CC BY
150
медицинским совет 2015 | № 11
А.И. КУРКИНА, К.Э. КЛИМЕНКО, к.м.н., Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ, Москва
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ
ФАРМАКОТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ ОРВИ
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) представляют собой группу острых вирусных заболеваний, передающихся воздушно-капельным путем и характеризующихся катаральным воспалением верхних дыхательных путей с симптомами инфекционного токсикоза. ОРВИ - самая распространенная группа инфекционных болезней с широким спектром инфекционных агентов.
Ключевые слова:
острые респираторные вирусные инфекции
профилактика
фармакотерапия
ОРВИ преимущественно вызывают вирусы, относящиеся к шести семействам: ортомиксовирусы (вирусы гриппа), парамиксовирусы (респираторно синцитиальный вирус, метапневмовирус, вирусы парагриппа 1-4-го типа), коронавирусы, пикорнавирусы (рино-вирусы), аденовирусы, парвовирусы (бокавирус) [1].
Ежегодно гриппом и ОРВИ заболевают 600 млн человек, из них 5 млн переносят их в крайне тяжелой форме [2].
В Российской Федерации в 2014 г. ОРВИ переболело около 20% населения страны. Наибольшую экономическую значимость и стабильный высокий уровень в рейтинге экономического ущерба, наносимого инфекционными болезнями в течение 10 лет, сохраняют ОРВИ. Ежегодный суммарный экономический ущерб от гриппа в среднем оценивается в 10 млрд руб. [2, 3].
Для сравнения: в США количество заболевших достигает 30 млн человек в год. Столь высокая заболеваемость обуславливает значительные социальные и экономические последствия. Известно, что на лечение гриппа и его осложнений ежегодно в мире расходуется около 14,6 млрд долл. Еще больше затрат приходится на косвенные издержки, связанные с потерей трудоспособности. Только в США косвенные потери от гриппа составляют порядка 10-15 млрд долл. в год [4].
Результаты отдельных исследований указывают на четкую связь между ОРВИ и развитием обострения бронхиальной астмы у взрослых и детей. В исследованиях принимали участие пациенты с бронхиальной астмой, у которых в 80% случаев ОРВИ приводила к нарастанию таких симптомов, как хрипы и одышка [5].
В структуре смертности от гриппа ведущее место занимают больные старше 65 лет (80-90%), а среди пациентов 45-64 лет без сопутствующей патологии смертность составляет 2 случая на 100 тыс. человек. Среди больных с хроническими заболеваниями риск смертности распределяется следующим образом. Наибольший риск - при сочетании патологии сердца и легких, показатель смертности составляет 870 случаев на 100 тыс.; при сочетании сахар-
ного диабета и болезней сердца - смертность 481 случай на 100 тыс.; при заболеваниях легких - 240 случаев на 100 тыс.; при заболеваниях сердца - 104 случая на 100 тыс. Смертность среди здоровых взрослых составляет всего 2 случая на 100 тыс. человек [6].
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ
Непрерывная эволюция вируса гриппа вследствие «дрейфа» в вирусном геноме каждый год приводит к формированию новых штаммов вируса и потенциальной опасности развития пандемии [7].
Вирус гриппа относится к семейству ортомиксовирусов (ОгШотухоуИСае). Известны 3 типа вируса гриппа: тип А, В и С. Типы В и С встречаются только у людей, в то время как вирус гриппа А находят у свиней, лошадей и птиц. Над оболочкой вируса поднимаются два типа «шипов» - гемаг-глютинин (Н) и нейраминидаза (^ - поверхностные антигены вируса гриппа. Первый имеет высокую изменчивость и иммуногенность, обеспечивая прикрепление вируса к клетке. Нейраминидаза - это гликопротеидный комплекс, который определяет ферментативную активность, отвечает за способность вирусной частицы проникать в клетку хозяина и выходить из нее после размножения [8].
Выделяют группы риска по развитию осложнений сезонного гриппа:
■ младенцы и маленькие дети, в частности <2 лет;
■ беременные женщины;
■ лица любого возраста с хроническими заболеваниями легких (например, бронхиальная астма, ХОБЛ);
■ лица любого возраста с хроническими заболеваниями сердца (например, сердечная недостаточность);
■ лица с нарушениями обмена веществ (например, сахарный диабет);
■ лица с хронической почечной и/или печеночной недостаточностью;
■ некоторые неврологические заболевания (в т. ч. эпи -лепсия), гемоглобинопатии, иммуносупрессивные заболевания, в т. ч. ВИЧ-инфекция, или вторичные иммуносупрессивные заболевания, вызванные терапией злокачественных новообразований;
■ дети, длительно получающие аспирин;
■ лица в возрасте 65 лет и старше [9].
Самым эффективным путем профилактики гриппа и его тяжелых последствий является вакцинация. У здоровых людей противогриппозная вакцина может обеспе-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 11
чить умеренную защиту. Однако среди пожилых людей противогриппозная вакцина может быть менее эффективной в предотвращении заболевания, но может ослабить тяжесть болезни и уменьшить число случаев развития осложнений и смерти [10].
Существует 2 основных вида вакцин - живые, т. е. содержащие живые аттенуированные вирусы, и убитые (инактивированные), содержащие вирус целиком (цель-новирионные) или его отдельные антигены (субъединичные и расщепленные, или сплит-вакцины). Живые вакцины против гриппа вводятся интраназально, они существенно стимулируют клеточный и гуморальный иммунитет. Однако данные вакцины противопоказаны лицам с иммунодефицитными состояниями и членам их семей, беременным женщинам, детям раннего возраста (до 2 лет). Цельновирионные вакцины обладают высокой эффективностью, но в то же время из-за содержания токсина вируса они наиболее реактогенны среди убитых вакцин, в связи с чем противопоказаны для применения у детей. Наиболее безопасны для вакцинопрофилактики гриппа у детей, беременных женщин и лиц с хроническими заболеваниями субъединичные и расщепленные вакцины. Субъединичные вакцины содержат только наружные антигены вирусов гриппа - Н и N. Подавляющее большинство современных вакцин содержат антигены 3 актуальных штаммов вируса. При этом состав вакцин ежегодно пересматривается. Расщепленные вакцины (сплит-вакцины) содержат не только указанные наружные антигены вируса, но и внутренние типоспецифические белки. Благодаря этому сплит-вакцины могут оказать некоторый эффект в случаях, когда заболевание вызвано невакцинным штаммом вируса и даже другими возбудителями респираторных вирусных инфекций [12].
Наибольшую экономическую значимость и стабильный высокий уровень в рейтинге экономического ущерба, наносимого инфекционными болезнями в течение 10 лет, сохраняют острые респираторные вирусные инфекции. Ежегодный суммарный экономический ущерб от гриппа в среднем оценивается в 10 млрд руб
Особенно важна вакцинопрофилактика для людей из групп повышенного риска развития серьезных осложнений гриппа, а также для людей, живущих вместе с людьми из групп высокого риска или осуществляющих уход за ними. Оптимальным временем для проведения вакцинации является осенний период - с сентября по ноябрь [10, 11].
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует ежегодную вакцинацию для следующих групп населения:
■ беременные женщины на любой стадии беременности;
■ дети от 6 мес. до 5 лет;
■ пожилые люди 65 лет и старше;
■ люди с хроническими болезнями;
■ работники здравоохранения.
Наиболее эффективна вакцинация в тех случаях, когда циркулирующие вирусы в значительной мере соответствуют вирусам вакцины [10].
На протяжении многих лет ВОЗ дважды в год обновляет свои рекомендации в отношении состава вакцины, нацеленной на 3 (трехвалентная) самых характерных из циркулирующих типов вируса (два подтипа А и один подтип В вирусов гриппа). Начиная с сезона гриппа 20132014 гг. в Северном полушарии рекомендуется состав четырехвалентной вакцины, в которую добавлен второй вирус гриппа В в дополнение к вирусам, входящим в состав обычных трехвалентных вакцин. Ожидается, что четырехвалентные вакцины против гриппа обеспечат более широкую защиту от инфекций, вызываемых вирусами гриппа подтипа В [10, 11]. Данные вакцины создаются на основе субъединичных или расщепленных, но дополнительно в их состав включаются мембранный белок и липиды вируса гриппа. Входящие в состав вакцины отдельные компоненты вируса способны формировать виросомы - структуры, имитирующие вирион. Установлено, что такие вакцины индуцируют формирование клеточного иммунитета, что ведет к увеличению эффективности и длительности действия прививки против гриппа. Таким образом, виросомальные вакцины имеют определенные потенциальные преимущества по сравнению с другими убитыми вакцинами против гриппа [12].
Для профилактики гриппа эффективно применение этиотропных противогриппозных лекарственных средств (химиопрепаратов):
■ блокаторы М2-каналов вируса гриппа А (амантадин, римантадин);
■ ингибиторы функции нейраминидазы вируса гриппа А и В (озельтамивир, занамивир) [13].
Римантадин является противовирусным средством (производное адамантана), эффективен в отношении штаммов вируса гриппа А, вирусов Herpes simplex типа I и II, клещевого энцефалита (центрально-европейского и российского весенне-летнего из группы арбовирусов семейства Flaviviridae). Оказывает антитоксическое и иммуномодулирующее действие. Полимерная структура обеспечивает длительную циркуляцию римантадина в организме, что позволяет применять его не только с лечебной, но и с профилактической целью. Подавляет раннюю стадию специфической репродукции (после проникновения вируса в клетку и до начальной транскрипции РНК), индуцирует выработку интерферонов-а и -y (ИФН), увеличивает функциональную активность лимфоцитов -естественных киллеров (NK-клеток), T- и B-лимфоцитов. Являясь слабым основанием, повышает pH эндосом, имеющих мембрану вакуолей, окружающих вирусные частицы после их проникновения в клетку. Предотвращение ацидификации в этих вакуолях блокирует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосомы, предотвращая, таким образом, передачу вирусного генетического материала в цитоплазму клетки. Римантадин угнетает также выход вирусных частиц из клетки, т. е. прерывает транскрипцию вирусного генома. Профилактическое назначение римантадина в суточной дозе 200 мг уменьшает риск
медицинский ^^^ совет 2015 | № 11
заболевания гриппом, а также снижает выраженность симптомов гриппа и серологической реакции. Некоторое терапевтическое действие может также проявиться при его назначении в первые 18 ч после развития первых симптомов гриппа.
К препаратам II поколения относятся ингибиторы ней-раминидазы: занамивир, используемый в форме аэрозоля, и озельтамивир, применяемый в виде капсул или суспензии. Ингибиторы нейраминидазы эффективны в отношении как вируса гриппа А, так и В. Озельтамивир тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. По данным исследований, озельтамивир в дозировке 150 мг снижает риск развития осложнений со стороны нижних дыхательных путей. Достовер -ных данных по эффективности применения озельтамивира к вирусу птичьего гриппа не получено [14, 15].
Ограничивает применение препарата возможность развития форм вируса, резистентных к данному лекарственному средству, и имеющиеся противопоказания: повышенная чувствительность к озельтамивиру фосфату или любому компоненту препарата, хроническая почечная недостаточность (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, клиренс креатинина не более 10 мл/мин).
Среди побочных эффектов возможны тошнота и рвота (обычно после приема первой дозы; носят транзиторный характер и в большинстве случаев не требуют отмены препарата), диарея, бронхит, боли в животе, головокружение, головная боль, кашель, нарушения сна, слабость, боли разной локализации, ринорея, диспепсия и инфекции верхних дыхательных путей [14].
Непрерывная эволюция вируса гриппа вследствие «дрейфа» в вирусном геноме каждый год приводит к формированию новых штаммов вируса и потенциальной опасности развития пандемии
Согласно результатам анализа полезности затрат («cost-benefit analysis»), выполненного американскими исследователями, проведение вакцинации против гриппа и назначение римантадина пациентам, у которых инфекция все-таки возникла, признаны наиболее экономически выгодной стратегией борьбы с этим заболеванием среди здоровых работающих лиц в США [16].
Перспективным направлением профилактики является использование средств для активизации неспецифической резистентности организма. Индукторы ИФН в отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных ИФН не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, слабоаллергенны, а самое главное - вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтического и профилактического эффектов. Наиболее доказанным в настоящее время выглядит использование интерферонов (ИФН) с целью профилактики вирусных
инфекций. Система ИФН является естественной защитной системой организма. Ее основная роль - ингибирование репликации вирусов. Выделяют три основных типа интерферонов - ИНФ-а, ИНФ-Ь и ИНФ-д. Все они в той или иной степени обладают противовирусным, иммуномоду-лирующим, противоопухолевым и антипролиферативным эффектами, при этом наиболее выраженным противовирусным эффектом обладает ИНФ-а [11, 17].
ЭТИОТРОПНАЯ И СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Этиотропная патогенетическая терапия включает химиопрепараты, интерфероны (ИФН), индукторы ИФН [2]. Лечебное действие препаратов группы интерферонов не обладает значимой эффективностью. В этой связи перспективность рекомбинантного интерферона для лечения ОРВИ требует дальнейшего изучения.
Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ является общепризнанным мировым стандартом, многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость. Принцип создания современных противовирусных препаратов основан на достижении высочайшей селекции, когда препарат химически точно конструируется в соответствии с доменом вирусного белка. К наиболее изученным химиопрепаратам такого принципа действия относится римантадин. Римантадин применяется как для профилактики, так и для лечения гриппа А в период эпидемий у взрослых и детей от 2 лет и старше, а также оказывает антитоксическое действие при гриппе В [11, 18].
Помимо отдельных лекарственных средств, в настоящее время имеется ряд комбинированных препаратов, применяемых при лечении ОРВИ (гриппа).
Последний анализ представленных на фармацевтическом рынке комбинированных средств показывает, что оптимальным выбором, особенно на ранней стадии заболевания, является применение АнвиМакса, т. к. в данном препарате реализован комплексный подход, предусматривающий как симптоматическое и патогенетическое действие, так и этиотропное лечение гриппозной инфекции за счет наличия в рецептуре блокатора М2-каналов римантадина.
Симптоматическая терапия ОРВИ (актуальна при любой стадии заболевания) предполагает использование препаратов различного действия: анальгетиков-антипиретиков, противокашлевых средств, деконгестантов [11].
ОРВИ и грипп сопровождаются многообразной общетоксической и местной симптоматикой, что требует применения ряда симптоматических средств, прежде всего ненаркотических анальгетиков. Парацетамол в настоящее время является основным жаропонижающим и обезболивающим средством, применяемым при ОРВИ (гриппе), т. к. превосходит по безопасности ацетилсалициловую кислоту, метамизол и ибупрофен. Применение ацетилсалициловой кислоты должно быть ограничено ввиду высокого риска развития желудочно-кишечных кровотечений. Ацетилсалициловая кислота также противопоказана
медицинский совет 2015 | № 11
пациентам младше 18 лет с респираторной инфекцией вследствие возможного развития синдрома Рейе (энцефалопатия с печеночной недостаточностью и высокой летальностью), пациентам с бронхиальной астмой.
В препарате АнвиМакс реализован комплексный подход, предусматривающий как симптоматическое и патогенетическое действие, так и этиотропное лечение гриппозной инфекции за счет наличия в рецептуре блокатора М2-каналов римантадина
Применение анальгетиков-антипиретиков обоснованно в случаях повышения температуры тела выше 38,5 °С или выше 38 °С у детей и больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и органов дыхания [16, 18].
ОРВИ, и грипп в т. ч., сопровождаются аллергизацией организма больного, что требует назначения противоаллергических средств - блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов, которые также уменьшают отек слизистой оболочки носа. Лоратадин - одно из самых известных антигистаминных средств II поколения. Его антигистамин-ная активность выше, чем у астемизола и терфенадина, вследствие большего аффинитета с периферическими Н1-рецепторами. Препарат лишен седативного эффекта и не потенцирует действие алкоголя.
Вирусы гриппа оказывают токсическое действие на сосудистую систему. За счет повышения проницаемости сосудов, ломкости их стенок и нарушения капиллярного кровообращения развивается геморрагический синдром. В связи с этим патогенетическая терапия ОРВИ (гриппа) включает средства, укрепляющие стенки сосудов: рутин,
аскорбиновую кислоту, соли кальция [17]. По данным исследований, витамин С не эффективен для предотвращения ОРВИ, но в профилактических дозах потребление витамина С может уменьшить продолжительность симптомов простуды у взрослых и детей [20].
Учитывая требования к безопасной разовой и суточной дозировке парацетамола (1-1,5 г/сут), фенилэфри-на (40-60 мг/сут повышает риск развития нежелательных явлений), оптимальной рецептурой для симптоматической терапии обладает комбинированный препарат Инфлюнет. Состав препарата: парацетамол - 350 мг, аскорбиновая кислота - 300 мг, янтарная кислота - 120 мг, рутозид - 20 мг, фенилэфрина гидрохлорид - 5 мг. Инновация, которая используется в препарате Инфлюнет, - это мощный антиоксидантный комплекс, препятствующий образованию свободных радикалов, стабилизирующий проницаемость сосудистой стенки, а также стимулирующий защитные силы организма. Янтарная кислота усиливает биохимические и физиологические восстановительные процессы, обладает иммуномодулирующим действием, способствует активизации энергетических процессов, помогает нормализовать проницаемость клеточных мембран. Сочетание лекарственных компонентов и янтарной кислоты может усиливать их действие и одновременно уменьшать токсические эффекты [18, 20].
Очевидно, что возможность одновременно воздействовать на многие симптомы заболевания удобна для пациента и выгодна с экономической точки зрения. При этом стоит помнить, что основным правилом, оправдывающим необходимость применения комбинированного препарата, является соответствие симптомов заболевания и активных ингредиентов, составляющих рецептуру лекарственного средства [18].
ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Постановление от 18 ноября 2013 г. №63 об утверждении санитарно-эпидемиче-ских правил СП 3.1.2.3117-13 «Профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций». http://www.gcgie.ru/ document/SP-3-1-2-3117-13.pdf.
2. Грипп, ОРВИ и качество жизни. Справочник поликлинического врача. 2015; 01: 4-14.
3. Государственный доклад: «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2014 году». http://rospotrebnadzor.ru/upload/ iblock/22c/gd_2014_seb_dlya-sayta.pdf.
4. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Грипп: диагностика и лечение. РМЖ, 2008. 16. 22: 14941502.
5. The common cold. Terho Heikkinen, Asko Jarvinen. Department of Oral Medicine, University of Helsinki, Helsinki, Uusimaa, Finland. The Lancet (Impact Factor: 45.22). 02/2003; 361(9351):51-9. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)12162-9.
6. Маркова Т.П., Ярилина Л.Г. Современная противовирусная терапия гриппа и ОРВИ. Русский медицинский журнал, 2015. 4 (211).
7. Stavale EJ, Vu H, Sampath A, Ramstedt U,Warfield KL (2015) In Vivo Therapeutic Protection against Influenza A (H1N1)
Oseltamivir-Sensitive and Resistant Viruses by the Iminosugar UV-4. PLoS ONE 10(3): e0121662. doil0.1371/journaLpone.0121662.
8. Practical Guide to Clinical Virology. Edited by L.R. Haaheim, J.R. Pattison and RJ. Whitley. Copyright © 2002 John Wilye @ Sons, Ltd. - P. 157-165.
9. WHO. Clinical management of human infection with pandemic (H1N1) 2009: revised guidance, November 2009.
10. Всемирная Организация здравоохранения. Грипп. Информационный бюллетень №211. Март 2014. http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs211/ru/.
11. Зайцев А.А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций. Русский медицинский журнал. 2009. 17(23): 1525.
12. Малахов А.Б., Дронов И.А. Иммунопрофилактика гриппа в свете нового российского национального календаря профилактических прививок. Русский медицинский журнал, 2014. 31 (2207).
13. Несина И.А., Карабинцева. Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Новосибирск. Фармакоэкономическая эффективность применения комбинированного препарата Антигриппин-Максимум в период повышения заболеваемости гриппом и острыми респира-
торно-вирусными инфекциями. Consilium Medicum, 2010, 11.
14. Косарев В.В., Бабанов С.А. ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет. Клинико-фармакологические подходы к профилактике и лечению респираторных вирусных инфекций. Consilium Medicum, 2010. 11.
15. Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, Di Pietrantonj C, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet. 2006. 367(9507): 303-13.
16. Ерофеева С.Б. Антигриппин-Максимум в лечении гриппа и простуды. Фарматека, 2010. 18/19: 36-39.
17. Кареткина Г.Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Лечащий врач, 2009. 10. http://www.lvrach.ru/2009/10/10861672/
18. Кузин В.Б., Ловцова Л.В., Барсук А.Л. Исследование эффективности и переносимости препарата Антигриппин-максимум при лечении ОРВИ (гриппа). Справочник поликлинического врача. 2010. 1: 3-7.
19. Examining the evidence for the use of vitamin C in the prophylaxis and treatment of the common cold. (J Allergy Clin Immunol., 2009. .123(2): 283-94; quiz 295-6.)
20. Зайцев А.А., Власова А.В. Актуальные вопросы фармакотерапии острых респираторных вирусных инфекций. Фарматека, 2015. 4.
