Современные аспекты клиники, диагностики и лечения герпесвирусной инфекции Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.6:616.97

Современные аспекты клиники, диагностики и лечения герпесвирусной инфекции

Дюдюн А.Д. Полион Н.Н. Полишко Т.Н. Нагорный А.Е.в, Довбыш М.А.в, Дюдюн С.А.а, Захаров С.В. §

" Днепропетровская государственная медицинская академия, 1 Днепропетровский национальный университет, § Днепропетровский медицинский институт народной медицины а Запорожский государственный медицинский университет в Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького

СУЧАСН1 АСПЕКТИ КЛ1Н1КИ, Д1АГНОС-ТИКИ ТА Л1КУВАННЯ ГЕРПЕСВ1РУСНО1 1НФЕКЦП

Дюдюн А.Д., Полюн Н.М., Полишко Т.М., Нагорний А., Довбиш М.А., Дюдюн С.А., Захаров С.В.

Наведено сучасш лп"ературн данi щодо епiдемiологií, етiологií та патогенезу repnecBipycHoi iнфекцií. Роз-глянуто сучасш аспекти кгнжки, дiагнocтики та лку-вання цього iнфeкцiйнoгo захворювання. Показано eфeктивнicть poзpoблeнoí кoмплeкcнoí терапи гер-пecвipycнoí iнфeкцií i3 застосуванням препара^в Вальтрекс та Кагоцел.

MODERN ASPECTS OF CLINIC, DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF HERPEVIRAL INFECTIONS Djudjun A.D., Polyon N.M., Polyshko T.M., Nagorniy А., Dovbysh M.A., Djudjun S.A., Zakharov S.V.

The modern literary data on epidemiology, etiology and pathogenesis of herpeviral infection are given. Modern aspects of clinic, diagnostics and treatment of this infectious disease are considered. Efficiency of the developed complex therapy of herpeviral infection with use of Valtrex and Kagocel is shown.

Медико-социальная проблема герпесвирус ной инфекции обусловлена тем, что она является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний с чрезвычайно широким спектром клинических проявлений и осложнений. Среди герпесвирусной инфекции наиболее распространены ВПГ-1 и ВПГ-2, антитела к которым выявляются у 90-99 % взрослого населения Земли. Инфицирование ВПГ-1 обычно происходит в первые 3 года жизни ребенка, а ВПГ-2 - в период полового созревания. По данным ВОЗ, заболевания, обусловленные ВПГ, занимают второе место в мире (15,8 %) после гриппа (35,8 %) как причина смертности от вирусных инфекций, а герпетические энцефалиты составляют 20 % всех вирусных инфекций центральной нервной системы.

Литературные данные свидетельствуют о том, что около 80 % населения инфицированы ВПГ-1, а ВПГ-2 инфицированы 10 % женщин и 15 % мужчин. Офтальмологи регистрируют 60 % герпетических кератитов и иридоциклитов от общего количества пациентов с поражением роговицы [1, 2].

Основной особенностью герпесвирусных заболеваний является их склонность к хроническому течению. Больные, страдающие герпес-вирусными заболеваниями, как правило, наблюдаются у врачей разных специальностей (терапевтов, дерматовенерологов, урологов, стоматологов, невропатологов, офтальмологов, иммунологов, инфекционистов и др.). Отсюда и различные методологические подходы к обследованию, диагностике и лечению таких пациентов, что

1-2 (9)' 2006

существенно влияет на учет и эпидемиологию и другие качественно-количественные показатели заболеваний.

Для герпесвирусной инфекции характерны горизонтальный (от больного к здоровому) и вертикальный (от матери к плоду) пути передачи. Первый осуществляется воздушно-капельным, половым и парентеральным путем, второй - в результате внутриутробного трансплацентарного инфицирования плода. Внутриутробная герпетическая инфекция может быть причиной перинатальной летальности, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов или ранней инвалидизации детей (глухота, слепота, эпилепсия, микроцефалия, пороки сердца, гепатоспле-номегалия и др.) [2-4].

Вирусы, являясь абсолютными внутриклеточными паразитами, имеют ультрамикроскопические размеры, содержат только один тип нуклеиновых кислот, не способны к росту и бинарному делению, не имеют собственных систем мобилизации энергии, размножаются путем воспроизводства себя из собственной геномной нуклеиновой кислоты. Все эти указанные качества влияют на формирование клинических проявлений и развитие инфекционного процесса.

Попав в организм человека, ВПГ пожизненно персистирует в нем, периодически вызывая рецидивы заболевания различной тяжести. Вирусы герпеса находятся в латентном состоянии в виде Ь-РЯЕР-частиц в паравертебральных сенсорных ганглиях. В период обострения вирусы активируются и по периферическим нервам достигают мишени поражения.

Многочисленные исследования клинической вирусологии указывают на основную роль иммунной системы макроорганизма в активности герпесвирусной инфекции. Персистенция герпес-вирусов в организме человека связана с их способностью к иммунной мимикрии. Длительная персистенция вирусов приводит к вторичному иммунодефициту, который, в свою очередь, способствует активации вирусов и частым рецидивам заболевания [3-5].

Отличительные особенности вирусной инфекции от других - это:

- выраженная контагиозность (заразительностью) и эпидемичность;

- передача инфекции посредством специфического механизма;

- специфичность и топизм паразитирования в определенных органах и тканях, в которых воз-

никают характерные для определенной болезни патологические изменения;

- высокая специфичность и неповторяемость в формировании иммунного ответа.

Характерной особенностью течения вирусных инфекций является цикличность, где один период последовательно заменяется другим:

- инкубационный период начинается с момента заражения и продолжается до появления первых симптомов заболевания;

- продромальный период сопровождается подъемом температуры тела, головными и мышечными болями, слабостью, общим недомоганием;

- период развития основных симптомов характеризуется специфической картиной для каждого вирусного заболевания;

- при благоприятном течении болезнь заканчивается выздоровлением (реконвалесценцией).

Рецидивы заболевания возможны при слабо-выраженном иммунитете [6-8].

Независимо от пути проникновения вируса в организм человека, начальное размножение вируса происходит у входных ворот; затем он проникает в регионарные лимфатические узлы, потом в кровь и лимфо-гематогенно заносится во внутренние органы и в нервную систему. В центральную нервную систему ВПГ может проникать и по нервным стволам.

При герпесвирусной инфекции поражаются слизистые оболочки, кожа, структурные элементы центральной и периферической нервной системы, печень, эндотелий сосудов, клетки крови (Т-лимфоциты, эритроциты, тромбоциты). ВПГ может интегрировать генетический аппарат клетки хозяина и вызывать злокачественную трансформацию клеток. Доказана этиопатогене-тическая роль представителей семейства гер-песвирусов в развитии рака шейки матки, карциномы простаты. Указывается возможность влияния ВПГ на развитие язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, острого илеоколита, а также внезапной глухоты и вестибулярных расстройств. Продолжает обсуждаться вопрос об отягощающем влиянии ВПГ-инфекции на течение психических заболеваний (сенильной демен-ции, ядерной шизофрении), а также гломеруло-нефрита и нефротического синдрома у детей. Вирусемия во время беременности может стать причиной гибели плода, мертворождения. Герпес-вирусы вызывают до 30 % спонтанных абортов на ранних сроках беременности и свыше 50 %

поздних выкидышей, занимая второе место после вируса краснухи по тератогенности [7-9].

Классическое проявление герпесвирусной инфекции наблюдаются у 20-40 % больных. После инкубационного периода (2-14 дней), заболевание проявляется высыпаниями, состоящими из сгруппированных пузырьков полусферической формы, расположенных на гиперемированной отечной основе. За 1-2 суток до появления сыпи пациенты ощущают жжение, покалывание, зуд на местах будущей сыпи. Указанные субъективные ощущения в дальнейшем могут сопровождать высыпания, а иногда остаются даже после разрешения их. Содержимое пузырьков прозрачное, затем мутнеет. За счет тесного расположения пузырьков, они могут сливаться в многокамерный сплошной пузырь. После вскрытия пузырьков образуются эрозии и корочки. Процесс на коже разрешается в течение 10-14 дней, а в случае присоединения вторичной инфекции длительность рецидива увеличивается до 3-4 недель.

Среди редко встречающихся атипичных проявлений поражения кожи при ВПГ следует выделить такие формы:

- зостериформную;

- абортивную;

- отечную;

- элефантиазоподобную;

- язвенную;

- мигрирующую;

- геморрагическую;

- геморрагически-некротическую;

- диссеминированную, -

которые часто являются причиной диагностических врачебных ошибок, влияющих на качество лечебных и эпидемиологических мероприятий [2, 3, 5].

Целью нашего наблюдения было определение адекватных методы диагностики и комплексного этиопатогенетически обоснованного эффективного лечения больных с различными проявлениями герпесвирусной инфекции.

Материалы и методы наблюдения. Под

нашим наблюдением находилось 76 больных с герпесвирусной инфекцией в возрасте от 18 до 57 лет (женщин - 24, мужчин - 52). У 46 (60,5 %) больных выявлен ВПГ первого типа, а у 30 (39,5 %) - ВПГ второго типа. Диагностика ВПГ-инфекции основывалась на жалобах пациента, анамнезе болезни, клинических данных и результатах лабораторных методов исследования.

Комплексное обследование наблюдаемых больных включало несколько методов:

- один из наиболее доступных методов - микроскопическое изучение изменений в клетках, инфицированных ВПГ; мазки, приготовленные из содержимого герпетических пузырьков, и мазки-отпечатки, полученные со дна эрозий, фиксируют в абсолютном спирте, затем красят по методу Романовского-Гимзе;

- для дифференциальной диагностики герпес-вирусной инфекции использовали методы имму-нофлюоресценции (прямой и непрямой ИФА) и современные молекулярно-биологические методы исследования;

- серологическая диагностика основана на выявлении специфических антител, где учитывался вид иммуноглобулинов и их титр.

Правильное понимание возникновения и развития герпесвирусной инфекции, сложностей взаимодействия различных звеньев иммунитета и возможности особенностей их реагирования позволяет планировать дифференцированный подход к комплексной терапии заболевания.

Фундаментальные положения клинической иммунологии свидетельствуют, что любое из существующих направлений терапии должно иметь свои четко очерченные патогенетические критерии, которые имеют четкое определение и обоснование. Используемый нами метод выбора оптимальной комплексной терапии имеет математическое выражение и строится на определении:

- клинического индекса терапевтической тактики (КИТТ);

- клинико-иммунологического индекса этио-патогенетической терапии ВПГ (КИИЭПТ), -

предложенного М.А. Смагиным и А. А. Хал-диным (2002). Теоретически он базируется на выявлении иммунологических особенностей при различном течении заболевания. В основе же подхода к планированию и назначению лечения лежит оценка неоднородности количественной и качественной иммунной недостаточности, ведущей к обострению вирусной инфекции [7].

КИТТ дает оценку клинического состояния заболевания и позволяет выбрать подход к ведению больного ВПГ; при этом возможны два варианта назначения лечения герпесвирусной инфекции:

1) купирование каждого конкретного рецидива заболевания;

2) системная терапия с целью профилактики

Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология

1-2 (9)' 2006

последующих обострений.

КИТТ рассчитывается путем введения в его формулу числовых значений, характеризующих клинические особенности течения ВПГ:

КИТТ ВПГ _ (а - 1)(3а + 2й + е + 2Ь - 9,14) _ 3,66а - 3,62 '

где а - частота рецидивов; Ь - склонность к нарастанию частоты рецидивов; й - длительность течения рецидивов; е - продолжительность самого заболевания.

Показатели оценивали в баллах по следующим параметрам:

- при частоте рецидивов 1-2 раза в год - оценивали в 2 балла;

- при частоте рецидивов 3-4 раза в год - в

3 балла;

- при частоте рецидивов более 6 раз - в

4 балла;

- при наличии склонности к нарастанию рецидивов оценивали в 2 балла;

- при отсутствии склонности к нарастанию рецидивов - в 1 балл;

- при длительности заболевания до 5 лет оценивали в 1 балл;

- при длительности заболевания более

5 лет - в 2 балла;

- длительность рецидива ВПГ до 14 дней оце-

нивали в 1 балл;

- длительность рецидива ВПГ более 14 дней - в 2 балла.

При значении КИТТ ВПГ:

- от 0,5 до 1,5 - проводили только купирование каждого конкретного рецидива;

- от 1,6 до 1,9 - проводили дополнительную оценку иммунного статуса и определяли КИИЭПТ;

- от 2 и выше лечение - назначали в зависимости от значения КИИЭПТ (пролонгированная этиотропная или системная иммунотерапия терапия).

Оцениваемые клинические показатели напрямую связаны с полноценностью функционирования иммунной системы. Поэтому, если КИТТ ВПГ указывает на транзиторный характер нарушений (значения 0,5-1,3), любое вторжение в иммунную систему является противопоказанным, так как может привести к непрогнозируемым результатам, которые будут проявляться различной дискординацией иммунной системы.

Клинико-иммунологический индекс этиопа-тогенетической терапии (КИИЭПТ) ВПГ учитывает основные количественные и качественные нарушения противовирусной защиты и позволяет определить направления этиопатогене-тической терапии. КИИЭПТ ВПГ рассчитывается по следующей формуле:

КИИЭПТ ВПГ =2 • [(КИТТ ВПГ + 42с +2й) (1- к)+1],

где с - значение 1Ь-4; й - значение 1Ь-6; к - значение соотношения функциональной активности С04+/С©8+ лимфоцитов.

Иммунологические показатели соответственно оценивали в баллах - Табл. 1.

Таблица 1 - Иммунологические показатели (в баллах)

Уровень продукции 1Ь -6 Оценка в баллах << 1 - 2 < 1 - 1 - 1 0 > 1 1 -

Уровень продукции 1Ь -4 Оценка в баллах << 1 - 2 < 1 - 1 - 1 0 > 1 1 >2 2

Индекс соотношения << 1 < 1 1 - -

Оценка в баллах - 2 - 1 0 - -

Соответственно при значениях КИИЭПТ ВПГ:

- 1-2 - назначалась иммуномодулирующая терапия (индукторы интерферона);

- 4,4 - иммуностимулирующая (герпетическая вакцина);

- 5,1-7,8 - длительная этиотропная терапия;

- 8,9 - иммунозаместительная терапия интер-феронсодержащими препаратами.

После проведенного анализа КИТТ и КИИЭПТ ВПГ больные распределились в 3 группы:

- 1 группа включала 30 больных, которым назначали только этиотропное лечение, для купирования конкретного рецидива заболевания;

- 2 группа включала 28 больных, которым в качестве патогенетического лечения был назначен индуктор эндогенного ИФН - Кагоцел;

- 3 группа включала 18 больных, лечение ко -торых заключалось в назначении длительной эти-отропной терапия.

В качестве этиотропного препарата назначался валацикловир (Вальтрекс). Из индукторов интерферона применялся Кагоцел.

Механизм этиотропного действия валацикло-

вира (Вальтрекса) базируется на следующих моментах. Вальтрекс, как и другие ациклические нуклеозиды обладает высокой комплемен-тарностью исключительно к ферментам герпес-вирусов, что обуславливает их высочайшую избирательность по отношению к ВПГ без вмешательства в биохимические процессы свободных от вируса клеток макроорганизма. Тимидин-киназа (гуанилаткиназа) герпесвирусов с вала-цикловиром связывается в тысячу раз быстрее, чем клеточная тимидинкиназа. Это обеспечивает накопление действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных или цито-токсических свойств, даже при длительном приеме ациклических нуклеозидов. Нарушение репликации вирусов обусловлено тем, что ДНК-полимераза герпесвирусов всегда ошибочно включает фосфорилированные ациклические нук-леозиды в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК вместо стандартного клеточного дезоксигуанозинтрифосфата. Высокая биодоступность действующего начала у Вальт-рекса, в свою очередь, дает возможность снизить кратность приема препаратов до двух раз в сутки в связи с увеличением периода их полувыведения, что обеспечивает очень удобный режим применения препарата больным.

Вальтрекс назначали:

- по 500 мг один раз в сутки в течение 6 мес.-больным с показанием для проведения длительной этиотропной терапии;

- по 2000 мг два раза в сутки в течение одного дня - больным с первым манифестом ВПГ;

- по 500 мг два раза в сутки в течение 5-7 дней - при последующих рецидивах.

Накопленный опыт применения индукторов эндогенного интерферона позволяет рассматривать их в качестве эффективных противовирусных препаратов в связи с тем, что механизм противовирусного действия ИФН более универсален и не конкурирует с механизмом действия других известных противовирусных препаратов, специфически ингибирующих вирусные ферменты. Индукторы ИФН дают целый ряд неспецифических и специфических эффектов, связанных с дифференцировкой клеток иммунной системы, синтезом мембранных рецепторов, а также с действием на различные звенья иммунитета в комплексе с другими цитокинами.

Кагоцел - гетероцепный полимер, получаемый путем химического синтеза из раститель-

ного сырья - водорастворимой карбоксиметил-целлюлозы и полифенола семян хлопчатника. Кагоцел обладает свойствами индуктора эндогенного ИФН, а также иммуностимулятора, что клинически может проявляться в виде противовирусного, противомикробного, противоопухолевого и радиопротекторного действия. Кагоцел, как индуктор ИФН, способен к формированию стойкой резистентности организма к вирусам в течение длительного времени после его применения. Кагоцел назначали по 2 табл. три раза в сутки в течение 10 дней.

Один из этапов лечения больных ВПГ проводится в стадии ремиссии заболевания и включает общеукрепляющую терапию, санацию очагов хронической инфекции, лечение хронических соматических и других заболеваний. Назначается также адекватное симптоматическое и физиотерапевтическое лечение.

Результаты исследования и их обсуждение. Анализ наблюдений за больными с ВПГ в процессе проводимого комплексного лечения позволил констатировать хорошую переносимость применяемых препаратов и отсутствие токсико-аллергических реакций и других побочных действий, отсутствие необходимости в коррекции лечения или отмены применяемых препаратов, связанной с побочным действием или непереносимостью их наблюдаемыми больными ВПГ. Основными клиническими критериями оценки эффективности лечения больных ВПГ являлись:

- время достижения полного разрешения клинических проявлений заболевания;

- длительность и тяжесть течения рецидива;

- частота возникновения рецидивов после проведенного лечения в сравнении с предыдущим периодом.

Так, у восьми больных первой группы, которым этиотропное лечение было назначено в продромальный период, купирования рецидива заболевания удалось достичь в эритематозной стадии, без появления везикул и других клинических стадий ВПГ. У всех других больных первой группы период разрешения клинических проявлений сокращался в два раза.

У больных второй группы, получавших Каго-цел в виде монотерапии, длительность течения рецидивов сократилась в среднем с 5,3 до трёх дней, у 21 (75 %) отметили уменьшение тяжести течения и частоты рецидивов. Шестимесячное наблюдение за больными ВПГ после прове-

1-2 (9)' 2006

денного лечения позволило констатировать уменьшение рецидивов почти в 2 раза по сравнению с предыдущими периодами.

Среди больных третей группы, получившие длительное этиотропное лечение, отмечено значительное снижение частоты рецидивов, выраженности клинических проявлений заболевания, уменьшение площади пораженного участка. У четырёх (22,2 %) больных данной группы рецидив заболевания проявлялся в абортивной (легкой) форме.

Показатели общих анализов крови и мочи в динамике наблюдения за больными до и после проведенного лечения свидетельствовали о том, что назначаемые препараты не оказывали отрицательного влияния на органы кроветворения и функцию почек. В ходе проведенного нами исследования также не выявлено негативного влияния проводимого лечения на гепатобилиарную систему, что подтверждалось биохимическими анализами крови, которые находились в пределах параметрических показателей физиологически здоровых людей.

Выводы

Анализ проведенного нами наблюдения позволяет рекомендовать врачам:

- дифференцированно подходить к планированию комплексной терапии больных ВПГ на основании правильного понимании всех механизмов возникновения, развития заболевания и тех сложных звеньев иммунитета и вариантов особенностей их взаимодействия между собой;

- оценку неоднородности количественной и качественной иммунной недостаточности и назначение комплексного лечения проводить на основании расчета клинического индекса терапевтической тактики (КИТТ) ВПГ и клинико-иммунологического индекса этиопатогенетиче-ской терапии (КИИЭПТ) ВПГ.

Клиническое наблюдение за эффективностью проводимого нами этиологического и патогенетического лечения больных ВПГ с применением Вальтрекса и Кагоцела позволяет сделать следующие заключения.

ЛИТЕРАТУРА

1.MasucciM.G., ErnbergI. // Trends Microbiology.

- 1994. - Vol. 2, No 4. - Р. 125-130.

2. Хахалин Л.Н. Вирусы простого герпеса у че-

ловека. // Consilium medicum. - 1999. - Vol. 1, No 1. - Р. 5-17.

3. Львов Н.Д., Андронова В.Л., Леонтьева Н.А., Галегов Г.А. // Вопр. вирусол. - 1999. - Т. 44.

- С. 247-249.

3. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. - Н.Новгород -М., 1997.

4. Reyburn H.T., Mandelboim O. et al. // Nature.

- 1997. - Vol. 386, No 3. - P. 514-517.

1. Валацикловир (Вальтрекс) - новый этио-тропный препарат с мощным противовирусным действием, высокой биодоступностью (в 3-5 раз выше, чем у ацикловира), с быстрым достижением клинического эффекта, отличным профилем безопасности и удобный в применения (1 или 2 раза в сутки).

2. Кагоцел - новый индуктор эндогенных ин-терферонов - эффективный и безопасный препарат для лечения больных герпесвирусной инфекции.

3. Кагоцел может быть рекомендован для широкого применения в лечении больных и профилактике рецидивов ВПГ 1 и 2 типов

4. Вальтрекс может быть рекомендован для лечения ВПГ первого и второго типов как для купирования каждого конкретного рецидива заболевания, так и при длительной этиотропной терапии.

5. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хлами-дийные и микоплазменные заболевания гениталий. - М., 1995. - 314 с.

6. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. - М.: Медицина, 1998.

7. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес. -М. : Медицина, 2002. - С. 122-127.

8. Rosen F.S., Gaha R.S. Case studies in immunology: a clinical companion / CB/GP. -1998. - Р. 1-134

9. Laurie S.L. Prevention of perinatal herpes: prophylactic antiviral therapy? // Clin. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 42, No 1. - P. 134-148.