CC BY
227
Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии хронических нарушений мозгового кровообращения
А.И. Исайкин, М.А. Чердак
В статье обсуждается актуальная медико-социальная проблема хронических нарушений мозгового кровообращения (ХНМК). Ключевым патогенетическим звеном ХНМК является нарушение функционирования нейроваскулярных единиц с расстройством механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения. Приведены основные патоморфологи-ческие аспекты ХНМК - диффузное поражение белого вещества (лейкоэнцефалопатия), множественные лакунарные инфаркты (лакунарный статус), микрокровоизлияния, вторичная атрофия коры больших полушарий и гиппокампа. Обсуждается значимость различных патогенетических факторов, включая артериальную ригидность, атеросклероти-ческое поражение, воспаление и т.д., в развитии этой патологии. Представлены принципы клинической диагностики когнитивных и некогнитивных проявлений ХНМК. Рассматривается роль сосудистых факторов в развитии нейродеге-неративных заболеваний и болезни Альцгеймера. Освещены основные принципы лечения пациентов с ХНМК, в том числе с использованием комбинированных препаратов этилметилгидроксипиридина сукцината и пентоксифиллина, приведено клиническое и патогенетическое обоснование применения антиоксидантных, нейрометаболических и ноо-тропных препаратов в комплексной терапии ХНМК.
Ключевые слова: цереброваскулярные заболевания, дисциркуляторная энцефалопатия, хронические нарушения мозгового кровообращения, сосудистая деменция, артериальная ригидность, этилметилгидроксипиридина сукцинат, пентоксифиллин.
Введение
Сосудистые заболевания центральной нервной системы (цереброваскулярные заболевания - ЦВЗ) являются актуальной проблемой, до сих пор не нашедшей окончательного решения. В нашей стране еще в середине XX столетия Г.А. Максудовым и В.М. Коганом был предложен термин "дисциркуляторная энцефалопатия" (ДЭ), ее концепция была разработана при участии выдающегося отечественного невролога Е.В. Шмидта. В классификации сосудистых заболеваний головного мозга, предложенной Е.В. Шмидтом в 1985 г., ДЭ отнесена к хроническим нарушениям мозгового кровообращения (ХНМК) [1]. В представлении зарубежных неврологов основными разновидностями ЦВЗ считались острые нарушения мозгового кровообращения и их последствия, включая мультиинфарктную деменцию [2]. Субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия (болезнь Бинсвангера) до широкого распространения методов нейровизуализации диагностировалась почти исключительно посмертно и считалась редкой нозологией. В настоящее время под ДЭ в нашей стране понимается хроническое многоочаговое или диффузное поражение головного мозга сосудистого генеза [3, 4]. Этот термин отражает морфологическую и патогенетическую основу
Кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета ФГБОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ.
Алексей Иванович Исайкин - канд. мед. наук, доцент. Мария Алексеевна Чердак - канд. мед. наук, ассистент. Контактная информация: Исайкин Алексей Иванович, alexisa68@mail.ru
указанной патологии [5]. В то же время следует помнить о крайней гетерогенности причин, способных приводить к развитию данного заболевания. Ведущую роль в формировании прогрессирующей недостаточности мозгового кровообращения играет артериальная гипертония. Кроме того, существенный вклад в развитие ХНМК вносят атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга, диабетическая церебральная ангиопатия, кардиаль-ная патология, заболевания крови, системные васкулиты, амилоидоз, наследственное поражение малых сосудов головного мозга (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэн-цефалопатией - CADASIL) и др. [3, 6, 7]. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра ДЭ как самостоятельная нозология отсутствует. Наиболее близким по смыслу термином можно считать "болезнь Бинсвангера" (167.3). Согласно традициям западных медицинских школ, при обозначении заболевания принято учитывать ведущий синдром, которым могут быть когнитивные ("сосудистая деменция") или некогнитивные (например, "сосудистая депрессия") нервно-психические нарушения, двигательные расстройства ("сосудистый паркинсонизм"). Учитывая особую значимость нарушений высших психических функций, в западной литературе наиболее актуальным является использование термина "сосудистые когнитивные расстройства", который объединяет сосудистую деменцию и недементные сосудистые когнитивные нарушения. Консенсус по единой терминологии и диагностическим критериям недементных сосудистых когнитивных расстройств (КР) до сих пор не достигнут [8]. Данные по распространенности ХНМК разнятся, однако в патоморфологических
исследованиях изменения микроваскулярного характера обнаруживались приблизительно у 1/3 лиц пожилого возраста, что может косвенно свидетельствовать о распространенности ХНМК в популяции [9]. Значительную роль в прижизненной диагностике изменений головного мозга сосудистого характера играют методы нейровизуализа-ции, в частности магнитно-резонансная томография. Широкое распространение методов нейровизуализации позволило выявить недостаточную диагностику сосудистых заболеваний в западных странах и установить наличие гипердиагностики ДЭ в России.
Патоморфологические аспекты ХНМК
Для ХНМК характерны следующие варианты морфологических изменений, связанных как с патологией малых мозговых артерий, так и с сосудистой патологией иной природы:
• диффузное поражение белого вещества (лейкоэнцефа-лопатия), включающее диффузную или пятнистую де-миелинизацию семиовального центра и астроцитарный глиоз;
• множественные лакунарные инфаркты (лакунарный статус) в подкорковом белом и сером веществе на фоне выраженного истончения, склероза и гиалиноза мелких мозговых сосудов с расширением периваскулярных пространств;
• микрогеморрагии;
• вторичная атрофия коры больших полушарий и гиппо-кампа - признак, наиболее достоверно коррелирующий с выраженностью когнитивных нарушений [10-12].
Ключевым патогенетическим звеном ХНМК является нарушение функционирования нейроваскулярных единиц с расстройством механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения. В основе функционирования головного мозга важную роль играет феномен функциональной гиперемии, заключающийся в увеличении перфузии активированного участка мозга. Этот феномен опосредуется совместной активностью нейроваскулярных единиц, включающих в себя нейроны, периваскулярное пространство Вирхова, астроциты и мелкие сосуды [3]. Одно из основных звеньев нарушения ауторегуляции мозгового кровотока - дисфункция эндотелия малых церебральных сосудов, которая сопровождается снижением их реактивности. Уменьшается перфузия активных участков мозга, а также снижается эффективность традиционных вазоактивных средств [13, 14]. Помимо эндотелиальной дисфункции в последние годы роль в развитии ЦВЗ отводится еще одной характеристике сосудистой стенки - артериальной ригидности [15-17]. В качестве маркера артериальной ригидности рассматривается скорость распространения пульсовой волны (СПВ). Увеличение СПВ, обусловленное артериальной ригидностью, рассматривается как независимый фактор патологических изменений микроциркуляторного русла, включая церебральные микрокровоизлияния, "немые" лакунарные
инфаркты и диффузные изменения белого вещества, соответствующие лейкоареозу. Гемодинамический стресс, обусловленный повышением СПВ, пульсового давления, а также изменчивостью давления крови, способен провоцировать поражение малых сосудов и "эффект цунами" в отношении паренхимы головного мозга [18]. Артериальная гипертония является основным фактором риска развития артериальной ригидности и, соответственно, ХНМК, способствуя изменению структуры церебральных сосудов в виде гипертрофии и ремоделирования сосудистой стенки, развитию атеросклероза крупных сосудов и липогиалиноза мелких артерий, а также нарушению феномена функциональной гиперемии. С нейрофизиологических позиций ХНМК опосредовано прогрессирующим ухудшением перфузии головного мозга, особенно в области подкорковых ганглиев и перивентрикулярного белого вещества. Так, по мере прогрессирования ХНМК величина перфузии снижается с 50 до 20-30 мл/100 г/мин (инфарктным порогом кровоснабжения мозга, при котором начинается гибель нейронов, считается 8-10 мл/100 г/мин) [7, 19]. Хроническая гипоперфузия мозга приводит к истощению механизмов компенсации, недостаточности энергетического обеспечения мозга, что сопровождается сначала развитием функциональных расстройств, а затем и необратимым морфологическим повреждением тканей мозга. Для хронической гипоперфузии мозга характерно замедление мозгового кровотока с уменьшением содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвигом метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, развитием лактат-ацидоза, гипер-осмолярности, капиллярного стаза, повышением склонности к тромбообразованию [3]. Наблюдается активация микроглии, которая начинает вырабатывать нейротоксины, что в комплексе с другими патофизиологическими процессами вызывает гибель клеток [20]. Еще одним патогенетическим звеном ХНМК является повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, что приводит к проникновению компонентов плазмы как в собственно артериальную стенку с развитием ее утолщения и дезинтеграции, так и в смежные области мозга с развитием периваскулярного отека и асептического воспаления. Указанные изменения способствуют формированию обширных зон неполных инфарктов в белом веществе мозга с демиелинизацией, утратой олигодендроцитов и аксонов [21, 22]. Кроме того, необходимо учитывать, что поражение вещества головного мозга, наблюдающееся на фоне патологии мелких мозговых сосудов при ХНМК, может иметь как ишемический, так и геморрагический генез [3, 10, 23].
Поражение церебральных сосудов крупного и среднего калибра, в основном обусловленное атеросклерозом, становится причиной формирования более обширных (территориальных) корковых или подкорковых инфарктов, которые в зависимости от локализации могут сопровождаться развитием соответствующей клинической картины инсуль-
та или оставаться "немыми" [10]. Множественный атеро-склеротический стеноз крупных артерий может приводить к прогредиентному ишемическому поражению, которое в первую очередь затрагивает зоны смежного кровообращения на границе сосудистых бассейнов. Морфологически в этих зонах могут выявляться ламинарный корковый некроз, неполные инфаркты и другие варианты селективной гибели нейронов (без формирования очагов некроза) [3]. По некоторым данным, ведущим звеном патогенеза ХНМК при патологии крупных сосудов помимо снижения перфузии является артерио-артериальная микроэмболизация [24] с развитием в том числе корковых микроинфарктов. В настоящее время корковые микроинфаркты предложено рассматривать в качестве одного из биомаркеров ЦВЗ, связанных с развитием когнитивных нарушений и демен-ции [9, 23]. В рекомендациях AHA/ASA (American Heart Association/American Stroke Association - Американская кардиологическая ассоциация/Американская ассоциация по изучению инсульта) предлагается в качестве маркеров "артериального старения" и риска развития сосудистой деменции использовать показатели жесткости артерий и толщину комплекса интима-медиа сонных артерий [25].
Рассматриваются и другие факторы, способствующие развитию ХНМК, включая апноэ во сне, последствия черепно-мозговых травм, ожирение, дефицит витамина В12 и фо-лиевой кислоты и т.п. В последнее время активно обсуждается роль фактора воспаления. Гипоперфузия способствует развитию воспалительных реакций с участием провоспали-тельных цитокинов, эндотелина-1 и оксида азота, процессов окислительного стресса. Это, в свою очередь, приводит к повреждению фосфолипидных мембран, нарушению продукции факторов роста, повреждению ДНК, отложению Р-амилоида в нейронах и сосудистой стенке с повреждением митохондрий, синапсов и т.д., запуская процессы, сходные с изменениями при болезни Альцгеймера [26, 27].
В последнюю декаду активно обсуждается роль сосудистых факторов в развитии нейродегенеративных заболеваний и болезни Альцгеймера [25, 28-30]. У части больных c ХНМК снижение когнитивных функций сопряжено с присоединением альцгеймеровской дегенерации и развитием смешанной деменции. По данным патоморфологических исследований, у пациентов с сосудистой деменцией сопутствующий нейродегенеративный процесс имел место в 77% случаев [31]. Так, при детальном исследовании структуры КР у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, с применением современных методов диагностики, включая биохимические, генетические и нейровизуализационные биомаркеры болезни Альцгей-мера и маркеры эндотелиальной дисфункции, изменения, характерные для сопутствующей болезни Альцгеймера, были выявлены у 30% обследованных [32]. При нейропси-хологическом тестировании у этих пациентов отмечались характерные нарушения речевой функции в виде снижения
семантической беглости речи, элементов амнестической афазии, более выраженные зрительно-пространственные нарушения, типичный мнестический дефект первичного "гиппокампального" типа. Кроме того, сопутствующий нейродегенеративный процесс способствовал достоверно более выраженному ухудшению познавательных функций в остром периоде инсульта. У всех пациентов с КР в остром периоде инсульта характерными являлись признаки диффузного поражения глубоких отделов белого вещества головного мозга различной степени выраженности. При исследовании маркеров микроциркуляторной дисфункции было установлено, что у пациентов с сосудистыми КР вне зависимости от их тяжести преобладали процессы вазо-констрикции. Выраженность вазоконстриктор-вазодила-таторного дисбаланса имела взаимосвязь с тяжестью КР, преимущественно с их дисрегуляторно-нейродинамиче-ской составляющей, и с выраженностью лейкоареоза по данным магнитно-резонансной томографии.
Клинические проявления и диагностика ХНМК
С учетом того, что основные патоморфологические изменения при ХНМК затрагивают глубокие отделы белого вещества головного мозга, клиническая картина ХНМК всегда складывается из сочетания различных синдромов, включая как неврологические (двигательные (пирамидные и экстрапирамидные), атактические расстройства, нейро-генные нарушения мочеиспускания), так и нервно-психические (когнитивные и некогнитивные) нарушения, отражающие разобщение коры лобных долей и подкорковых образований. Ядром клинической картины ХНМК можно считать КР, поскольку у большинства больных они присутствуют на всех стадиях болезни и во многом определяют выраженность дезадаптации [32, 33].
Хронические нарушения мозгового кровообращения развиваются постепенно и имеют определенную стадийность. На ранних этапах преобладают невротические и астенические жалобы (повышенная утомляемость, раздражительность, головные боли, нарушения сна, субъективная легкая забывчивость, не нарушающая повседневной и профессиональной активности, что может трактоваться как легкие КР), при объективном обследовании, как правило, не выявляются патологические изменения, за исключением положительных рефлексов орального автоматизма. По мере прогрессирования поражения малых сосудов появляются феномены, отражающие разобщение лобных долей и подкорковых ганглиев, в виде формирования отчетливых когнитивных нарушений, достигающих степени умеренных КР, которые негативно сказываются на профессиональной и социальной адаптации больного. В неврологическом статусе типичным является присоединение пост-уральных нарушений, псевдобульбарного синдрома. Характерны эмоционально-волевые нарушения в виде эмоциональной лабильности с быстрой сменой аффекта, часто
в сочетании с повышенной раздражительностью, плаксивостью, обидчивостью по незначительным поводам [33]. На поздних стадиях клиническая картина складывается из сочетания выраженных амиостатических нарушений, грубого псевдобульбарного синдрома, тазовых расстройств и тяжелых КР, достигающих степени деменции. Эмоционально-аффективная сфера характеризуется развитием апатического синдрома, аффективного уплощения.
Учитывая ведущую роль когнитивных и других нервно-психических нарушений при ХНМК, для эффективной диагностики недостаточно стандартного неврологического осмотра. Наиболее информативным клиническим методом служит нейропсихологическое тестирование. Актуальным является исследование когнитивной сферы у пациентов пожилого возраста с наличием сосудистых факторов риска, таких как гипертоническая болезнь, атеросклероз церебральных артерий, мерцательная аритмия, сахарный диабет и т.д., особенно при наличии жалоб когнитивного характера (снижение памяти, повышенная утомляемость при умственных нагрузках) [33].
Для рутинной практики рекомендовано использование шкал, в которых делается акцент на оценке регуляторных функций и нейродинамики, что важно с учетом патогенеза КР при ХНМК. Примером таких шкал являются МоСа-тест (Montreal Cognitive Assessment - Монреальская шкала оценки когнитивных функций), тест рисования часов, тест на речевую активность, FAB-тест (Frontal Assessment Battery - батарея тестов для оценки лобной дисфункции).
Таким образом, при диагностике ХНМК учитываются следующие факторы [3, 8]:
1) наличие признаков поражения головного мозга (в виде объективных неврологических или нейропсихологи-ческих симптомов, имеющих тенденцию к прогрессирова-нию);
2) наличие сосудистых заболеваний или факторов риска, а также инструментальных признаков поражения вещества или сосудов головного мозга;
3) наличие причинно-следственной связи между клиническими проявлениями и сосудистым заболеванием, ступенеобразное прогрессирование заболевания;
4) отсутствие других заболеваний, способных объяснить клиническую картину.
Лечение
Лечение пациентов с ХНМК всегда имеет многокомпонентный характер. Одной из целей лечения является коррекция факторов, определяющих поражение сосудистого русла, как микро-, так и макроциркуляторного [34-36]. При ведении больных необходимо в первую очередь уделять внимание контролю артериального давления (АД), уровню сахара, холестерина и гомоцистеина в крови. При выборе антигипертензивных препаратов следует отдавать предпочтение средствам, не увеличивающим суточной вариабельности АД, кроме того, следует избегать чрезмерного
снижения АД, особенно у больных пожилого возраста с обширным поражением белого вещества или двусторонними стенозами магистральных артерий головы [3, 21]. Выраженное атеросклеротическое поражение магистральных артерий головы, перенесенный ранее инсульт являются поводом для назначения антиагрегантов, а в случае сопутствующей мерцательной аритмии целесообразно использование непрямых антикоагулянтов. Впрочем, при назначении терапии, влияющей на свертывающую систему крови, следует учитывать возможное наличие микрокровоизлияний, что ограничивает применение подобных препаратов [3]. Бесспорна необходимость использования у больных с ХНМК нелекарственных мер, включающих модификацию образа жизни: отказ от курения и злоупотребления алкоголем, дозированная физическая нагрузка, поддержание социальной (физической и психической) активности, рациональное соотношение труда и отдыха, соблюдение здоровой диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов, животных жиров, соли. У больных с двигательными расстройствами крайне важным считается сочетание лекарственной терапии с методами физической реабилитации [5].
Учитывая разнообразие патогенетических механизмов, лежащих в основе ХНМК, ведется активная разработка средств, оказывающих комплексное антиоксидантное, ан-гиопротективное, нейропротективное и нейротрофическое действие. Кроме того, обоснованным является применение препаратов, сочетающих несколько механизмов действия [7, 33, 37].
К наиболее активно используемым в России препаратам метаболического и трофического действия относятся производные у-аминомасляной кислоты (ГАМК), ноотропы (пирацетам), средства, участвующие в метаболизме аце-тилхолина (глиатилин, цитиколин), вещества, влияющие на текучесть мембран (АКТГ-подобные пептиды (АКТГ -адренокортикотропный гормон)), препараты карнитина гидрохлорида. Средства антиоксидантной терапии воздействуют на процессы инактивации свободноперекис-ного окисления в ишемизированных тканях и повышают устойчивость к гипоксии путем активации ферментов ан-тиоксидантной защиты, а также модулирующего влияния на патологическую активность, лежащую в основе энергообеспечения тканей [37]. К перспективным веществам данного класса относят препараты этилметилгидрокси-пиридина сукцината (ЭГПС) [38]. Препараты этой группы тормозят перекисное окисление липидов и свободнора-дикальные процессы, увеличивают концентрацию восстановленной формы глутатиона, приводят к активации эндогенной антиоксидантной системы супероксиддисмутазы и церулоплазмина, предупреждают снижение активности глутатионзависимых ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы), что сопровождается достоверным уменьшением выраженности процессов оксидативного
стресса. Также они модулируют активность мембраносвя-занных ферментов (Са2+-независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолиново-го), способствуя их связыванию с лигандами, сохранению структурно-функ цио нальной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи; повышают концентрацию дофамина в головном мозге; усиливают компенсаторную активацию аэробного гликолиза и снижают степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением концентрации аденозинтрифосфорной кислоты и креатинфосфата, активируя энергосинтезирующую функцию митохондрий [38, 39]. Этилметилгидроксипиридина сукцинат улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Препараты этой группы стабилизируют мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза, обладают гиполипидемическим действием, уменьшают содержание общего холестерина и липопроте-идов низкой плотности. Как результат, препараты янтарной кислоты оказывают мембранопротекторное, антигипокси-ческое, стрессопротективное, а также противосудорожное и анксиолитическое действие [38, 39].
Одним из интересных подходов можно считать использование при ХНМК комбинации ЭГПС и пентоксифиллина, которая, по всей видимости, обладает синергетическим действием. Эффекты пентоксифиллина включают гемо-реологические изменения, угнетение вазоконстрикции в микроциркуляторном русле, снижение уровня фибрина плазмы, стимуляцию фибринолиза. При использовании в низких дозах для пентоксифиллина характерно действие на циклооксигеназный путь со стимуляцией синтеза и высвобождением простациклина и уменьшением продукции тромбоксана, что лежит в основе антитромботического действия препарата. Продемонстрированные экспериментально иммуномодулирующие эффекты пентоксифил-лина объясняются угнетением продукции фактора некроза опухоли а (ФНО-а), а также ряда других цитокинов (интер-лейкина-1, интерлейкина-2, интерлейкина-6). Это делает патогенетически оправданным использование пентокси-филлина при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях головного мозга. Протективные эффекты пенток-сифиллина в отношении эндотелия сосудов опосредованы устранением действия ФНО-а, влияния фактора активации тромбоцитов на гранулоциты [40]. Имеющиеся экспериментальные данные свидетельствуют о нейропротек-тивных свойствах пентоксифиллина в животных моделях нейродегенеративных заболеваний [41]. В культуре нейронов доказана эффективность пентоксифиллина в защите Р-амилоидиндуцированного поражения синапсов [42].
Выбор терапии КР, составляющих ядро клинической картины ХНМК, как правило, зависит от их выраженности. Для лечения легких и умеренных КР сосудистого генеза традиционно используют препараты, имеющие различные механизмы действия, направленные на улучшение трофических, нейрометаболических процессов и работу микро-циркуляторного русла [3]. В частности, обнадеживающие результаты у больных с ранней стадией ХНМК и легкими или умеренными КР были получены при применении препаратов гинкго билоба и агонистов дофаминовых рецепторов [43]. При выявлении у пациента КР, достигающих степени деменции, целесообразно назначение средств специфической противодементной терапии, эффективной как при нейродегенеративных, так и при сосудистых заболеваниях (особенно с учетом высокой коморбидности ХНМК и болезни Альцгеймера); к таким средствам относятся антихолин-эстеразные и глутаматергические препараты [3, 34, 44, 45]. Механизм действия ингибиторов ацетилхолинэстеразы заключается в коррекции холинергического дефицита, возникающего на фоне поражения центральных холинергиче-ских структур нейродегенеративного и сосудистого генеза. В экспериментальных работах с хронической гипоперфу-зией мозга было выявлено преимущественное поражение холинергических структур мозга, которое коррелировало с выраженностью нарушений памяти [46]. Использование антагонистов NMDA-рецепторов, к которым относятся препараты мемантина, способствует положительной динамике со стороны основных компонентов сосудистых КР, отражающих поражение лобно-подкорковых связей, в виде нарушения концентрации внимания и нейродинамических расстройств. Кроме того, при выборе терапии следует иметь в виду, что применение мемантина ассоциировано с развитием меньшего числа побочных эффектов, что обусловливает его лучшую переносимость у пожилых пациентов в сравнении с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. В литературе обсуждается возможность комбинированной терапии мемантином и препаратами антихолинэстеразно-го ряда [47]. В ограниченных по числу пациентов исследованиях была продемонстрирована потенциальная польза назначения при субкортикальной артериосклеротической деменции блокатора кальциевых каналов нимодипина, ни-церголина, цитиколина и фолиевой кислоты [3, 48].
При выборе препаратов для купирования эмоционально-аффективных расстройств предпочтение следует отдавать средствам из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, учитывая их благоприятный для пожилых пациентов профиль побочных эффектов [3, 5, 34, 49]. В ряде работ было отмечено, что помимо непосредственного улучшения когнитивных функций специфические противодементные препараты (как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, так и глутаматергические средства) также оказывают положительное влияние на выраженность
эмоционально-поведенческих нарушений, включая депрессию и апатию [47, 50, 51].
Несмотря на высокую медико-социальную значимость проблемы ХНМК и широкий арсенал лекарственных средств, предложенных для лечения пациентов, страдающих этой патологией, многие авторы указывают на недостаточную эффективность доступной в настоящее время медикаментозной терапии, в частности это касается про-тиводементных средств. Это может быть обусловлено, с одной стороны, гетерогенностью ХНМК, с другой - отсутствием единых критериев диагностики этой патологии, что затрудняет проведение стандартизированных клинических исследований. В то же время полученные обнадеживающие экспериментальные данные по эффективности многих антиоксидантных, нейрометаболических и ноотропных препаратов свидетельствуют о необходимости проведения хорошо организованных контролируемых клинических исследований.
Список литературы
1. Максудов Г.А. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга. В кн.: Сосудистые заболевания нервной системы. Под ред. Е.В. Шмидта. М.: Медицина 1975: 12-17.
2. Vascular cognitive impairment: preventable dementia. Bowler J.V., Hachinski V., editors. N.Y: Oxford University Press; 2003. p.217-229.
3. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: анахронизм или клиническая реальность? Современная терапия в психиатрии и неврологии 2012; 3: 40-46.
4. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия. М., 2000; 32с.
5. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Дисциркуляторная энцефалопатия: алгоритм диагностики и лечения у больных с артериальной гипертензией. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2010; 3: 12-17.
6. Супонева Н.А. Дисциркуляторная энцефалопатия. Русский медицинский журнал. Неврология. Психиатрия 2006; 14(23): 1670-1672.
7. Котова О.В. Хронические нарушения мозгового кровообращения. Фарматека 2010; 15: 46-50.
8. Harrison S.L., Tang E.Y., Keage H.A., Taylor J.P., Allan L., Robinson L., Jagger C., Rockwood K., Stephan B.C. A systematic review of the definitions of vascular cognitive impairment, no dementia in cohort studies. Dement Geriatr Cogn Disord 2016; 42(1-2): 69-79.
9. Román G.C., Erkinjuntti T., Wallin A., Pantoni L., Chui H.C. Subcortical ischaemic vascular dementia. Lancet Neurology 2002: 1(7): 426-436.
10. Pantoni L., Poggesi A., Inzitari D. The relation between white-matter lesions and cognition. Curr Opin Neurol 2007; 20(4): 390-397.
11. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2. Когнитивные нарушения. Неврологический журнал 2001; 6(3): 10-19.
12. Cordonnier C., van der Flier W.M., Sluimer J.D., Leys D., Barkhof F., Scheltens P. Prevalence and severity of microbleeds in a memory clinic setting. Neurology 2006; 66(9): 1356-1360.
13. Левин О.С., Юнищенко Н.А. Диагностика и лечение когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии. Consilium Medicum 2007; 9(8): 47-52.
14. Girouard H., ladecola C. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension, stroke, and Alzheimer disease. J Appl Physiol (1985) 2006; 100(1): 328-335.
15. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Артериальная ригидность, эндо-телиальная дисфункция и цереброваскулярные заболевания. Справочник поликлинического врача 2014; 4: 22-25.
16. Van Sloten T.T., Stehouwer C.D. Carotid stiffness: a novel cerebrovascular disease risk factor. Pulse (Basel) 2016; 4(1): 24-27.
17. Scuteri A., Nilsson P.M., Tzourio C., Redon J., Laurent S. Microvascular brain damage with aging and hypertension: pathophysiological consideration and clinical implications. J Hypertens 2011; 29(8): 1469-1477.
18. Saji N., Toba K., Sakurai T. Cerebral small vessel disease and arterial stiffness: tsunami effect in the brain? Pulse (Basel) 2016; 3(3-4): 182-189.
19. Соловьева Э.Ю., Карнеев А.Н., Федин И.А. Патогенетическое обоснование антиоксидантной терапии при хронической ишемии мозга. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия 2009; 20: 6-13.
20. Schaller B. Extracranial-intracranial bypass to reduce the risk of ischemic stroke in intracranial aneurysms of the anterior cerebral circulation: a systematic review. J Stroke Cerebrovasc Dis 2008; 17(5): 287-298.
21. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гилевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина 1997; 228с.
22. Farrall A.J., Wardlaw J.M. Blood-brain barrier: ageing and microvascular disease-systematic review and meta-analysis. Neurobiol Aging 2009; 30(3): 337-352.
23. Hilal S., Sikking E., Shaik M.A., Chan Q.L., van Veluw S.J., Vroo-man H., Cheng C.Y, Sabanayagam C., Cheung C.Y, Wong T.Y., Venketasubramanian N., Biessels G.J., Chen C., Ikram M.K. Cortical cerebral microinfarcts on 3T MRI: a novel marker of cerebrovascular disease. Neurology 2016; 87(15): 1583-1590.
24. Gavrilescu T., Babikian V.L., Cantelmo N.L., Rosales R., Pochay V., Winter M. Cerebral microembolism during carotid endarterectomy. Am J Surg 1995; 170(2): 159-164.
25. Gorelick P.B., Scuteri A., Black S.E., Decarli C., Greenberg S.M., ladecola C., Launer L.J., Laurent S., Lopez O.L., Nyenhuis D., Petersen R.C., Schneider J.A., Tzourio C., Arnett D.K., Bennett D.A., Chui H.C., Higashida R.T., Lindquist R., Nilsson P.M., Roman G.C., Sellke F.W., Seshadri S.; American Heart Association Stroke Council; Council on Epidemiology and Prevention; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011; 42(9): 2672-2713.
26. Daulatzai M.A. Cerebral hypoperfusion and glucose hypometabo-lism: key pathophysiological modulators promote neurodegeneration, cognitive impairment, and Alzheimer's disease. J Neurosci Res 2016. doi: 10.1002/jnr.23777. http://onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/jnr.23777/pdf Accessed November, 16, 2016.
27. Du S.Q., Wang X.R., Xiao L.Y., Tu J.F., Zhu W., He T., Liu C.Z. Molecular mechanisms of vascular dementia: what can be learned from animal models of chronic cerebral hypoperfusion? Mol Neurobiol 2016. doi: 10.1007/s12035-016-9915-1. http://link.springer.com/ article/10.1007%2Fs12035-016-9915-1 Accessed November, 16, 2016.
28. Мхитарян Э.А., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярные расстройства. Неврологический журнал 2006; 11(1): 31-37.
29. Чердак М.А., Успенская О.В. Сосудистая деменция. Неврология, нейропсихиатрия, психосооматика 2010; 1: 30-36.
30. Akinyemi R.O., Mukaetova-Ladinska E.B., Attems J., Ihara M., Kalaria R.N. Vascular risk factors and neurodegeneration in ageing related dementias: Alzheimer's disease and vascular dementia. Curr Alzheimer Res 2013; 10(6): 642-653.
31. Barker W.W., Luis C.A., Kashuba A., Luis M., Harwood D.G., Loe-wenstein D., Waters C., Jimison P., Shepherd E., Sevush S., Graff-Radford N., Newland D., Todd M., Miller B., Gold M., Heilman K., Doty L., Goodman I., Robinson B., Pearl G., Dick-
son D., Duara R. Relative frequencies of Alzheimer disease, Lewy body, vascular and frontotemporal dementia, and hippocampal sclerosis in the State of Florida Brain Bank. Alzheimer Dis Assoc Disord 2002; 16(4): 203-212.
32. Чердак М.А., Яхно Н.Н. Нейродегенеративные и сосудистые факторы развития постинсультных когнитивных расстройств. Неврологический журнал 2012; 17(5): 10-15.
33. Захаров В.В., Локшина А.Б. Когнитивные нарушения при дис-циркуляторной энцефалопатии. Русский медицинский журнал 2009; 17(20): 1325-1329.
34. Преображенская И.С., Яхно Н.Н. Сосудистые конгнитивные расстройства - клинические проявления, диагностика, лечение. Неврологический журнал 2007: 12(5): 45-50.
35. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н. Яхно. М., 2002; 86с.
36. Hachinski V., ladecola C., Petersen R.C., Breteler M.M., Nyenhu-is D.L., Black S.E., Powers W.J., DeCarli C., Merino J.G., Kala-ria R.N., Vinters H.V., Holtzman D.M., Rosenberg G.A., Wallin A., Dichgans M., Marler J.R., Leblanc G.G. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards. Stroke 2006; 37(9): 2220-2241.
37. Исайкин А.И. Патогенетические аспекты терапии ишемическо-го инсульта. Трудный пациент 2010; 8(4): 21-24.
38. Пизова Н.В. Производные янтарной кислоты в терапии цере-броваскулярных заболеваний. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2010; 1: 67-68.
39. Нечипуренко Н.И., Василевская Л.А., Грибоедова Т.В., Щербина Н.Ю., Мусиенко Ю.И. Эффективность препарата "Мек-сидол" при экспериментальной ишемии головного мозга. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2006; приложение 1: 224.
40. Танашян М.М., Домашенко М.А. Трентал при ишемических цереброваскулярных заболеваниях (обзор литературы). Атмосфера. Нервные болезни 2005; 4: 21-24.
41. Neves K.R., Nobre H.V. Jr., Leal L.K., de Andrade G.M., Brito G.A., Viana G.S. Pentoxifylline neuroprotective effects are possibly related to its anti-inflammatory and TNF-alpha inhibitory properties, in
the 6-OHDA model of Parkinson's disease. Parkinson's Dis 2015; 2015: 108179.
42. Bate С., Williams А. cAMP-inhibits cytoplasmic phospholipase A2 and protects neurons against amyloid-P-induced synapse damage. Biology (Basel) 2015; 4(3): 591-606.
43. DeKosky S.T., Williamson J.D., Fitzpatrick A.L., Kronmal R.A., Ives D.G., Saxton J.A., Lopez O.L., Burke G., Carlson M.C., Fried L.P., Kuller L.H., Robbins J.A., Tracy R.P., Woolard N.F., Dunn L., Snitz B.E., Nahin R.L., Furberg C.D.; Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) Study Investigators. Ginkgo biloba for prevention of dementia: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300(19): 2253-2262.
44. BaorK.J., Boettger M.K., Seidler N., Mentzel H.J., Terborg C., Sauer H. Influence of galantamine on vasomotor reactivity in Alzheimer's disease and vascular dementia due to cerebral microangiopathy. Stroke 2007; 38(12): 3186-3192.
45. Kavirajan H., Schneider L.S. Efficacy and adverse effects of cho-linesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007; 6(9): 782-792.
46. Xi Y, Wang M., Zhang W., Bai M., Du Y., Zhang Z., Li Z., Miao J. Neuronal damage, central cholinergic dysfunction and oxidative damage correlate with cognitive deficits in rats with chronic cerebral hypoperfusion. Neurobiol Learn Mem 2014; 109: 7-19.
47. Cummings J.L., Mackell J., Kaufer D. Behavioral effects of current Alzheimer's disease treatments: a descriptive review. Alzheimers Dement 2008; 4(1): 49-60.
48. Baskys A., Hou A.C. Vascular dementia: pharmacological treatment approaches and perspectives. Clin Interv Aging 2007; 2(3): 327-335.
49. Вознесенская Т.Г. Некогнитивные нервно-психические расстройства при когнитивных нарушениях в пожилом возрасте. Неврологический журнал 2010; 2: 4-18.
50. Вознесенская Т.Г. Эмоционально-аффективные и поведенческие нарушения при легких и умеренных когнитивных расстройствах. Опыт применения Мемантина. Неврологический журнал 2009; 14(3): 49-54.
51. OrrW.B. Apathy in the older adult. Why you should care. Geriatrics 2004; 59(7): 34-36. S
Current Views on Pathogenesis, Diagnostics, and Management of Chronic Disorders of Cerebral Circulation
A.I. Isaykin and M.A. Cherdak
The article addresses chronic disorders of cerebral circulation (CDCC) which represent one of the relevant medical and social Issues. Dysfunction of neurovascular units with impairment of cerebral blood flow autoregulation plays a key role in pathogenesis of CDCC. Main pathologic substrates of CDCC, such as diffuse brain white matter lesions (leukoencephalopathy), multiple lacunar infarcts (status lacunaris), microbleeds, and secondary atrophy of brain cortex and hippocampus, are presented. Significant impact of various factors in pathogenesis of CDCC is discussed, including arterial stiffness, atherosclerosis, inflammation, etc. Principles of clinical diagnostics of cognitive and non-cognitive disorders in CDCC are presented. The role of vascular disorders in development of Alzheimer disease and other neurodegenerative diseases is reviewed. Approaches to management of patients with CDCC are outlined, including use of combination of ethylmethylhydroxypyri-dine succinate with pentoxifylline. Clinical and pathophysiological justification of the use of antioxidants, nootropics, and neurometabolic agents in the complex treatment of CDCC is reviewed.
Key words: cerebrovascular disorders, dyscirculatory encephalopathy, chronic disorders of cerebral circulation, vascular dementia, arterial stiffness, ethylmethylhydroxypyridine succinate, pentoxifylline.
Л
