CC BY
103
УДК 616-002.71+616.98:579.842.23-084
ISSN 2221-7711 Национальные приоритеты России. 2014. № 3 (13)
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗА И КИШЕЧНОГО ИЕРСИНИОЗА
Н.Д. Омельченко, А.В. Филиппенко, Е.П. Дорошенко, И.А.Беспалова, И.А. Иванова, И.В. Морозова,
А.Л. Трухачев, А.Л. Галичева ФКУЗ «Ростовский-на-Дону противочумный институт», г. Ростов-на-Дону Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. Максима Горького, 117. Веб-сайт: diagnostica.su
Заболевания, вызываемые возбудителями Yersinia pseudotuberculosis и Yersinia enterocolitica, встречаются значительно чаще, чем диагностируются. Они часто приобретают генерализованный характер, рецидивируют и переходят в хронические формы, что обусловливается нарушениями в иммунном статусе, а также отсутствием адекватной терапии, способной нормализовать эти нарушения. В обзоре представлены новые подходы к лечению и профилактике псевдотуберкулёза и кишечного иерсиниоза, основанные как на сочетанном применении базовой терапии с препаратами различной химической природы и пребиотиков, так и на использовании их в качестве средств неспецифической профилактики этих заболеваний.
Ключевые слова: псевдотуберкулез, клещевой иерсиниоз. профилактика, лечение.
MODERN ASPECTS OF NONSPECIFIC PREVENTION AND TREATMENT OF PSEUDOTUBERCULOSIS AND INTESTINAL YERSINIOSIS
N.D. Omelchenko, A.V. Filippenko, E.P. Doroshenko, I.A. Bespalova, I.A. Ivanov, I.V. Morozova,
A.L. Truhachev, A.L. Galicheva Rostov-on-Don Anti-Plague Institute, Rostov-on-Don
Diseases caused by pathogens Yersinia pseudotuberculosis and Yersinia enterocolitica, are much more common than diagnosed. They often becomes generalized, recur and become chronic, which is due to disturbances in the immune status, as well as the lack of adequate treatment, able to normalize these disorders. The review presents new approaches to treatment and prevention of intestinal yersiniosis and pseudotuberculosis, based both on the combined use of basic therapy with drugs of different chemical nature and prebiotics, and on their use as a means of non-specific prevention of these diseases.
Keywords: pseudotuberculosis, tick-borne yersiniosis, prevention, treatment.
Микроорганизмы, относящиеся кроду Yersinia семейства Enterobacteriaceae, являются причиной серьезных заболеваний, поражающих животных и людей и характеризующихся различными клиническими проявлениями. Есть основания предполагать, что заболевания, вызываемые возбудителями псевдотуберкулеза и иерсиниоза, встречаются значительно чаще, чем диагностируются. Это нередко приводит к тому, что инфекция приобретает генерализованный характер с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем, рецидивирует и продолжается в течение нескольких месяцев.Выявлено, что частая хронизация процесса при псевдотуберкулезе
может быть обусловлена нарушениями в иммунном статусе, а также отсутствием адекватной терапии, способной нормализовать эти нарушения [1]. Показано, что возбудители псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниозане только индуцируют апоптоз макрофагов и дендритных клеток, но и подавляют индукцию ФНО-а, ИЛ-12 и ИЛ-10. Кроме воздействия на клетки врожденного иммунитета иерсинии нарушают формирование адаптивного иммунного ответа, изменяя свойства Т- и В-лимфоцитов (Т-и В-Лф) [2]. Термостабильный токсин бактерий псевдотуберкулеза подавляет фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, а также гуморальный иммунный
Эпидемиология, экология, специфическая диагностика, профилактика
ответ, снижая количество антителообразующих клеток [3]. Ряд клинических штаммов иерсиний обладает лекарственной устойчивостью, что приводит к генерализации процесса на фоне снижения резистентности организма, делая традиционное лечение этих инфекций неэффективным. Все вышеперечисленное говорит о необходимости сочетанного применения различных лекарственных средств для лечения и профилактики псевдотуберкулеза и иерсиниоза.
В последние годы разрабатываются и внедряются в широкую клиническую практику новые подходы к профилактике и лечению различных нозологических форм заболеваний - сочетание базовой терапии с иммунокоррекцией [4,5].
Плотниковым К.П. [6] показано, что применение тимогена наряду с этиотропной терапией сокращает продолжительность клинических проявлений и рецидивов псевдотуберкулеза, что коррелирует с нормализацией функциональной активности лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса, количества Т-активированных лимфоцитов. Особенно эффективно применение имму-номодулятора у больных с тяжелым и среднетя-желым течением псевдотуберкулеза.
Результаты, полученные Бургасовой О.А. с соавт. [7], свидетельствуют о защитном влиянии иммуномодулятора «Бестим», проявляющемся в ограничении диссеминации Y.pseudotuberculosisв органы и ткани у 80-90 % мышей, сокращении сроков развития (на 6 дней) патологического процесса, предотвращении гибели животных.
Использование препарата «Циклоферон» при лечении псевдотуберкулёза и кишечного иерсиниоза у детей, в отличие от традиционной антибактериальной терапии, приводит к более быстрому купированию местных и системных симптомов и оказывает положительное действие на антиинфекционную резистентность слизистой толстой кишки, что выражалось в нормализации микроэкологии её просвета и элиминации возбудителя и условно патогенной микрофлоры [8,9].
Положительные результаты были получены при использовании в комплексной терапии рецидивирующих форм псевдотуберкулёза препарата «Ронколейкин» - рекомбинантного человеческого ИЛ-2. У больных, получавших этот препарат, достоверно сокращались длительность периода интоксикации, быстрее исчезала сыпь, явления кардиопатии. Ни у одного больного, получавшего «Ронколейкин», не развивалось повторных рецидивов [10].Установлено максимальное защитное влияние рекомбинантного ИЛ-lß на экспериментальный псевдотуберкулёз в дозе 0,2 нг. Отмечено снижение числа погибших мышей на 30 % по сравнению с контролем и на 1-4 поряд-
ка концентрации иерсиний во внутренних органах заражённых животных, что свидетельствует о его положительном влиянии на тяжесть течения экспериментального псевдотуберкулёза [11]. Включение нуклеоната натрия в комплексную терапию больных иерсиниозом не оказывало существенного влияния на содержание Т- и В-Лф, но заметно улучшало фагоцитарную активность нейтрофилов крови, сглаживая клинические проявления заболевания [12].
В настоящее время проводятся широкие исследования иммуномодулирующего действия препаратов различной химической природы, в том числе продуктов жизнедеятельности растительных клеток и обитателей морей. Так, биополимер природного происхождения арабинога-лактан (внутриклеточный полисахарид даурской и сибирской лиственниц) повышает фагоцитарную активность макрофагов в отношении псевдотуберкулёзных микробов, стимулирует антитело-генез [13]. Глюканы, гликопротеины и пептиды природного происхождения (митилан, кораллан, транслам, понасан и др.), выделенные из морских гидробионтов и представителей дальневосточной флоры (мидий, кораллов, водорослей и т.д.), способствуют повышению функциональной активности фагоцитов, усиливая поглощение и пе-ревариваниеY. pseudotuberculosis [14]. Иммуно-модулирующей активностью обладает препарат «Пентакан» (экстракт из дальневосточных гала-турий), стимулируя функциональную активность макрофагов при псевдотуберкулёзной инфекции у мышей [15].
Доказано, что постоянное присутствие в кишечнике адгезированных на его стенке резидентных микроорганизмов препятствует размножению патогенов, создает неблагоприятную для их развития среду за счет образования антимикробных соединений, энергозависимых жирных и химически модифицированных желчных кислот, а также стимулирует восстановление иммунных клеток подслизистого слоя [16]. Наиболее важными аспектами взаимодействия пробиотических штаммов с микрофлорой кишечника и организмом являются образование антибактериальных веществ, конкуренция за питательные вещества и место адгезии, изменение микробного метаболизма (увеличение или уменьшение ферментативной активности), стимуляция иммунной системы, что указывает на перспективность использования пробиотиков для неспецифической профилактики заболеваний.
Изучена возможность предотвращения развития псевдотуберкулёза и кишечного иерсини-оза у конвенциональных белых мышей преби-отиком «Стимбифид» и низкомолекулярными
ISSN 2221-7711 Национальные приоритеты России. 2014. № 3 (13)
экзометаболитаминадосадочной жидкости на-тивных культур пробиотических бифидо- и лак-тобактерий. Выявлено, что эти препараты купируют развитие инфекционного процесса и его генерализацию как при профилактическом, так и при лечебном курсе [17, 18].
Существует мнение, что при выборе средств «стартовой» терапии в начальном периоде заболевания при легких и среднетяжелых формах инфекционных заболеваний (в том числе и кишечных) предпочтение следует отдать не антибиотико- и химиотерапии, а препаратам, обладающим прямым или опосредованным этиопатогенетическим воздействием на патогены [19, 20].
К таким средствам относят иммуноглобули-новые препараты. Повышение эффективности лечения инфекций при пассивной иммунотерапии заключается в немедленной реализации действия антител, которые оказывают прямое воздействие не только на микроорганизм (опсо-низацию, фагоцитоз и элиминацию), но и на иммунную систему макроорганизма. Связываясь с соответствующими антигенами, антитела нейтрализуют их, переводят в нерастворимую форму, в результате чего запускаются механизмы фагоцитоза, комплемент-зависимого лизиса и последующей элиминации антигенов из организма.
Нас заинтересовал доступный фармакопейный препарат, разработанныйсотрудниками Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Габричевского - комплексный им-муноглобулиновый препарат (КИП), использование которого, по нашему мнению, возможно для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых возбудителями рода Yersinia. Наличие общих консервативных детерминант на поверхности микроорганизмов, относящихся к семейству энтеробактерий, делает возможным применение этого препарата для профилактики заболеваний, вызываемых Y. pseudotuberculosis и Y. enterocolitica, а также для совершенствования схем этиопатогенетической терапии этих инфекций. КИП содержит высокую концентрацию антител к грамотрицательным энтеропатоген-ным бактериям кишечной группы (шигеллам, сальмонеллам, эшерихии и др.). Иммунобиологи-
ческие свойства КИП обусловлены содержанием иммуноглобулинов трех классов ^А (25 %), ^М (25 %) и IgG (50 %). ^М, активируя комплемент и вызывая лизис бактерий,оказывает бактерицидный эффект на патогенные микроорганизмы, ^А затрудняет их прикрепление к эпителию слизистой оболочки и обеспечивает быстрое удаление из кишечника, IgG нейтрализует микробные токсины и вирусы, опосредует «прилипание» бактерий к макрофагам с последующим их фагоцитозом, поэтому КИП может использоваться без антибактериальной терапии [21]. Помимо выведения из организма патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, КИП способствует росту нормальной микрофлоры кишечника (бифидобактерий, лактобактерий, энтерококков и непатогенных кишечных палочек), повышает выработку секреторного ^А и нормализует измененные показатели системного иммунитета. Научная концепция орального использования КИП основывается на синергидном механизме действия антител одной специфичности, но различных классов. Молекулы иммуноглобулинов одной специфичности имеют сходную структуру (например, IgG против клебсиелл одинаковы у всех индивидуумов), поэтому введенные в организм «чужие» антитела, достигнув лимфоидной ткани кишечника, включаются в формирование иммунологической памяти наряду с собственными, которые вырабатываются в результате контакта с антигеном. Препарат рекомендован для профилактики инфекционных заболеваний у лиц с приобретенным иммунодефицитом, а также для иммунокоррегирующей терапии у лиц со сниженной активностью гуморальных факторов иммунитета (недоношенных детей; детей грудного возраста, находящихся на искусственном вскармливании; лиц, страдающих хроническими заболеваниями ЖКТ; людей преклонного возраста и др.) [22].
Таким образом, все вышеперечисленное говорит о целесообразности сочетанного применения препаратов различной химической природы и пребиотиков при псевдотуберкулезе и кишечном иерсиниозе, что открывает новые подходы к профилактике и лечению этих заболеваний.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Юшук Н.Д. Иерсиниозы - М.: Медицина, 2003.
2. Железникова Г.Ф., Бехтерева М.К. Энтеропато-генные иерсинии и система цитокинов хозяина //Журн. микробиол. - 2010. - № 6. - С. 112-121.
3. Тимченко Н.Ф., Терентьев Л.Л., Недашков-ская Е.П. и др. Действие термостабильного токсина Yersinia pseudotuberculosis на биосинтез ДНК, РНК и белка в эукариотических клетках // Журн.
эпидемиол. и инфекц. бол-ни. - 2002. - №1. -С. 22-25.
4. Резников Ю.П. Иммунокоррегирующая терапия на рубеже тысячелетий. - М.: Медицина, 2001.
5. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения. - М.: Фармакология, 2002.
Эпидемиология, экология, специфическая диагностика, профилактика
т
6. Плотников К.П. Использование тимогена в комплексной терапии псевдотуберкулеза // Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций: тез. докл. - М., 1991. - С. 504-505.
7. Бургасова О.А., Юшук Н.Д., Воскресенская Е.А., Ценёва Г.А. Протективное влияние препарата «Бестим» на течение экспериментальной псевдотуберкулёзной инфекции // Здоровье нации и среда обитания. - 2011. - № 6. - С. 27-29.
8. Горячева Л.Г., Ботвиньева В.В., Романцов М.Г. Применение циклоферона в педиатрии. - М. - СПб., 2004. - С. 68-77.
9. Кветная А.С., Бехтерева М.К., Железнова Л.И., Калиногорская О.С. Применение циклоферона в комплексной терапии сальмонеллёзной и иерсиниозной инфекции у детей // Антибиотики и химиотерапия.
- 2012. - № 3-4. - С. 9-16.
10. Бениова С.Н., Маркелова Е.В. Иммунокоррек-ция рецидивирующего течения псевдотуберкулёза у детей // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 3.
- С. 13-17.
11. Ценёва Г.Я., Демакова Т.Е., Симбирцев А.С. и др. Влияние рекоминантного интерлейкина 16 на экспериментальный псевдотуберкулёзный процесс // Ин-фекц. бол-ни: Совр. пробл. диагностики и лечения: Рос. научн.-практ. конф.: М. - СПб., 2008. - С. 282-283.
12. Феклисова Л.В., Галкина Л.А. Оценка включения нуклеоната натрия в комплексную терапию детей, больных иерсиниозом // Инфекции, обусловленные иерсиниями: матер. междунар. конф. - СПб., 2000. - С. 60.
13. Дубровина В.И., Голубинский Е.П., Борсук Г.И. и др. Коррекция фагоцитоза при псевдотуберкулёзной инфекции иммуномодуляторами природного происхождения // Инфекции, обусловленные иерсиниями: матер. междунар. конф. - СПб., 2000. - С. 19.
14. Запорожец Т.С., Крылова Н.В., Иванушко Л.А. и др. Коррекция дефектов фагоцитоза при псевдотуберкулёзной инфекции иммуномодуляторами при-
родного происхождения // Журн. микробиол. - 1997. -№ 5. - С. 55-58.
15. Долматова Л.С., Заика О.А., Тимченко Н.Ф. Влияние экстракта из дальневосточных видов голотурий при различных способах применения на функциональную активность перитонеальных макрофагов мышей, инфицированных бактериями Yersinia pseudotuberculosis // Инфекции, обусловленные иерсиниями: матер.Ш. всеросс. науч.-практ. конф. - СПб., 2011. - С. 52-53.
16. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Идеи И.И. Мечникова и современная микроэкология кишечника человека // Журн. микробиол. - 2008. - № 5. -С. 23-29.
17. Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундовс-ких И.А. и др. Оценка возможности профилактики, лечения и коррекции дисбиотических нарушений кишечной микрофлоры при экспериментальном псевдотуберкулёзе // Журн. инфектологии. - 2012. -Т.4, № 4. - С. 71-79.
18. Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундовс-ких И.А. и др. Колонизационная резистентность слизистой оболочки кишечника при экспериментальном иерсиниозе // Журн. инфектологии. - 2013. -Т.5, № 1. -С. 75-82.
19. Нестерова И.В. Современная иммунотерапия в клинической медицине. - М.: Медицина, 1999.
20. Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения: руководство для врачей. - М.: Политехника, 2001.
21. Копанев Ю.А., Соколов А. Л., Алешкин В. А. и др. Действие комплексного иммуноглобулинового препарата на условно-патогенную флору // Врач. - 1998.
- № 5. - С. 38.
22. Грачева Н.М., Петров М.С., Аваков A.A., Партии О.С. Иммуноглобулиновые препараты для энте-рального применения в практике лечения детей и взрослых // Новые лекарственные препараты. - 2003.
- Вып. 4. - С. 33-42.
омельченко наталья дмитриевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии особо опасных инфекций Ростовского-на-Дону противочумного института.
Филиппенко Анна Владимировна - младший научный сотрудник лаборатории иммунологии особо опасных инфекций Рос-товского-на-Дону противочумного института.
дорошенко Елена Петровна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории иммунологии особо опасных инфекций Ростовского-на-Дону противочумного института.
Беспалова ирина александровна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии особо опасных инфекций Ростовского-на-Дону противочумного института.
иванова инна александровна - кандидат биологических наук,заведующая лабораторией иммунологии особо опасных инфекций Ростовского-на-Дону противочумного института.
Морозова инна Владимировна - научный сотрудник лаборатории микробиологии чумы и других иерсиниозов Ростовского-на-Дону противочумного института.
трухачев алексей Леонидович - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией микробиологии чумы и других иерсиниозов Ростовского-на-Дону противочумного института.
анна Леонидовна Галичева - лаборант лаборатории иммунологии ООИ лаборатории иммунологии особо опасных инфекций Ростовского-на-Дону противочумного института.
© Коллектив авторов, 2014 Статья поступила в редакцию 2 сентября 2014 г.
