотекущего хронического воспаления.

Когда у пациента уже развился СД2, как правило, мы видим плоскую инсулиновую кривую. Глядя на такой результат, мы сразу говорим: «в-Клетки уже разрушены, надо посмотреть уровень С-пептида». Что абсолютно неправильно! Ведь для достижения такой плоской кривой совсем не нужно дожидаться развития СД и разрушения в-клеток. У пациентов с нарушением гликемии натощак объем в-клеток сокращается на 40%, а при СД2 - на 63%, и это критически важная информация! Как мы фантастически теряем время! Почему мы проигрываем эту войну? Потому что не принимаем во внимание феномен глюкозотоксичности. Вне зависимости от массы тела, по мере приближения к верхней границе нормальных значений,

©

©

Толстая кишка

Патологическая микрофлора; возможно сниж. секреции ГПП-1

Нарушение д , иммунной регуляции/ воспаление

4 Амилина

; У

1 4 Инкрети- 2у нового \ эффекта (3)

г

| Гипергликемия

Дефект а-клеток

Т Глюкагона

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Желудок/

тонкая кишка

Мф Т Скорости

абсорбции (

глюкозы V

у :

©

Головной мозг

Т Аппетита 4 Утренней секреции дофамина Т Симпатического тонуса

Г

Инсулинорезистентность

П

©Печень

Т Продукции глюкозы

©

Мышцы

Т Периферической

утилизации

глюкозы

Жировые 4 ) клетки

Т Липолиза

©

Рис. 12. р-Клеточно-ориентированная модель сахарного диабета 2-го типа

уже нарушается чувствительность в-клеток к глюкозе и снижается секреция инсулина в ответ на глюкозу! Как рано! Чего мы ждем?!

В I стадию компенсации при гликемии от 5 до 6 ммоль/л все пока еще нормально. Во II стадию стабильной адаптации при уровне гликемии 5,6-7,3 ммоль/л развивается опасный диапазон! Как только граница гликемии перешагнет порог в за 6,4 ммоль/л, моментально начнет снижаться уровень глюко-зостимулированной секреции инсулина.

И в результате на этом уровне развиваются:

■ нарушение чувствительности к глюкозе;

■ нарушение секреции инсулина (обратимое, еще что-то можем сделать, если не будем терять время);

■ нарушение биосинтеза инсулина (обратимое);

■ уменьшение запасов инсулина (обратимое).

В стадию декомпенсации, уже при уровне гликемии 7,3 ммоль/л и выше, развивается:

■ апоптоз;

■ амилоидоз р-клеток;

■ фиброз р-клеток;

■ жировые включения;

■ уменьшение массы функционирующих р-клеток (необратимое).

Нельзя сбрасывать со счетов и липотоксичность! Стоит отметить, что у пациентов с предиабетом нарушение секреции инсулина связано с содержанием панкреатического жира. Можно сказать, что р-клетки в прямом смысле нафаршированы жиром. А на фоне липотоксичности снижается секреция инсулина!

В свою очередь, снижение функции и массы р-клеток прямо пропорционально снижению инкретинового эффекта. Это приводит к снижению неогенеза и пролиферации р-клеток, к их апоптозу, сниженному количеству р-клеток, низкому содержанию инсулина и массы функционирующих р-клеток, а также к снижению функционального состояния, вовлечения новых р-клеток и их активной секреции.

Кроме того, сниженная секреция соматостатина приводит к усиленной секреции а-клетками глюкагона. На этом фоне снижается постпрандиальный инсулиновый ответ. Также повышается продукция глюкозы печенью и снижается ее периферический захват. И все это в итоге приводит к развитию глюкозотоксичности и СД2.

Важно, что сниженный инкретиновый эффект при СД2 присутствует уже на стадии нарушенной толерантности к глюкозе.

На сегодняшний день рассматриваются теории дисфункции и гибели р-клеток. Но есть и совсем новая концепция: теория дедифференциации р-клеток с их последующим перепрограммированием. р-Клетки, переходя в состояние дедифференциации, конвертируются в клетки, продуцирующие глюкагон. Но не все так печально. Отслеживание клеток показывает, что СД возникает от р-клеточной дедифференцировки, а не только от их потери. И определить это важно как можно раньше!

Определенные перспективы в плане понимания ключевых аспектов патогенеза представляют результаты исследований, касающиеся смещения фокуса действия инсулина с плазматической мембраны на ядро. Фактор транскрипции йохО - ключ к успеху? FoxO участвует в регуляции эффектов инсулина, лептина, продукции глюкозы печенью, синтезе триглицеридов

Возврат к гиперинсулинемии как к первичному дефекту в патогенезе сахарного диабета 2-го типа

Дисфункция р-клеток - обязательное условие для возникновения гипергликемии при развитии СД2

Первичная инсулинорезистентность

Первичная гиперсекреция инсулина

Две патогенетические модели

Вторичная гиперсекреция инсулина Вторичная инсулинорезистентность

Рис. 13. Гиперинсулинемия как первичный дефект патогенеза сахарного диабета 2-го типа

и желчных кислот, функционировании в-клеток, дифференциации прогениторных энтероэндокринных клеток, атерогенезе, функции эндотелия.

Немаловажное значение имеет и глюкагон. Нарушение функции а-клеток, как было уже упомянуто выше, приводит к повышению секреции глюкагона. Глюкагон - это не только глюконеогенез!

На уровне биосинтеза инсулина также могут происходить ошибки. Они делятся на 2 группы: нарушенный биосинтез инсулина с нарушенной последовательностью аминокислот

и дефект конверсии проинсулина в инсулин. Проинсулин в биологическом смысле менее активен, хотя если будем определять концентрацию ИРИ, то никаких особых нюансов не выявим.

Генетические детерминанты влияют на развитие инсули-норезистентности и возможный вклад таких факторов, как стрессовые гормоны, кишечный биом, потеря функции и массы в-клеток, различные внешние триггеры (вирусы, пищевые конечные продукты гликозилирования), иммунная система и воспаление. Отдельно или чаще, в различных комбинациях, эти факторы влияют на генетически предрасположенные

Рис. 14. Авторы книги «Р-Клетка: секреция инсулина в норме и патологии». Презентация состоялась 19.04.2005, на симпозиуме в рамках Конгресса «Человек и лекарство»

География Н Г И С

Залевская А.Г. Халимов Ю.Ш. Карпова И.А.

Аметов А.С. Анциферов М.Б. Майоров А.Ю. Мкртумян А.М. Петунина Н.А. Смирнова О.М. Шамхалова М.Ш Шестакова М.В. Галстян Г.Р.

Ростов-на-Дону ^ ж

Воробьев С.В. Бова Е.В. Вагапова Г.Р. Валеева Ф.В. Киселева Т.А.

Бондарь И.А. Цыганкова О.В.

Рис. 15. География Национальной группы по изучению секреции инсулина

р-клетки, изменяют их функцию и биологию, способствуют переходу от нормогликемии к гипергликемии.

Возврат к гиперинсулинемии

как к первичному дефекту в патогенезе

сахарного диабета 2 типа

Какой же дефект возникает раньше? В июле 2022 г. в рамках работы ADA активно обсуждались вопросы патогенеза СД2, и в частности возврат к гиперинсулинемии как к первичному звену патогенеза СД2. На конгрессе ADA-2022 рассматривали 2 варианта развития СД2. Ранее многие считали, что ключевым моментом, отличающим СД2, является его инсулинонезависи-мость: если много инсулина, значит, дефект в чем-то другом. В итоге мы выходим на истощение р-клеток, и, таким образом, возвращаемся к гиперинсулинемии как к первичному дефекту (рис. 13).

Как правило, инсулинорезистентность мы связываем именно с ожирением, но даже при нормальной массе тела при СД2 установили эктопию жира в мышцах и печени! Эктопия - это наличие жира в тех местах, где его никогда не должно быть (помимо 6 специализированных жировых депо).

Рецепторы к инсулину вездесущи. Они есть даже в эритроцитах. В зависимости от того, на каком уровне органа или ткани будет резистентность, возможны различные патологические сценарии. Жир, мышцы, печень дадут нам гипергликемию, гипергликемия - компенсаторную гиперинсулинемию. Гипергликемия, глюкозотоксичность и гиперинсулинемия резко усиливают сердечно-сосудистый риск.

Пациенты с нарушенной толерантностью к глюкозе или нарушенной гликемией натощак либо СД2 имеют гиперинсулинемию, но их р-клетки подвергаются глюкозотоксичности в результате разницы соотношения инсулина и глюкозы и дефектов р-клеток. Таким образом, гиперинсулинемия, скорее всего, - не

первичный дефект в патогенезе СД2. Фундаментальный фактор развития СД - это именно дефект в-клетки!

В связи с вышесказанным несомненный интерес представляет механизм действия сахароснижающих препаратов. В первую очередь это относится к препаратам класса сульфонилмочевины (СМ). Следует отметить, что механизм их действия практически полностью повторяет этапы глю-козозависимой стимуляции секреции инсулина (в частности, закрытие КАТФ-зависимых каналов, деполяризация мембраны,

Рис. 16. Участники Национальной группы по изучению секреции инсулина, Москва, декабрь 2021 г. Стоят слева направо: Киселева ТА. (Казань), Галстян Г.Р. (Москва), Шамхалова М.Ш. (Москва), Татаренко Е.В. (Москва), Бардымо-ва Т.П. (Иркутск), Бондарь И.А. (Новосибирск), Дворяшина И.В. (Архангельск), Халимов Ю.Ш. (Санкт-Петербург), Петунина Н.А. (Москва), Догадин С.А. (Красноярск), Ерина Е.Э. (Москва). Сидят слева направо: Майоров А.Ю. (Москва), Квасников Б.Б. (Москва), Смирнова О.М. (Москва), Цыганкова О.В. (Новосибирск), Аме-тов А.С. (Москва), Мкртумян А.М. (Москва), Вагапова Г.Р. (Казань)

ДИАБЕТОНМВАП

Гликлазнд Делимые таблетки

ВАШ НАДЕЖНЫЙ

в достижении'цели и в поддержании контроля гликемии1

► ДО 2 ТАБЛЕТОК В СУТКИ УТРОМ

Показания к применению*

Сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела. Профилактика осложнений сахарного диабета:

снижение риска микрососудистых (нефропа^|я, ретинопатия) и макрососудистых осложненим (инфаркт миокарда, инсульт) у патентов . с сахарным диабетом 2 типа путешинтенсивнок) гликемического контроля

^hoL

1. Zaccardi F et al. Diabetes Obes Metab. 2020;22(12):2417-2426. Doi:10.1111/dom.14169. Краткая справочная информация по безопасности - Диабетон'МВ. MU-23561-52749-17361 (2)

СОСТАВ*. Одна таблетка с модифицированным высвобождением содержит: гликлазид-бОмг, вспомогательные вещества, в том числе лактозы моногидрат. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ*. У взрослых: сахарный диабет 2 типа (СД2) при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела. Профилактика осложнений сахарного диабета: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия] и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов сСД2 путем интенсивного гликемического контроля. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ*. Внутрь, 1 раз в сутки, предпочтительно во время завтрака. Суточная доза может составлять 30-120 мг (1/2-2 таб.), в т.ч. для пациентов старше 65 лет и с почечной недостаточностью легкой и средней степени. Рекомендуется проведение тщательного медицинского контроля. 1 таблетка препарата Диабетон* MB 60 мг эквивалентна 2 таблеткам гликлазида MB 30 мг. Насечка на таблетках 60 мг позволяет делить таблетку и принимать суточную дозу 30 мг или 90 мг. У пациентов из группы риска развития гипогликемии рекомендуется начинать с дозы 30 мг. Комбинированный приём с другим гипогликемичеаим средством: Диабетон* MB может применяться в сочетании сбигуанидами, ингибиторами альфа-глюкозидазы или инсулином. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ*. Гиперчувствительность к гликлазиду или к любым вспомогательным веществам, перечисленным в разделе Перечень вспомогательных веществ, другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома, почечная недостаточность тяжелой степени или печеночная недостаточность тяжелой степени (в этих случаях рекомендуется применять инсулин); применение миконазола (см. раздел Взаимодействие); беременность и период грудного вскармливания (см. раздел Фертильность, беременность и лактация); возраст до 18 лет; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глнжозо-галактознаямальабсорбция. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ*. При приеме производных сульфонилмочевины может развиваться гипогликемия, в некоторых случаях требующая госпитализации и внутривенного введения раствора глюкозы в течение нескольких дней. Гипогликемия чаще развивается при низкокалорийной диете, потреблении пищи, бедной углеводами, после продолжительных или энергичных физических нагрузок, у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, при передозировке препарата Диабетон* MB. Пациенту необходимо разъяснить важность соблюдения диеты, необходимость регулярных физических нагрузок и регулярного контроля концентрации глюкозы в крови. Препарат может быть назначен только тем пациентам, которые питаются регулярно. Необходимо соблюдать осторожность при назначении гликлазида пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В состав препарата входит лактоза. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ*. 1) Риск гипогликемии. Противопоказано: миконазол; не рекомендовано: ^нтЬуташ, этанол; с осторожностью: другие гипогликемические препараты; бета-адреноблокаторы, флуконазол; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл); блокаторы Н2~гистаминовых рецепторов; ингибиторы моноаминоксидазы; сульфаниламиды; кларитромицин и нестероидные противовоспалительные препараты. 2) Риск гипергликемии. Не рекомендовано: хлорпромазин в высоких дозах, глюкокортикостероиды, ритодрин,сальбута-мол, тербуталин, препараты зверобоя продырявленного. 3) Риск дисгликемии. С осторожностью: фторхинолоны. 4) Усиление действия антикоагулянтов (например, варфарин). Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта. ФЕРТИЛЬНОСТЬ, БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ*, беременность: заменить на инсулинотерапию: или заранее, или сразу после выявления берементспл. Лактация: противопоказан. Фертильность*. УПРАВЛЕНИЕ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И МЕХАНИЗМАМИ*. Пациенты должны быть осведомлены о симптомах гипогликемии, особенно в начале терапии. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ*. Гипогликемия, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор. Реже: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, отек Квинке, эритема, макулопапулезная сыпь, буллезные реакции (такие ка к си нд ром Стивенса-Джо неона, токсический эпидермальный некрол из и аутоиммунные буллезные нарушения) и в исключительных случаях лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром). Гематологические нарушения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения), повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза), гепатит (единичные случаи). При появлении холестатической желтухи прекратить терапию. Преходящие зрительные расстройства в начале терапии. Класс-специфичные эффекты, присущие производным сульфонилмочевины: эритроцитопения,агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, аллергический васкулит, гипонатриемия, повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени (например, с развитием холестаза и желтухи) и гепатит, в отдельных случаях приводящие кжизнеугрожающему нарушению функции печени. ПЕРЕДОЗИРОВКА*. В случае гипогликемической комы внутривенно вводят раствор глюкозы. Необходимо оказание срочной медицинской помощи с немедленной госпитализацией. ПЕРЕЧЕНЬ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ*. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА*. Диабетон* MB - производное сульфонилмочевины, снижает концентрацию глюкозы крови, стимулируя секрецию инсулина бета-клетками островков Лангерганса, восстанавливая ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливая вторую фазу секреции инсулина. Гемоваскулярные эффекты. ФОРМА ВЫПУСКА*. Таблетки с модифицированным высвобождением 60 мг. По 14 или 15 таблеток в блистер (ПВХ/Ал), по 2 или 4 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия (при необходимости). ПРОИЗВОДИТЕЛЬ*. «Лаборатории Сервье Индастри», Франция. ООО «СЕРВЬЕ РУС», Россия. АО «Сервье»: 125196, г. Москва, ул. Лесная, дом 7, этаж 7/8/9. Тел.: (495) 937-0700, факс: (495) 937-0701

*Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

'SERVIER

от редакции

открытие Ca2+-зависимых каналов). Кальций начинает поступать в ß-клетку и через сложный механизм стимулировать процесс экзоцитоза инсулина.

Представляя класс CM, нельзя не сказать о гликлазиде, который у нас в стране впервые зарегистрирован под наименованием Диабетон МВ1. Необходимо подчеркнуть, что именно гликлазид использовали в таких исследованиях, как ADVANCE, STENO-2 и т.д., поскольку он обладает характеристиками, обеспечивающими его высокую эффективность и безопасность. В частности, быстрая константа ассоциации с рецептором инсулина при быстрой константе диссоциации с рецептором, а это означает быструю обратимость, которая обеспечивает наряду с эффективностью сахароснижающего эффекта и высокую безопасность. В первую очередь это относится к низкому риску развития гипогликемий. Также следует указать, что в литературе есть сведения, убедительно доказывающие антиоксидантные, противовопалительные и антиапоптотические свойства гликлазида.

В 2GG1 г. я получил от компании «^ервье» журнал Diabetes c заголовком «Рождение, жизнь и смерть ß-клетки» («Birth,

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Life and death of p-ceLL»), где ключевой была публикация исследования: островковые клетки поджелудочной железы при СД2 возвращаются на сцену! В 2000 г. была создана Международная группа по изучению секреции инсулина. А в 2003 г. мне предложили стать организатором Национальной группы по изучению секреции инсулина (НГИС) в Российской Федерации. Первая встреча нашей рабочей группы состоялась 28 августа 2003 г. на конгрессе European Association for the Study of Diabetes (EASD), первое заседание в Москве было в январе 2004 г. И уже в 2005 г. мы презентовали книгу «Р-Клетка: секреция инсулина в норме и патологии» при поддержке компании «Сервье». Принципиально важно, что это научный некоммерческий проект. И в настоящее время география НГИС представлена практически по всей стране (рис.14-16)! К нам присоединились ученые из Армении, которые хотят повторить наш проект. И, пользуясь случаем, я хочу поблагодарить своих коллег, что за эти 19 лет мы прошли этот длительный, но очень интересный путь настоящего научного общения!

Аметов Александр Сергеевич (Alexander S. Ametov) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: aLexander.ametov@gmaiL.com https://orcid.org/0000-0002-7936-7619

1 По данным grls.rosminzdrav.ru на 28.11.2022.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.