CC BY
101
Огляд
Review
УДК 616.24-002.828:579.873.2]-07-036.1(048.8) DOI: 10.22141/2312-413x.4.13.2016.91449
ТОДОР1КО А.Д.1, ШЕВЧЕНКО О.С.2
1 Вищий державний навчальний заклад Украни «Буковинський державний медичний унверситет», м. Черн1вц1, Укра1на
2 Харк1вський нац1ональний медичний унверситет, м. Харк1в, Укра1на
СУЧАСН1 АСПЕКТИ ЛЕГЕНЕВОГО М1КОБАКТЕР1ОЗУ
(аналггичний огляд)
Мнфектология
Резюме. У cmammi наведений анал1з доступних джерел науково1'лтератури, присвячених сучасним аспектам легеневого мкобактерозу (МБ). Захворювашсть на мкобактероз становить 2,3 на 100 тис. населения, а легенева машфестащя спостерШеться в 94 % випадыв. Аналтичний огляд показав, що в клтщ внутршшх та шфекцшних хвороб все частше дiагносmуюmься ргзт варiанmи мiкобакmерюзiв, як свiдчаmь про збльшення ролi атипових мжобактерш у формувант патологи рестраторно'г систе-ми в людини. Констатовано, що мiкробiологiчному вивченню основних характеристик нетуберкульоз-них мжобактерш придляеться мало уваги. Зроблено висновок, що частше за все мкобактерози мають mуберкульозоподiбну картину клтчного перебку й важко тддаються дiагносmицi, часто формують мтст-Ыфекци з туберкульозом; аmиповi мжобактерп характеризуются широким спектром ^m^^i та е потенцшно патогенними для людини й тварин. Проанал1зоваш фактори ризику виникнення МБ, клтчш варiанmи перебщ, сучасн методи дiагносmики та тдходи до лкування залежно вiд перебщ. Показано, що лкування легеневих МБ е довгим, воно тривае упродовж 12 мкящв тсля отримання нега-тивно1' культури мокротиння (часто конверая вiдбуваеmься за 3—6 мкящв).
Kro40BÏ слова: мкобактероз; нетуберкульозщ мжобактерп; класифжащя; дiагносmика; лкування
Результати останн1х клЫчних дослщжень засвщчу-ють збтьшення рол1 атипових мюэбактерш у формуван-ш патологи ресшраторно! системи в людини [1, 2]. На даний момент вщомо понад 150 видав атипових мюэбак-терюз1в (МБ). Оскльки мюэбактерюзи мають туберку-льозоподабну картину клшчного переб1гу, вони важко д1агностуються, до того ж часто формують мкст-шфекцй з туберкульозом (ТБ). Атипов1 м1кобакгерй характеризуются широким спектром стшкосл та е потенцшно патогенними для людини й тварин. Однак останшм часом м1кробюлопчному вивченню основних характеристик м1кобактерш придляеться мало уваги [1, 3].
Ряд дослщниыв стверджують, що единим в1ропд-ним методом тдтвердження атипового МБ е комплексна !дентиф1кац1я мюэбактерш при неодноразовому видтенш одного й того ж виду збудника. Однак так! дослщження проводяться вкрай рщко, 1 найчастше те-рап1я або шдбираеться на шдстав1 виявлення стшкосл збудника, або посилюеться на тл1 вщсутноста позитивно! клшко-рентгенолопчно! динам1ки в пащента [3, 4].
Слд зазначити, що особливу групу ризику щодо шф^вання нетуберкульозним МБ становлять ВIЛ-iнфiкованi [1, 5—7]. За вщсутносл антиретро-вiрусно! терапй (АРТ) i специфiчно! профiлактики атиповi мiкобактерiози зустрiчаються у 20—40 % пащ-eнтiв 3i СН1Дом, з них 90 % випадыв припадають на Mycobacterium avium complex (МАС). При призначенш АРТ i специфiчно! профiлактики частота мшэбактерь озiв знижуеться до 2 на 100 хворих на рк: [5].
У зв'язку з цим актуальним залишаеться питання своечасно!' дiагностики МБ з щентифшащею виду й призначенням адекватно! схеми антибютикопрофтак-тики й терапй'.
Результати ряду етдемюлопчних дослiджень МБ засвщчують, що на сьогоднi вiдомо понад 150 видiв нетуберкульозних мiкобактерiй (НТМ), а до 80 % випадыв шфшування викликаються M.avium complex (табл. 1—3). Захворювашсть становить 2,3 на 100 тис. на-селення. Легенева машфестащя спостериаеться в 94 % випадыв. Немае доказiв передачi вiд тварин людинi i
© «Актуальна шфектолопя», 2016 © «Actual Infectology», 2016
© Видавець Заславський О.Ю., 2016 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2016
Для кореспонденцп: Тодор^о Лiлiя Дмитрiвна, доктор медичних наук, професор, завщувач кафедри фтизiатрй' та пульмонологи, Вищий державний заклад Укра'ни «Буковинський державний медичний уыверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвць 58002, Укра'на; e-mail: [email protected]
For correspondence: Liliya Todoriko, MD, PhD, professor, Chief of the Department of Phthisiology and Pulmonology, Higher State Education Institution of Ukraine «Bukovinian State Medical University», Theatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]
Таблиця 1. Класиф1кац1я нетуберкульозних м1кобактер1й за частотою захворювань, як вони викликають
НТМ, що часто викликають захворювання НТМ, що рщко викликають захворювання
Легенева форма
M.abscessus, M.avium complex, M.kansasii, M.malmoense, M.xenopi M.asiaticum, M.celatum, M.chelonae, M.fortuitum, M.haemophilum, M.scrofulaceum, M.shimoidei, M.simiae, M.smegmatis, M.szulagi
Ураження лiмфовузлiв
МАС, M.malmoense, M.scrofulaceum M.abscessus, M.chelonae, M.fortuitum, M.genavense, M.haemophilum, M.kansasii, M.szulagi
Ураження шюри й м'яких тканин
M.abscessus, M.chelonae, M.fortuitum, M.marinum, M.ulcerans МАС, M.haemophilum, M.immunogenum, M.kansasii, M.malmoense, M.nonchromogenicum, M.terrae complex
Дисемшована форма
M.avium complex, M.chelonae, M.haemophilum, M.kansasii M.abscessus, M.celatum, M.conspicuum, M.fortuitum, M.genavense, M.immunogenum, M.malmoense, M.marinum, M.mucogenicum, M.scrofulaceum, M.simiae, M.szulagi, M.xenopi
Таблиця 2. Класиф1кац1я нетуберкульозних мiкобактерiй! що швидко ростуть, за частотою ураження
НТМ Част ураження Ураження, що виникають рщко
M.fortuitum Ураження шюри Ранова Ыфекщя Катетер-асоцшована шфек^я
M.chelonae Ранова Ыфекщя 1нфекщя ропвки Катетер-асоцмована шфекщя. Дисемiнована шкiрна iнфекцiя
M.abscessus Легенева форма Ранова Ыфекщя Хроычний середнм отит Катетер-асоцмована iнфекцiя. Дисемiнована шкiрна iнфекцiя
M.smegmatis Ранова Ыфекщя Остеомieлiт Легенева форма
M.mucogenicum Рестраторна Ыфек^я Катетер-асоцшована шфек^я
Таблиця 3. Вар'анти м'кобактер'юз'т, що найчас^ше зустр'маються у В1Л-1нф1кованих [6]
НТМ Захворювання
M.kansasii Легенева хвороба, що нагадуе ТБ ДисемЫована Ыфекщя
M.xenopi Легенева хвороба ДисемЫована Ыфекщя Остеомiелiт/дисцит
M.haemophilum Болючi еритематознi виразковi шкiрнi вузлики Дисемiнована iнфекцiя Артрит, тендосиновпт, остеомiелiт
M.simiae Легенева хвороба Дисемiнована iнфекцiя Остеомiелiт
M.malmoense Легенева хвороба Дисемiнована iнфекцiя Лiмфаденiт, тендосиновiíт
НТМ, що швидко ростуть: M.abscessus M.fortuitum M.chelonae Легенева хвороба Пустули на шкiрi Дисемiнована iнфекцiя Мультифокальний остеомiелiт, лiмфаденiт
M.genavense Масивна лiмфаденопатiя/спленомегалiя ДисемЫована iнфекцiя
M.szulagi Легенева хвороба Дисемiнована iнфекцiя Шкiрнi ураження Остеомiелiт/септичний артрит
в1д людини людиш. Найбiльш часто МБ зус^чають-ся у ВШ-шфтэваних, при наявност CD4+ < 50/мкл можливе виникнення дисемшованого мшобактерю-зу (у 90 % випадыв збудником е МАС). Резервуаром М.avium е вщкрип водойми. З води НТМ передаються людинi аерозольним шляхом у результат природного утворення aерозолiв над поверхнею води. Часто джере-лом стають хворi свшсьы птахи [8].
М.kansasii нерiдко вишвають 3i зразив мaтерiaлу, взятого для дослщження вiд деяких видiв домашшх тварин i з водопровщно! води. М.xenopi виявляються виключно у вод1, особливо в системах гарячого водо-постачання. НТМ, що швидко ростуть, видтяються з Грунту, рослин, природних водойм i домашнього пилу. 1нкубацшний перiод становить у середньому 21 мю. (вiд 1 до 72 мю.); у деяких хворих вш тривае понад 10 рок1в [1, 3].
Анaлiз даних лiтерaтури показав, що найчастше м1-кобaктерiози розвиваються в людей, що мають фоно-в1 легеневi захворювання (муков1сцидоз (M.abscessus), хрошчне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ)), а також у ВIЛ-iнфiковaних, пащенпв з iмуносупре-шею (дефiцит штерлейкшу-12, дефект рецепторiв штерферону-у (1ФН-у) тощо), у тому числ1 ятрогенною (прийом глюкокортикостерощв (ГКС), 1нг161тор1в фактора некрозу пухлини (ФНП) а). кр1м того, НТМ можуть викликати шийний л!мфаденгг у здорових д1-тей [2, 9, 10].
Таблиця 4. Частота виявлення р1зних вид'/в нетуберкульозних м1кобактер1й
Найчастше НТМ вражають легеш, однак також можливi ураження лiмфатичних вузлiв, шкiри та м'яких тканин, исток i суглобiв та розвиток дисемшо-вано! шфекци. НТМ виявляються в 0,4—2 % дослщжу-ваних зразыв [11].
Частота виявлення рiзних видiв НТМ у бвропей-ському регюш наведена в табл. 4.
Отже, можемо зробити висновок, що 2/3 мтэбак-терiозiв припадають на M.avium, M.gordonae, M.xenopi, M.intracellulare i M.fortuitum. Близько 7 % збудниив за-звичай iдентифiкувати не вдаеться.
У табл. 5 перерахованi матерiали, у яких найчастiше знаходили НТМ.
На окрему увагу серед рiзноманiття видiв НТМ заслуговують тi, що е особливо небезпечними. Так, наприклад, M.xenopi викликае тяжке легеневе захворювання (51 % пащентав, у яких виявили M^enopi, померли упродовж 5 роыв). На жаль, у нашш державi розумшня того, наскiльки важливою е ця проблема, ще не досягнуто, в абсолютнш бiльшостi регiонiв вiдсутнi методичш можливостi, як1 б дозволили реально 1ден-тифiкувати вид нетуберкульозних мшобактерш, уста-новити дiагноз мiкобактерiозу й призначити своечасне ефективне лшування.
Аналiз лiтературних джерел показав, що факторами ризику виникнення МБ на сьогодш визнанi:
— захворювання органiв дихання в анамнезi (ХОЗЛ, бронхоектази, пневмоконюзи, муковiсцидоз);
— перенесений ранiше туберкульоз (захворюва-нiсть на мiкобактерiози перевищуе в 10 разiв рiвень у популяци);
— робота iз стьськогосподарськими тваринами й птицею;
— пролапс морального клапана, гiпермобiльнiсть суглобiв;
— гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, ревма-то!дний артрит;
— прийом ГКС > 15 мг/добу > 14 днiв, шпбггс^в ФНП-а, а також iмуносупресантiв, що застосовуються при пересадщ органiв.
Таблиця 5. Матер 'али, у яких дентифкували нетуберкульозш мкобактерй
Вид %
M.avium 23,9
M.gordonae 18,1
M.xenopi 8,7
M.intracellulare 9,3
M.fortuitum 7,6
M.kansasii 7,6
M.chelonae 3,7
M.abscessus 3,3
M.malmoense 2,1
M.lentiflavum 1,8
M.lentiflavum 1,3
M.terrae 1,3
M.peregrinum 0,9
M.simiae 0,9
M.bohemicum 0,7
M.chimaera 0,7
M.interjectum 0,7
M.nonchromogenicum 0,7
M.arupense 0,6
lншi 6,1
Матерiал %
Мокротиння 88,1
Бронхiальний acnipaT 4,2
Сеча 2,6
Бюпсмний матерiал 1,6
Кров 1,0
Кал 1,0
Промивн води шлунка 0,4
Бюптат лiмфовузла 0,4
Плевральна рщина 0,3
Шюра 0,2
Спинномозкова рщина 0,2
Також у зош ризику перебувають жшки в1ком по-над 50 роыв, яы не палять, мають скол1оз, деформац1ю грудно! кл1тки за типом «груди шевця».
За анал1зом ктшко-рентгенолопчно! картини вида-ляють 4 основн1 форми МБ:
— легенева;
— ураження л1мфовузл1в;
— дисемшована 1нфекц1я;
— ураження шыри й м'яких тканин.
Легенева форма. Вузлова бронхоектатична форма за-звичай виникае в жшок старшого (70 роыв) в1ку (80 %) без попередшх легеневих захворювань, яы не палять, не зловживають алкоголем. Морфотип пащенпв: ас-тен1чна статура, «груди шевця», ыфосколюз, гшермо-бтьшсть суглоб1в, пролапс м1трального клапана (синдром лед1 В1ндермер). Рентгенолог1чно виявляеться картина «дерева в бруньках» з бронховаскулярним по-ширенням. Переважають фокальн1 цил1ндричн1 брон-хоектази в середн1й частц1 право! легеш та язичковому сегмент1 л1во!. Така анатом1чна локал1зац1я зумовлена порушенням мукоцил1арного кл1ренсу внасл1док ано-малш будови грудно! кл1тки. Дана форма захворюван-ня переб1гае б1льш м'яко й прогресуе пов1льно, упро-довж деылькох рок1в.
Кавернозна форма ^брозно -вузлова) типова для чоловтв 40—50 роыв, яы палять, зловживають алкоголем, мають ХОЗЛ. Частше вражаються верх1вки легень. Кл1н1чно й рентгенолопчно дана форма практично не в1др1зняеться в1д легеневого туберкульозу (шфтьтрати у верхн1х частках з формуванням каверн). Вщмшшстю м1кобактер1озу в1д ТБ е формування тон-кост1нних каверн, часте залучення в процес плеври, в1дсутн1сть кальциф1кац1! л1мфовузл1в 1 бтьш пов1льне
прогресування [12, 13]. KpiM того, у мокротиннi мо-жуть бути виявлеш кислотостiйкi бактер!! (КСБ). Без лшування захворювання швидко прогресуе й призво-дить до утворення великих порожнин у легенях i ди-хально! недостатностi.
Гтерчутливий легеневий синдром. Захворювання за-звичай перебйае пщгостро. Як i у випадках iнших гшер-чутливих пневмонiтiв, пащенти частiше молодi, вони не палять. На рентгенограмi виявляють дифузнi вузликовi iнфiльтрати й картину «матового скла». Змiни зазвичай локалiзуються центрилобулярно й бронхоцентрично, що вiдрiзняе НТМ в!д iнших гiперчутливих пневмонiтiв або сарко!дозу. Гiстологiчно виявляеться картина нене-кротизуючо! гранульоми або органiзуючо! пневмон!!. Наявнють поодинокого легеневого вузла вимагае про-ведення диференцiально! диагностики з раком легень.
Дисемтоваш мжобактерюзи. Частше розвиваються в пацiентiв з IV ктшчною стадiею СН1Ду, тсля тран-сплантац!! нирки або серця, при тривалому викорис-таннi ГКС i хворих на лейкемiю. Основними збудни-ками е M.avium i M.kansasii [11, 14]. Без адекватно! АРТ у ~40 % пащенпв з CD4+ < 10 розвиваються дисемь новаш мiкобактерiози упродовж 1 року. Високий ризик вiдмiчаеться при CD4+ < 50. Кшшчно виявляються анемiя, лихоманка, шчна штливють, зниження ваги й гепатоспленомегалiя. У пацiентiв, як! отримували АРТ, необхiдно провести диференщальну д!агностику м!ж дисемшованим мшэбактерюзом i синдромом рекон-ституц!!. Прояви: болючий гншний л!мфаденгг, леге-нев! шфтьтрати, шырш абсцеси. Видтення НТМ !з зазвичай стерильних тканин (к1стковий мозок, кров), бюптатав уражених вузл!в i абсцешв е тдставою для постановки д!агнозу мшобактерюзу.
Таблиця 6. Перелк процедур для дiагностики м1кобактер1оз1в
Культуральш методи дiагностики, рекомендован ВООЗ
Виявлення МБТ — Культивування на щтьних поживних середовищах — Культивування на рщкому поживному середовищi в автоматизованм системi облiку росту мiкроорганiзмiв BACTEC MGIT 960 (BD, США)
1дентифкащя Бiохiмiчнi тести
ТМЧ МБТ — Метод абсолютних концентрацш на щiльному поживному середовищi Левен-штейна — бнсена — Модифкований метод пропорцiй на рщкому поживному середовищi в системi BACTEC MGIT 960 (BD, США)
ТМЧ НТМ Визначення М1К у формам 96-луночного планшета — панелi RAPMYCO i SLOWMYCO (TREK Diagnostic Systems, Magellan Biosciences Sensititre, Великобритаыя)
Молекулярно-бюлопчш методи дiагностики, рекомендованi ВООЗ
Виявлення — Xpert MTB/RIF (Cepheid, США) — 1зотермальна ПЛР «TB-LAMP» (Eiken Chemical Co, Япоыя)
1дентифкащя — lмунохроматографiчний ID-тест (BD, США) — дНк-стрипи GenoType® Mycobacterium CM/AS, GenoType Mycobacteria Direct (Hain Lifescience, Ымеччина)
ТМЧ — Xpert MTB/RIF — ДНК-стрипи — Genotype MTBDRplus (Hain Lifescience, Ымеччина) — INNO-LiPA Rif.TB (innogenetics, Бельпя) — ДНК-стрипи Genotype MTBDRsl (Hain Lifescience, Ымеччина)
Примтка: МБТ — м1кобактерИ туберкульозу; ТМЧ — тест медикаментозное чутливосTi; ПЛР — пол1ме-разна ланцюгова реакця; М1К — мiнiмальна шпбуюча концентраця.
Ураження лтфовугшв. Переважно зус^чаеться в дггей до 5 роив. Вражаються тонзилярнi, навколо-вушш i/або пiднижньощелепнi лiмфовузли з одше! сторони. Прогресування повiльне, упродовж тижшв. Частiше збудником е МАС. Без л^вання вiдбуваеться самовiльне розкригтя лiмфовузла з утворенням норицi. Для шдтвердження дiагнозу необхiдний посiв матерiа-лу, отриманого тсля ексцизшно'1 бiопсii (шцизшна бю-псiя не рекомендуеться, осюльки часто ускладнюеться формуванням норицi). Бюпсшний матерiал необидно помiстити в сольовий розчин (недопустиме застосу-вання формалшу!). Надаеться перевага хiрургiчному лiкуванню без хiмiотерапii.
Що стосуеться дiагностики мiкобактерiозiв, то ре-комендований ВООЗ [15, 16] спектр дослщжень наведений у табл. 6.
Мкроскошя дозволяе виявити КСБ у мазку. З огля-ду на ризик контамшаци зразка мiкобактерiями з на-вколишнього середовища необхiдна трикратна здача мокротиння в рiзнi днi. Для фарбування використову-ються 2 основнi методи: забарвлення фукорцином (за Цтем — Нтьсеном i за Kinyoun) i забарвлення флюо-рохромами (аурамiн або аурамш у комбiнацii з родамь ном). Переважае забарвлення флюорохромом, забарвлення за Kinyoun практично не використовуеться [17].
Культуральне дослщження залишаеться золотим стандартом пiдтвердження дiагнозу мшобактерюзу. Для культивування використовуються рiдкi середовища на основi агару (Middlebrook 7Н9, 7H10 i 7H11) i твердi, яечнi середовища (Левенштейна — бнсена). До переваг культурального дослщження на твердих се-редовищах належить можливiсть визначення морфо-логй' колонш, швидкостi росту, продукування пiгменту, числа органiзмiв. Дослiдження на рiдких середовищах бiльш швидке й чутливе [4, 18].
HEIN-ТЕСТ дозволяе iдентифiкувати вид мшобак-терй' й одночасно визначити чутливють до препаратiв (рифампiцину, етамбутолу, фторхшолошв, амшогль козидiв i ци^чних пептидiв). Дозволяе щентиф^-вати види швидкозростаючих (група Mycobacterium fortuitum) i повтьно зростаючих (МАС, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum) мшобактерш про-тягом 3—14 дшв i визначати чутливють до iзонiазиду, рифампiцину, етамбутолу, стрептомщину, клофазамiну й сульфаметоксазолу. Належить до культуральних екс-прес-методiв дiагностики з використанням агару 7Н10. У кожнш з комiрок використовуеться 1 препарат у фш-сованiй концентрацй' на вщмшу вiд системи ВАСТЕС, у якш одночасно проводиться дослiдження бтьшого спектра препаратiв у рiзних концентращях. Даний ме-
Таблиця 7. Пор1вняльна характеристика методв д1агностики
Критерш Бактерюскошя Культуральне до^дження на рщких середовищах (BACTEC MGIT 960) Молекулярно-генетичнi методи дослiдження Швидкий i повiльний рiст мiкобактерiй на середовищi
Тривалють 24 год 8-14 дыв, протокол тесту — 14 дыв 4-5 год 3-14дыв
Чутливють 5000-10 000 клiтин в 1 мл для виявлення 50 % випадюв 20-100 мiкробних клiтин в 1 мл 20-100 мiкробних клiтин в 1 мл 20-100 мiкробних клiтин в 1 мл
Можливють щентифкаци збудника - + + +
Можливють визначення резистентное^ до препаратiв - + + +
Кл^чна форма Поширеш збудники Морфолопя
Легенева МАС Безбарвнi, повiльно зростаючi (> 7 дiб) колонií
M.kansasii Пiгментованi великi колонií
M.abscessus Швидко зростаючi (< 7 дiб) колони
M.xenopi Повтьно зростаючi пiгментованi колонií
M.malmoense Повтьно зростаючi пiгментованi колонií
Лiмфаденiт МАС Безбарвнi
M.scrofulaceum ^гментоваы
M.malmoense Повiльно зростаючi
Дисемiнована МАС Видiляeться вiд пащен^в 3i СН1Дом, зазвичай пiгментованi колони
M.kansasii Фотохромогенн колонií
M.chelonae Безбарвнi
M.haemophilum Безбарвнi, для росту потребують гемш, низьку температуру i СО2
Таблиця 8. Морфолопчна характеристика найбльш поширених нетуберкульозних м1кобактер1й, що видляються вД людини
тод бтьш економiчний, але при цьому його чутливють цiлком виправдана для дiагностики MiKo6aKTepio3iB [16, 19]. Порiвняльнa характеристика pi3H^ методiв дiaгностики та морфологiчнa характеристика найбтьш поширених нетуберкульозних мiкобaктерiй наведена в табл. 7, 8. Runyon винайшов першу ефективну схему групування НТМ, засновану на особливостях росту й тгментаци колонiй [20, 21].
Шациновий тест нaйбiльш ефективний при роз-межувaннi НТМ i МБТ (табл. 9).
Kro40Bi лабораторнi ознаки НТМ:
— мазок i культура. Для НТМ застосовуються тi ж методи, що й для МБТ. Перевага вщдаеться мазку з флюорохромом i посiву на р!дке середовище (Middlebrook 7H10 або 7Н11 агар). До ввддв (включа-ючи так1, що викликають шкiрнi захворювання), як1 потребують спецiaльних умов зростання, належать M.haemophilum, M.genavense та M.conspicuum;
— iдентифiкацiя eudie. Для щентифшаци видiв пе-реважно застосовуються молекулярно-генетична дiа-гностика (МАС, M.kansasii, M.gordonae) i рiдинна хро-матографiя з високим тиском [8, 10, 20];
— ТМЧ МАС. ТМЧ з протитуберкульозними препаратами, а також кларитромщином не рекомендована Однак даш тести слщ застосувати в пащенпв пiсля невдало! терапи або профiлактики макролiдами. Мшь мальна iнгiбуюча концентрацiя > 32 мг/мл;
— ТМЧ M.kansasii. Рутинний ТМЧ повинен вклю-чати тiльки рифамтцин, тому що ТМЧ на iзонiазид i стрептомiцин часто дають помилковi результати;
— ТМЧ на НТМ, що швидко зростають (M.fortuitum, M.abscessus, M.chelonae). Слд проводити ТМЧ з амь кацшом, доксициклiном, iмiпенемом, фторхшолона-ми, сульфанiламiдними препаратами, кларитромщи-ном [12].
У табл. 10 наведено основш дiагностичнi критерй' легеневого мшобактерюзу.
Таблиця 9. Визначення необхщност проведення тесту медикаментозное чутливост залежно в д виду НТМ
Вид НТМ Кл^чно доведена необхщнють ТМЧ Необхщшсть ТМЧ не ясна Немае необхiдностi в ТМЧ
МАС Кларитромiцин Амкацин Ципрофлоксацин Етамбутол Етiонамiд Рифабутин Рифампiцин lзонiазид ^разинамщ
M.kansasii Рифампiцин Амкацин Ципрофлоксацин Кларитромiцин Етамбутол lзонiазид Рифабутин САП Пiразинамiд
M.haemophilum M.malmoense M.simiae M.srulgai M.xenopi Кларитромiцин Етамбутол Рифампiцин Амкацин Ципрофлоксацин lзонiазид Рифабутин Пiразинамiд
M.abscessus M.chelonae M.fortmitum M.mucogenicum M.smegmatis Амкацин Ципрофлоксацин Кларитромiцин Доксициклiн Сульфанiламiднi препарати Ыпенем Офлоксацин Тобрамiцин (для M.chelonae) Етамбутол lзонiазид ^разинамщ Рифампiцин
Таблиця 10. Дiагностичнi критерй легеневого мкюбактерЮзу
Методи дiагностики КритерГГ
Клiнiчнi Кашель з мокротинням, кровохаркання, втрата ваги, ычна птпивють, задишка, слабкiсть
Рентгенолопчы Вузловi або кавернознi змiни
Комп'ютерна томографiя Мупьтифокапьнi бронхоектази з множинними дрiбними вузликами
Лабораторнi — Позитивы результати культури для одного й того ж виду НТМ з 2 анапiзiв мокротин-ня з рiзницею не менше вщ 1 тижня протягом 12 мю., або — 1 позитивна на НТМ культура з бронхiального змиву, або — бюпая легенi (КСБ ± гранулематозне запалення) i позитивна культура на НТМ, або — бюпая леген (КСБ ± гранулематозне запалення, але поав не зробили) i позитивна культура на НТМ з бтьше нiж 1 зразка мокротиння й промивних вод); — позитивний на НТМ поав плеврально! рщини
Аналiз доступних нам джерел лиератури [22—24] показав, що на сьогодш ключовими принципами лшу-вання мiкобактерiозiв е такi:
— недопустима монотератя, оскiльки вона при-зводить до розвитку резистентностi;
— у рядi випадкiв монотерапiя у виглядi одного препарату застосовуеться ттьки для хiмiопрофiлак-тики;
— деякi види нетуберкульозних мiкобактерiй по-требують особливого тдходу при призначеннi лiку-вання;
— легеневе захворювання, викликане M.abscessus, погано шддаеться лiкуванню без радикального оперативного втручання;
— легеневе захворювання, викликане M.kansasii, схоже за кшшко-рентгенолопчною картиною та режимом терапй' на туберкульоз;
— у деяких НТМ (M.chelonae, M.malmoense, M.xenopi) спектр чутливост до препаратав in vitro вщ-рiзняеться вiд такого in vivo.
Л^вання легеневих НТМ е тривалим — протягом 12 мюящв пiсля отримання негативно!' культури мо-кротиння (часто конвершя вiдбуваеться за 3—6 мюящв). Мониторинг динамiки легеневого мшобактерюзу в процесi лiкування наведений у табл. 11. Неефектив-нiсть л^вання визначаеться, коли немае вiдповiдi на лкування (клiнiчно, або рентгенологiчно, або мк:ро-бiологiчно) протягом 6 мюящв або коли виявляеться той же вид НТМ у культурi через 12 мюящв лшування [2, 11, 13, 14, 21].
Лкування легеневих мiкобактерiозiв [18, 22] при виявленш НТМ виду МАС передбачае при легкгй фор-
мi або середньотяжкому перебiгу вузлово!' чи брон-хоектатично1 форми застосування 3 рази на тиждень: кларитромiцину по 500 мг (дни — 12,5 мг/кг) per os або азитромщину по 500 мг (диям — 10 мг/кг) per os + етамбутол 25 мг/кг per os + рифампщин 600 мг (при вазi < 50 кг — 450 мг; дгтям — 10 мг/кг) per os. При тяж-кш вузловш або бронхоектатичнш формi або фГ6роз-но-кавернознiй формi — щоденно: кларитромщин по 500 мг (при вазi < 50 кг — 250 мг; дгтям — 12,5 мг/кг) per os або азитромщин по 250 мг (дгтям — 6 мг/кг) per os + етамбутол 15 мг/кг per os + рифампщин 600 мг (при вазi < 50 кг — 450 мг; дгтям — 10 мг/кг) per os. Тривалють лшування 12 мю, ефективнють питверджуеть-ся обов'язковою культуральною конвершею мокро-тиння. При недостатньому ефекп до схеми додають амшогшкозид (амiкацин або стрептомщин 25 мг/кг 3 р/тиж) i 1ФН-у. При локалiзованiй формi захворювання можливе хiрургiчне лiкування.
До цього часу не розроблена однозначно ефектив-на схема терапй' при щентифшацй' варiанту збудника M^bscessus. Перюдичне застосування схем лiкування, що включають макролiд i один iн'екцiйний препарат або бтьше (амiкацин, цефокситин або iмiпенем), до-зволяе контролювати прогресування захворювання. Тривалiсть лiкування — 12 мiс. з обов'язковим мониторингом культурально!' конверсй' мокротиння. ХГрурпч-не лiкування в комбiнацiï з багатокомпонентною тера-пiею демонструе найбтьшу ефективнiсть.
При встановленнi варiанту збудника МБ M.kansasii за умов наявност неускладнених уражень признача-ють: iзонiазид 300 мг (дiтям — 10 мг/кг) per os + рифампщин 600 мг (при вазi < 50 кг — 450 мг; дггам — 10 мг/кг)
Таблиця 11. Монторингдинам1ки легеневого м'кобактер'юзу в процес! лкування
Щомгсяця Кожнi 3 мгсяцг Через 6 i 18 Mic. пiсля лiкування
— КЖЫЧЫ симптоми — no6i4Hi ефекти препара^в — Дотримання режиму л^вання — Вага — Зiр — nociB i бактерюскотя мокротиння — Загальний аналiз кров^ бiохiмiчний анатз кровi за показаннями — Аудiометрiя Рентгенографiя органiв грудно'| порожнини — Рентгенографiя органiв грудно'| порожнини — Кжычы симптоми — Бактерiоскопiя й поав мокротиння
НТМ Лiкування Тривалють лгкування Додатковi терапевтичнi опцГГ
МАС Дисемiнована форма Кларитромiцин по 500 мг per os кожн 12 годин (рекомендований макролщ) або азитромщин 600 мг per os щоденно + етамбутол 15 мг/кг per os щоденно + рифабутин 300 мг per os щоденно Не менше ыж 12 мю. Амiкацин або стрептомiцин у пацiентiв з CD4+ < 50/мкл або високим ступенем контамiнацiï кровi НТМ ВААРТ
МАС Первинна профтактика У пащен^в з CD4+ < 50/мкл: азитромщин по 1,2 г per os щотижнево або кларитромщин по 500 мг 2 р/д per os щотижнево 3 мюяц топя досягнення CD4+ > 100/мкл ВААРТ
Примтка: ВААРТ — високоактивна антиретров1русна терап1я.
Таблиця 12. Л'1кування дисемнованих м1кобактер1оз1в у В1Л-позитивних пац1ент1в
per os щоденно + етамбутол 15 мг/кг per os щоденно + тридоксин 25 мг (дгтям 5—11 роив — 12,5 мг; дгтям до 5 рок1в — 5 мг) щоденно.
Тактика лГкування за наявност M.Marinum: кла-ритромiцин по 500 мг (при вазi < 50 кг i вiцi > 70 роив — 250 мг; дiтям — 12,5 мг/кг) per os кожш 12 годин, або доксициклш 100 мг (дггям — 2,5 мг/кг) per os кожш 12 годин, або триметоприм/сульфаметоксазол 160 + 800 мг (датям — 4 + 20 мг/кг) per os кожш 12 годин + рифамтцин або етамбутол. Ускладнеш ураження, попередня невдача лГкування або ураження глибоко розташованих тканин (у тому числГ истки): кларитро-мщин по 500 мг (при вазГ < 50 кг i вщ > 70 роив — 250 мг; дгтям — 12,5 мг/кг) per os кожш 12 годин або азитромщин по 250 мг (дГтям — 6 мг/кг) per os щоденно + етамбутол 15 мг/кг per os щоденно + рифамтцин 600 мг (при вазГ < 50 кг — 450 мг; дгтям — 10 мг/кг) per os щоденно.
M.ulcerans частше викликае ураження за типом шырно! виразки, частше рекомендують оперативне втручання. Показаннями до хГрурпчного лшування е необхгдшсть видалення некротичних мас, закриття великих тканинних дефекпв, зменшення деформаци або прискорення закриття рани, протипоказання/не-переносимють антибютикотерапи, невелик ураження, якг можна видалити без необхгдносп проведення курсу антибютикотерапи. Схема антибютикотерапи: рифамтцин по 600 мг (при вазГ < 50 кг — 450 мг; дгтям — 10 мг/кг) per os щоденно + кларитромщин по 500 мг (при вазГ < 50 кг i вщ > 70 лет — 250 мг; дгтям — 12,5 мг/кг) per os кожш 12 годин, або ципрофлоксацин по 500—750 мг per os кожш 12 годин, або моксифлок-сацин 400 мг per os щоденно. Слд пам'ятати, що в 1 з 5 пащентав, яи отримують антибютики, може настати попршення у зв'язку з розвитком синдрому Гмунно! реконституци.
Сучасш принципи лГкування дисемшованих МБ у В1Л-позитивних ошб наведенi в табл. 12 [10, 13, 22, 23].
Висновки
У клшщ внутршшх та iнфекцiйних хвороб все час-тiше дiагностуються рГзш варiанти мiкобактерiозiв, що свГдчить про збтьшення ролГ атипових мiкобактерiй у формуванш патологи ресшраторно! системи в людини. Мкробюлопчному вивченню основних характеристик нетуберкульозних мшобактерш придтяеться мало уваги. Частше за все мшэбактерюзи мають туберку-льозоподГбну картину ктшчного перебиу i складно дГагностуються, часто формують мшст-шфекци з ту-беркульозом. АтиповГ мшобактери характеризуються широким спектром стшкосп i е потенцшно патоген-ними для людини й тварин.
Конфл^ iHTepeciB. Автори заявляють про вГдсут-шсть конфлГкту штерешв.
1нформащя про внесок кожного автора: Тодорь ко Л.Д.: дизайн дослГдження, аналГз отриманих даних, написання тексту. Шевченко О.С.: концепшя, збГр i обробка матерГалГв.
Список лператури
1. Люльчук М.Г. Вивчення причин вiрусологiчноi неефектив-Hocmi АРТ на рантх строках лшування ВЫ-нфшованих пащ-eнтiв / М.Г. Люльчук //Актуальная инфектология. — 2015. — № 1(6). — С. 58-66.
2. Макарова М.В. Выделение и идентификация нетуберкулезных микобактерий у пациентов фтизиатрических учреждений: Автореферат дис... д-ра биол. наук. — М, 2010. — 48с.
3. Griffith D. Overview of nontuberculous mycobacterial infections in HIV-negative patients // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2011. — Vol. 17. — P. 37-41.
4. Новожилова I.О. Результати клшчного спостережен-ня за хворими, ят видыяють нетуберкульозт мшобактери / 1.О. Новожилова // Укр. пульмон. журн. — 2003. — № 4. — С. 30-31.
5. Яворська Г.В. Морфолого-культуральт i фiзioлoгo-бio-хШчт влаcтuвocтi атипових мжобактерш / Г.В. Яворська, Р.1. Сuбiрна // Мiкрoбioлoгiчнuй журнал. — 2009. — Т. 71, № 4. — С. 27-34.
6. Наказ МОЗ Украгни № 887 вiд 22.12.2015 «Про затвер-дження змт до Клшчного протоколу антuретрoвiруcнoг терапи ВЫ-шфекци у дорослих та тдлттв».
7. Тодоршо Л.Д. Стан мшробюценозу товстого кишечника при туберкульoзi легень залежно вiд спектра чутлuвocтi мшобактерш туберкульозу та у хворих з кoмoрбiднicтю В1Л/ туберкульоз / Л.Д. Тодоршо, О.В. Шдвербецька // Туберкульоз, легеневi хвороби, ВIЛ-iнфекцiя. — 2015. — № 3. — С. 39-44.
8. Тодорико Л.Д. Клинический анализ летального случая ВИЧ-ассоциированного туберкулеза /Л.Д.Тодорико, Е.В. Под-вербецкая // ВИЧ-ассоциированный туберкулез: эпидемиологические, клинические и социальные аспекты: Материалы международной научно-практической конференции «ВИЧ-ассоциированный туберкулез: эпидемиологические, клинические и социальные аспекты» (г. Гродно, 29—30 октября, 2015 г.). — Гродно, 2015. — С. 91-94.
9. Ballarino G.J. Pulmonary nontuberculous mycobacterial infections: antibiotic treatment and associated cost / G.J. Ballarino, K.N. Olivier, R.J. Claypool // Respir. Med. — 2009. — Vol. 103, № 10. — P. 1448-1455.
10. Старкова Д.А. Актуальный возбудитель микобакте-риоза человека // Инфекция и иммунитет. — 2013. — Т. 3, № 1. — С. 7-14.
11. Bodle E.E. Epidemiology of Nontuberculous Mycobacteria in Patients without HIV Infection / E.E. Bodle, J.A. Cunningham, P. Della-Latta // Emerging Infectious Diseases. — 2008. — Vol. 14, № 3. — P. 390-396.
12. Griffith D.E. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases / D.E. Griffith, T. Aksamit, B.A. Brown-Elliott // American journal of respiratory and critical care medicine. — 2007. — 175. — 367-416.
13. Centre for Disease Control; Department of Health Northern Territory. Guidelines for the control of nontuberculous mycobacteria in the Northern Territory. — Darwin: Centre for Disease Control, Northern Territory Government, 2002.
14. Nontuberculosis mycobacteria (NTM). Guidelines for health professionals in the Nothern Territory, 2014. — 125 с.
15. Griffith D.E. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases /
D.E. Griffith, T. Aksamit, B.A. Brown-Elliott//Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 175. - P. 367-416.
16. Ryu Y.J. Diagnosis and Treatment of Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease: Clinicians Perspectives / Y.J. Ryu, W.J. Koh, C.L. Daley//Tuberc. Respir. Dis (Seoul). - 2016. - Vol. 79 (2). -P. 74-84.
17. Wallace R.J. Supplement: American Thoracic Society Diagnosis and Treatment ofDisease Caused by Nontuberculous Mycobacteria / R.J. Wallace, C.J. Glassroth, D.E. Griffith //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1997. - Vol. 156, № 2. - Part 2.
18. Tran Q.T. Subspecies Identification and Significance of 257 Clinical Strains of Mycabacterium avium / Q.T. Tran, X.Y. Han // Journal of Clinical Mycrobiology. - 2014. - Vol. 52, № 4. -P. 1201-1206.
19. Horsburgh C.R. Epidemiology of Mycobacterium avium complex. Mycobacterium avium complex infection: Progress in Research and Treatment / C.R. Horsburgh. - New York: Marcel Dekker, 1996. - P. 1-22.
20. Radomski N. Determination of Genotyping Diversity of Mycobacterium avium Subspecies from Human and Animal Origins by Mycobacterial Interspersed Repetitive-Unit-Variable-Number Tandem-Repeat and IS1311 Restriction Fragment Length Polymor-
phism Typing Methods/N. Radomski, V.C. Thibault, C. Karoui// Journal of Clinical Microbiology. — 2010. — Vol. 48, №4. — P. 1026-1034.
21. Cayrou C. Genotyping of Mycobacterium avium complex organisms using multispacer sequence typing / C. Cayrou, C. Turenne, M.A. Behr // Microbiology. — 2010. — № 156. — P. 687-694.
22. Daley C.L. Pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections / C.L. Daley, D.E. Griffith // Int. J. Tuberc. Lung Dis. — 2010. — Vol. 14, № 6. — P. 665-671.
23. Hog W.J. Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Diseases in Immunocompetent patients / W.J. Hog, O.J. Kwon, K.S. Lee // Kprean J. Radiol. — 2002. — Vol. 3, № 3. — P. 145-157.
24. Jun H.J. Successful treatment of Mycobacterium celatum pulmonary disease in an immunocompetent patient using antimicobacte-rial chemotherapy and combined pulmonary resection / H.J. Jun, N.Y. Lee, J. Kim, W.J. Koh // Yonsei Med. J. — 2010. — Vol. 51, № 6. — P. 980-983.
25. Sakatani M. Treatment of non-tuberculous pulmonary my-cobacteriosis / M. Sakatani, Y. Nakajima // Kekkaku. — 2006. — Vol. 81, № 1. — P. 35-50.
Отрuмано 21.11.2016 ■
Тодорико Л.Д.1, Шевченко О.С.2
1 Высшее государственное учебное заведение Украины
«Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
2 Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЛЕГОЧНОГО МИКОБАКТЕРИОЗА (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР)
Резюме. В статье приведен анализ доступных источников научной литературы, посвященных современным аспектам легочного микобактериоза. Заболеваемость микобактери-озом составляет 2,3 на 100 тыс. населения, а легочная манифестация наблюдается в 94 % случаев. Аналитический обзор показал, что в клинике внутренних и инфекционных болезней все чаще диагностируются различные варианты микобактериозов, которые свидетельствуют об увеличении роли атипичных микобактерий в формировании патологии респираторной системы у человека. Констатируется, что микробиологическому изучению основных характеристик нетуберкулезных микобактерий уделяется мало внимания. Сделан вывод, что чаще всего микобактериозы имеют ту-
беркулезоподобную картину клинического течения и трудно поддаются диагностике, часто формируют микст-инфекции с туберкулезом; атипичные микобактерии характеризуются широким спектром устойчивости и являються потенциально патогенными для человека и животных. Проанализированы факторы риска возникновения МБ, клинические варианты течения, современные методы диагностики и подходы к лечению в зависимости от течения. Показано, что лечение легочных МБ является длительным, продолжается в течение 12 месяцев после получения отрицательной культуры мокроты (часто конверсия происходит за 3—6 месяцев). Ключевые слова: микобактериоз; нетуберкулезные мико-бактерии; классификация; диагностика; лечение
Todoriko L.D.1, Shevchenko O.S.2
1 Higher State Education Institution of Ukraine «Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
2 Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine
MODERN ASPECTS OF PULMONARY MYCOBACTERIOSIS (ANALYTICAL REVIEW)
Abstract. The analysis of available scientific literature sources on the modern aspects of pulmonary mycobacteriosis is described in the article. The incidence of mycobacteriosis is 2.3 per 100 thousand of population, and pulmonary manifestation is observed in 94 % of cases. Analytical review has shown that in the clinic of internal and infectious diseases, there are increasingly diagnosed different variants of mycobacteriosis that indicates an increase of atypical mycobacteria role in the formation of respiratory pathology in humans. It is ascertained that microbiological study of the basic characteristics of nontuberculosis mycobacteria are not paid enough attention. It was concluded that most often mycobacterioses
have tuberculosis-like clinical pattern and are difficultly diagnosed, often form mixed infection with tuberculosis; atypical mycobacteria are characterized by a wide range of resistance and potential pathogenicity for humans and animals. Risk factors of pulmonary mycobacteriosis, variants of clinical course, modern methods of the diagnosis and treatment approaches depending on the course are analyzed. It is shown that treatment of pulmonary mycobacteriosis is long and lasts for 12 months after receiving a negative sputum culture (conversion often takes place in 3—6 months). Keywords: mycobacteriosis; nontuberculous mycobacteria; classification; diagnosis; treatment
