Современные аспекты диагностики, прогнозирования и лечения хронического миелолейкоза Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.155.392.8-036 14.01.00 - Клиническая медицина

© Е.Г. Овсянникова, Е.А. Попов, И.Л. Давыдкин,

Б.Н. Левитан, Л.В. Заклякова, Л.А. Щербак, А.Д. Теплый, 2015

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА

Овсянникова Елена Георгиевна, доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Попов Евгений Антонович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинического дела и скорой медицинской помощи с курсом семейной медицины, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Давыдкин Игорь Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с трансфузиологией, директор Научно-исследовательского института гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89, тел.: (846) 264-79-72, e-mail: [email protected].

Левитан Болеслав Наумович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Заклякова Людмила Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Щербак Людмила Александровна, ординатор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Теплый Александр Давидович, аспирант кафедры микробиологии и вирусологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Обсуждены новые аспекты диагностики, прогнозирования и лечения хронического миелолейкоза. Приведены литературные данные о результатах международных рандомизированных исследований по оценке эффективности лечения заболевания. Рассмотрены результаты лечения и вопросы резистентности к таргетной терапии, роль лекарственного мониторинга иматиниба в оценке эффективности терапии хронического миелолейкоза.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, концентрация иматиниба.

MODERN ASPECTS OF DIAGNOSIS, PROGNOSIS AND TREATMENT OF

CHRONIC MYELOID LEUKEMIA

Ovsyannikova Elena Georgievna, Dr. Sei. (Med.), Associate Professor of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: elenaagma@mail. ru.

Popov Evgeniy Antonovich, Dr. Sei. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Davydkin Igor' Leonidovich, Dr. Sei. (Med.), Professor, Head of Department, Director of Scientific-Research Institute of Hematology, Transfusiology and Intensive Care of the Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia, tel.: (846) 264-79-72, e-mail: [email protected].

Levitan Boleslav Naumovich, Dr. Sei. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Zaklyakova Lyudmila Vladimirovna, Cand. Sci. (Med ), Associate Professor, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: zaklagma@yandex. ru.

Shcherbak Lyudmila Aleksandrovna, Resident, Department of Faculty Therapy and Occupational Diseases with a Course of Post-Graduate Education, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Teplyi Aleksandr Davidovich, Post-graduate student, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

New aspects of diagnosis, prognosis and treatment of chronic myeloid leukemia are being discussed in the article. We have provided literary data on the results of international randomized studies evaluating the efficacy of treatment of the disease. We have also considered the results of treatment and the issues of resistance to target therapy, the role of drug monitoring of imatinib in assessing the effectiveness of the therapy for chronic myeloid leukemia.

Key words: chronic myeloid leukaemia, target therapy, tyrosine kinases inhibitors, imatinib concentration.

Хронический миелолейкоз (XMJl) - заболевание, входившее до середины двадцатого века в список фатальных, по прошествии всего сорока лет (считая от открытия J. Rowley в 1973 г.) стало считаться излечимым. Процесс синтеза науки и клинической практики при XMJ1 является уникальным примером мощнейшего прорыва научно-технического прогресса в области медицины.

Краткий экскурс в историю изучения XMJ1 позволяет проследить хронологию событий от первого упоминания о заболевании до внедрения первого препарата таргетной направленности (табл. 1).

Как представлено в таблице 1, первое описание XMJ1 относится к середине XIX в. Более чем через 100 лет ученые из Филадельфии G. Nowell и D. Hungerford обнаружили у больных XMJI укорочение длинного плеча, как они считали, хромосом 21 пары. Хромосома была названа филадельфийской, или Ph-хромосомой. Это событие вошло в историю медицины как открытие первого цитогене-тического маркера заболевания. И, несмотря на то, что заключение G. Nowell и D. Hungerford было несколько ошибочным (происходила делеция не 21, а 22 пары хромосом), историческое обозначение транслокации t (9; 22) сохранилось.

Таблица 1

Главные исторические моменты в изучении XMJI_

Год Автор Событие

1 2 3

1845 D. Craigie, J. Bennet, Р. Вирчоу, P. Вирхов Первое упоминание о XMJI, описание клиники, «гнойных телец» в крови. Первое описание патоморфологической картины. Введен термин «лейкемия», описана клиника XMJ1

1865 H. Lissauer Применение раствора мышьяка для лечения XMJ1

1879 P. Ehrlich Разработка метода окраски мазков крови для классификации форменных элементов крови и лейкозов

1903 W. Pusey Облучение селезенки

1953 D. Galton Начало применения химиотерапии (бусульфан, милеран)

1955 E. Osgood Общее облучение тела

1960 G. Nowell, D. Hungerford Открытие Ph-хромосомы (21q-)

1966 B. Kennedi, K. Yarbo Начало применения гидроксикарбамида

1970 T. Caspersson Установлено, что происходит делеция длинного плеча одной из хромосом не 21, а 22 пары

1970 H.T. Abelson Описан мышиный протоонкоген V-ABL

1973 J. Rowley Описана реципроктная транслокация между 9 и 22 хромосомами

1981 M. Talpaz, K. McCredie Начало применения ИНФ-а

1982 A. DeKlein В геноме человека на длинном плече 9 хромосомы картирован ген с-ABL, который при транслокации перемещается на 22 хромосому

1983 K. Mullis Разработан метод полимеразной цепной реакции (ПЦР)

1984 J. Groffen Открыт ген BCR (breakpoint cluster region) в месте отрыва длинного плеча 22 хромосомы

1985 E. Shtivelman Идентифицирован ген BCR-ABL

1 2 3

1986 М. Talpaz, Н. Kantarjian, К. McCredie Опубликованы данные рандомизированного исследования по применению ИНФ-а. Впервые был достигнут частичный цитогенетический ответ

1990 J. Greffen В эксперименте на мышах продемонстрировано развитие XMJl-подобного процесса, вызванного геном BCR-ABL

1990 A. Gray Разработан метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)

1993 R. Hehlmann, H. Heimpel, J. Hasford Опубликованы данные рандомизированного исследования по гидроксикарбамиду

1997 F. Guilhot, C. Chastang, M. Michallet Опубликованы данные рандомизированного исследования по применению ИНФ-а + малых доз цитозин-арабинозида (Ara-С). Впервые был достигнут полный цитогенетический ответ

1998 B. Druker Внедрен препарат - ингибитор В( 'R-. 1 /?/,-!ависи\юй тирозинкиназы -STI-571 (Signal Transductor Inhibitor), иматиниба мезилат (гливек, «Novar-tis Pharma AG», Швейцария)

Заболеваемость хроническим миелолейкозом за последние 50 лет колеблется в пределах 1-1,5 на 100 тыс. населения [1]. Наиболее высокие показатели среднемноголетней заболеваемости XMJI констатированы в США - 1,6 на 100 тыс. населения (за период 2004-2006 гг.). В Великобритании (за период 1999-2000 гг.) и Франции (за период 1985-2006 гг.) данный показатель составил 0,8 на 100 тыс. населения [9, 68, 73]. Во Всероссийском регистре по данным на февраль 2015 г. на учете состояло 6 466 больных XMJI [20]. В общей структуре гемобластозов взрослых доля XMJI составляет 15-20 %, в детской практике - менее 2-5 %. Заболевание диагностируется чаще у трудоспособных лиц в возрасте от 30 до 50 лет. Около 30 % составляют лица старше 60 лет, менее 10 % - моложе 20 лет. У женщин XMJI диагностируется несколько реже, чем у мужчин (40-45 %) [1, 4, 9]. Из этиологических факторов развития XMJI подтвержден только факт воздействия ионизирующего излучения. Заболеваемость XMJI в Японии выросла в 50 раз у лиц, подвергшихся атомной бомбардировке [9, 12, 19].

В результате перекрестной цитогенетической перестройки удлиняется длинное плечо одной из хромосом 9 пары и укорачивается длинное плечо одной из хромосом 22 пары. Данная хромосома с укороченным длинным плечом из 22 пары типируется как Ph-хромосома. Хромосомные изменения при XMJI происходят на уровне гемопоэтической стволовой клетки [9].

Цитогенетические изменения описаны и при других хронических миелопролиферативных заболеваниях, однако, столь специфичных хромосомных аберраций, как при XMJI, установить не удалось [1, 9, 19].

В норме на длинном плече хромосомы 9 (9q34) расположен протоонкоген ABL, являющийся клеточным гомологом у ABL, онкогена вируса, вызывающего лейкоз у мышей (A-MuLV) [63]. Нормальный ген ABL ответственен за продукцию белка с молекулярной массой 145 кД - р 145 |/;/ . регулирующего нормальный клеточный цикл. Физиологическое действие /l/i/.-тирозинкиназы состоит в связывании с аденозинтрифосфатом (АТФ) и переносе фосфата от АТФ к тирозину соответствующих белков, то есть в реализации процесса фосфорилирования. АТФ соединяется с /l/i/.-тирозинкиназой в определенном месте молекулы /l/i/.-тирозинкиназы (АТФ-карманом) [5]. Белок р 145 |/;/ обладает 3 доменами: домен SH1 (имеет функцию тирозинкиназы), SH2 и SH3 (физиологический блокатор активности тирозинкиназы) [16]. Перемещение SH3 в другой участок способствует активации тирозинкиназы. Через домены SH2 и SH3 белок р145лж участвует в передаче клетке сигналов от микроокружения [62]. Таким образом, основные функции ABL-белка заключаются в регуляции процессов клеточной пролиферации и апоптоза. На участке хромосомы 22 (22qll) располагается ген BCR, кодирующий в норме образование белка с молекулярной массой 160 кД - pl60BCR. Одна из функций данного белка - вызывать аутофосфорилирование белка тирозина pl60BCR и запускать факторы транскрипции, влияющие на пролиферативную активность клетки [9, 16]. Транслокация t(9;22) (q34;qll) ведет к образованию на 22 хромосоме слитного гена BCR-ABL. Чаще разрыв на хромосоме 22 локализуется между экзонами гена BCR Ь2 и ЬЗ или ЬЗ и Ь4, в зоне major-BCi?. После слияния с геном ABL (а2) кодируются два химерных онкопротеина с повышенной тирозинкиназной активностью - Ь3а2 или реже встречающийся Ь2а2 [21]. Ген BCR-ABL кодирует в данном случае протеин с молекулярной массой 210 кД - р210Ъсг"аЫ. Менее часто точка разрыва располагается в зоне minor -BCR (в этом случае продуцируется химерный белок ela2 (р190) или в районе micro-BCR с продукцией протеина е19а2 (р230) [16, 33]. Химерный белок р210, обладающий повышенной тирозинкиназной активностью,

расположен в цитоплазме, а белок р 145 локализуется в ядре стволовой клетки. В цитоплазме содержатся ведущие компоненты процесса фосфорилирования р210. Протеин р210Ъсг~аЫ вступает во взаимодействие с интерлейкином-3 посредством связи с CD 123 - антигеном. Интерлейкин-3 участвует в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки ранних и промежуточных клеток-предшественников, дифференцировки поздних клеток-предшественников в зрелые формы. В результате продукции белка р210 с повышенной тирозинкиназной активностью пролиферация опухолевого клона усиливается и не координируется внешними митогенными сигналами. Химерный протеин инактивирует сигнальные и метаболические пути, регулирующие клеточную пролиферацию и апоп-тоз [67]. Он также подавляет репарацию ДНК, вызывая нестабильность генома внутри исходного опухолевого клона и накопление вторичных генетических аберраций [16, 72].

В результате перечисленных выше процессов увеличивается пролиферация злокачественных клеток; чувствительность к ростовым факторам растет, а к проапоптотическим сигналами ослабевает; понижается адгезивная способность к стромальным компонентам костного мозга [9]. Патологически измененные клетки продолжают активно пролиферировать, опухолевый клон увеличивается и вытесняет нормальный гемопоэз. Незрелые элементы выходят в периферическую кровь и инфильтрируют, в первую очередь, печень и селезенку. Подавление физиологического апоптоза приводит к накоплению пула патологических клеток [39].

Суммарно эффекты химерного гена BCR-ABL можно представить следующим образом: происходит активация рецепторов гемопоэтических факторов роста, ведущая к усилению митотической активности; нарушается адгезия клеток к строме; происходит ингибирование процессов апоптоза; нарушается стабильность генома клетки; увеличивается пролиферация опухолевого клона [9, 16, 33]. Раскрытие механизмов патогенеза XMJI повлекло за собой разработку лекарственных средств тар-гетной направленности. Для выполнения своих функций и запуска процессов фосфорилирования ВС '/¿-/Ш/,-тирозин-фосфокиназс необходима молекула АТФ. На блокаде доступа фермента к АТФ и невозможности процесса фосфорилировани основано действие на патологическую клетку препаратов из группы ингибиторов тирозинкиназ [36].

Для диагностики и мониторинга XMJI используются стандартизованные цитогенетические и молекулярно-генетические исследования. При использовании стандартного цитогенетического исследования (СЦИ) Ph-хромосома определяется в 90-95 %. В остальных 5 % случаях XMJI регистрируется вариантная форма Ph-хромосомы, с дополнительными хромосомными аномалиями. С помощью метода СЦИ возможно проанализировать полный хромосомный набор клетки. Интерпретация СЦИ проводится в соответствии с Международной цитогенетической номенклатурой ISCN (1995). Данное исследование используется не только для диагностики XMJI, но для обнаружения дополнительных хромосомных аберраций [10]. Ограничением метода СЦИ является обязательное наличие клеток в митозе. При использовании флюоресцентной гибридизации in situ с ДНК зондом к гену BCR-ABL (FISH) возможно определить слитный ген BCR-ABL при отсутствии делящихся клеток [34].

Для оценки уровня экспрессии слитного гена BCR-ABL проводится исследование методом количественного анализа ПЦР в режиме реального времени. Качественный анализ ПЦР-анализ, определяющий вариант транскрипта гена BCR-ABL. Используются образцы костного мозга и крови. При амплификации специфических последовательностей ДНК с помощью фермента ДНК-полимеразы получается множество копий и выявляется химерный BCR-ABL-транскрипт [16, 22, 46].

В развитии хронического миелолейкоза различают 3 фазы: хроническую, переходную (акселерация) и терминальную (бластный криз). В клинической практике используются классификации стадий XMJI B03-2008, Leukemia-Net, Онкологического центра M.D. Anderson (США) [12, 25, 74]. На момент диагностики XMJI оценивается группа риска, позволяющая сделать возможный прогноз прогрессии XMJI. В настоящее время предложено несколько классификаций групп риска - J.E. Sokal [69, 70], EURO (J. Hasford) [49]. Данные критерии разработаны при анализе результатов лечения больных XMJI, получавших лечение цитостатиками. Расчет риска проводится с использованием следующих параметров: возраста больного, размеров селезенки, количества тромбоцитов и бластов, эозинофилов, базофилов, гемоглобина на момент диагностики XMJI. Анализ результатов терапии иматинибом показал, что эффективность терапии ниже у пациентов из высокой группы риска. Планирование ал-лоТГСК (аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток) требует использования критериев оценки риска по А. Gratwohl [44], где рассматривается тип донора, фаза XMJI, возраст больного, пол, количество месяцев от диагностики XMJI.

До внедрения в практику первого препарата из группы ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) первого поколения - иматиниба, для лечения XMJI использовалась химиотерапия (милеран,

гидроксикарбамид), интерфероны. Затем методом терапии первой линии выступала аллоТГСК [51, 52]. До появления таргетной терапии этот метод занимал при XMJI ведущую позицию. С 2005 года XMJI стоит на 8 месте среди всех гемобластозов по использованию аллоТГСК [12]. В то же время неоспоримым остается тот факт, что полное излечение при XMJI с элиминацией патологического Ph-клона возможно только при аллоТГСК. На современном этапе лечение и мониторинг больных XMJI проводятся в соответствии с рекомендациями European Leukemia Net (ELN-2009) [25]. В первой линии терапии аллоТГСК (чаще всего с миелоаблативным режимом кондиционирования) используется по показаниям у больных XMJI в стадии акселерации и бластного криза на момент диагностики заболевания, после перевода XMJI в хроническую фазу. Целесообразность использования аллоТГСК в хронической фазе заболевания широко обсуждается ведущими экспертами по изучению XMJI [12, 14, 15].

Совершенно новый уровень качества лечения XMJI достигнут с внедрением в клиническую практику ингибитора тирозинкиназ первого поколения - иматиниба. Иматиниб действует на ключевые точки патогенеза XMJI, благодаря своей особой конфигурации и способности соперничать с АТФ за встраивание в АТФ-карман SH1 домена химерного белка р210. В результате этой конкуренции иматиниб блокирует тирозинкиназу, нарушая процессы фосфорилирования, и подавляет, обусловленную ими усиленную пролиферацию патологического пула Ph-позитивных клеток [36]. В последующем были синтезированы НТК второго и третьего поколений - нилотиниб, дазатиниб, пона-тиниб, бозутиниб. Данные препараты обладают в десятки (нилотиниб) и сотни раз (дазатиниб) большей антитирозинкиназной активностью, чем иматиниб [5, 13, 43, 75]. В то же время, взаимодействие с наибольшим количеством киназ ведет к появлению новых побочных эффектов [55, 60]. НТК пона-тиниб и бозутиниб используются в США и не разрешены для применения в России [27, 29, 64]. На заседании American Society of Hematology (ASH) в 2012 г. доложены данные по клиническим исследованиям нового препарата - радотиниба (IY5511), Ii-Yang Pharma. В 2012 г. Food and Drug Administration (FDA (US)) одобрен к использованию ингибитор синтеза белка и индуктор апоптоза -омацетаксина мепесукцинат («синрибо»). Препарат синтезирован на основе натурального алкалоида - Homoharringtonine (ННТ), получаемого из различных видов Cephalotaxus. По данным проведенных исследований, омацетаксин рекомендуется как альтернативное лечение у резистентных больных XMJI, в том числе, с наличием мутации T315I [24, 27, 66].

Эффективность НТК доказана многоцентровыми клиническими исследованиями: по иматинибу (IRIS и CSTI0110, CML IV) [25, 32, 48, 50], нилотинибу (ENESTnd) [25], дазатинибу (DASISION), бо-зутинибу (BELA) [29, 55]. Имеется данные о положительном опыте применения ИТК в России [2, 3, 6, 7, 8, 18, 20,21].

Несмотря на то, что в качестве терапии первой линии хронической фазы XMJI помимо иматиниба рекомендуется использование нилотиниба и дазатиниба, иматиниб остается наиболее безопасным препаратом с долгосрочной (по сравнению с нилотинибом и дазатинибом) доказанной эффективностью [32, 42, 48, 55]. Для жителей Российской Федерации иматиниб является единственным широко доступным препаратом, в связи с включением в федеральную программу обеспечения лекарственными средствами («7 нозологий»).

Результаты исследований по оценке эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ представляются стандартными показателями: общей выживаемостью (OB), выживаемостью без прогрессии (ВБП), бессобытийной выживаемостью (БСВ). В клинической практике используются критерии оценки ответа на терапию ELN-2009, включающие в себя оценку полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО) в стандартных контрольных точках терапии [25].

Одним из первых исследований, доказавших высокую эффективность иматиниба и его преимущество перед ИНФ-терапией в комбинации с цитарабином, было международное рандомизированное исследование IRIS [61]. Шестилетняя общая выживаемость больных XMJI в данном исследовании составила 88 %, выживаемость без прогрессии - 93 %, бессобытийная выживаемость 83 %. Нежелательные явления, повлекшие за собой отмену иматиниба, констатированы только в 5 % случаев. У 75 % больных XMJI сохраняется ПЦО [25, 32, 48]. По результатам исследования CML IV пятилетняя общая выживаемость равна 94 %, БСВ составила 80 %. В одногрупповом исследование Shirit Study показаны лучшие результаты при назначении иматиниба в дозе 600 мг, чем 400 мг. Частота ПЦО и БМО через 12 месяцев терапии составила 65 % vs 57 % и 52 vs 40 %, соответственно [50].

Неоднозначной является оценка повышенной дозы иматиниба, особенно целесообразность назначения достаточно токсичной дозы иматиниба 800 мг [28]. В исследовании TIDEL наблюдались 103 больных с впервые выявленным XMJI в хронической фазе. При оценке БМО через 12

и 24 месяцев лечения: на дозе 600 мг БМО составил 55 и 77 %, соответственно; если доза иматиниба была менее 600 мг процент БМО составлял 32 и 53 %, соответственно [53]. По результатам проспективного исследования TOPS, где наблюдалось 476 больных с впервые выявленным XMJI, получавших иматиниб 800 мг и 400 мг в день (рандомизация 2:1), отмечалось преобладание больных с БМО через 3 месяца (3 против 12 %) и 6 месяцев (17 против 34 %) соответственно. Однако через 12 месяцев лечения различий не констатировано - БМО (46 против 40 %, р = 0,2035) и ПЦО (70 против 66 %, р = 0,3470) [28, 30, 42, 76]. В германском исследовании CML IV, показана зависимость процента достижения ПЦО в зависимости от группы риска (низкого, среднего и высокого) через 12 месяцев терапии - 56, 31 и 33 %, соответственно. В то же время показатели 5-летней общей выживаемости (92 %) и выживаемости без прогрессирования (88 %) не отличались [50]. При анализе 216 больных XMJI с высоким риском Sokal (исследование European LeukemiaNet (ELN)) значимых отличий при назначении иматиниба в дозе 800 и 400 мг не выявлено. ПЦО через 12 месяцев терапии достигнут у 64 % и 58 %, БМО - 40 и 33 %, соответственно [26].

Причины неудачи терапии иматинибом находятся в стадии активного и широкого изучения. Исследования, проведенные различными группами, приводят к аналогичным выводам: в случае неудачи терапии иматинибом чрезвычайно важно перевести больного XMJI на терапию ингибиторами тирозинкиназ второго поколения. ПЦО необходимо достичь в срок 3 месяца, в противном случае высока вероятность прогрессии заболевания и уменьшения продолжительности жизни пациентов (заключение германского исследования). По данным европейского исследования (с включением 12 стран), задержка в назначении дазатиниба при неэффективности иматиниба вела к снижению числа ПЦО и БМО. Исследование TIDEL-II продемонстрировало аналогичные показатели при сравнении сроков назначения нилотиниба. Назначение нилотиниба при недостижении БМО на иматинибе ведет к улучшению результатов выживаемости [76].

Выбор препарата ИТК второго поколения зависит от множества факторов, главными из которых являются: сопутствующая патология, мутационный статус, фаза XMJI, доступность препарата. В связи с этим, обширно дискуссируется проблема поиска дополнительных маркеров, позволяющих определить причины резистентности к иматинибу и поиск факторов, определяющих целесообразность назначения иматиниба в качестве терапии первой линии. Перечень доказанных фактов резистентности к иматинибу неуклонно расширяется. Известны BCR-ABL-зависимые механизмы резистентности при XMJI: амплификации и мутации гена BCR-ABL и BCR-ABL-независимые механизмы: клональная эволюция с появлением новых хромосомных перестроек; нарушение фармакокинетиче-ских процессов иматиниба: усиленная продукция белка множественной лекарственной устойчивости (Pgp), включение дополнительных сигнальных путей, понижение уровня транспортного белка (hOCTl), увеличение концентрации al-гликопротеина, чрезмерная активация системы цитохрома Р450 [16, 17, 23, 25, 32, 54, 57, 65, 71]. В качестве предикторов ответа на терапию иматинибом рассматриваются маркеры нарушения апоптоза, в том числе, гены онкосупрессоры р53 и р21 и их продукты, цитокины [38, 47].

Доказано, что концентрация препарата в плазме имеет решающее значение для достижения лечебного эффекта. Впервые о возможной роли низкой концентрации иматиниба в неудаче терапии XMJI указывалось в работах H. Kantarjian [56]. В исследованиях по фармакокинетике иматиниба показано, что его биодоступность составляет 98 %. Максимальная концентрация достигается через 4 часа после приема 400-800 мг. Средний уровень максимальной концентрации составляет 2 596 нг/мл при дозе 400 мг/сут.; 3 508,9 при дозе 600 мг/сут.; 3 701,8 при дозе 800 мг/сут. Иматиниб имеет способность к кумуляции. Остаточная концентрация иматиниба (Chough), (концентрация перед следующей дозой, оценивается через 24 ч от последнего приема) при приеме 400 мг иматиниба составляет свыше 570 нг/мл. Рост, вес и площадь поверхности тела пациента не влияют на уровень концентрации иматиниба в плазме. Эти данные подтверждены рядом исследований. В работе В. Peng с доказательной целью использовался регрессионный анализ, значимых различий не было [65]. В то же время отмечена незначительная корреляция между возрастом больных более 50 лет и повышением концентрации иматиниба [59]. Концентрация иматиниба в плазме может снизиться при одновременном приеме средств, относящихся к индукторам ферментов CYP3A4/5 цитохрома Р450, в частности, индуктора фермента CYP3A4 - рифампицина. Имеются клинические наблюдения значительного снижения концентрации иматиниба при приеме препарата фенитоина (группа антиконвульсантов) -индуктора печеночного цитохрома Р450 [65]. В связи с этим, назначения, необходимые больному XMJI, должны согласовываться с лечащим гематологом во избежание возможности нежелательных лекарственных взаимодействий.

В одном из разделов исследования IRIS изучалась концентрация иматиниба у больных XMJI в хронической фазе. Период полувыведения был равен 18 ч. Показатели среднего значения остаточной концентрации иматиниба в плазме у больных, принимавших дозу 400 мг/сут., составляли Cmn= 979 ± 530 нг/мл. Равновесная концентрация становилась стабильной с 29 дня приема иматиниба [59]. Аналогичные результаты получены при исследовании концентрации иматиниба у 68 больных XMJI после 12 месяцев лечения. Chough колебалась в диапазоне от 181 нг/мл до 2947 нг/мл. Средняя концентрация при приеме 400 мг иматиниба в сутки равнялась 1058 ± 557 нг/мл, при 600 мг составляла 1444 ±710 нг/мл [49]. В исследовании, где 4 % больных XMJI получали иматиниб в дозе 800 мг, 6 % - 600мг и 90 % - в дозе 400 мг, Chough колебалась в пределах 203-2910 нг/мл, медиана равнялась 999 нг/мл [40].

Концентрация иматиниба, необходимая для гибели BCR-ABL-положительных клеточных линий, составляет 1 мкмоль/л (493,6 нг/мл), что определено данными in vitro и подтверждено клиническими исследованиями. Такая концентрация обычно достигается при приеме не менее 400 мг/сут. иматиниба к четвертой неделе терапии и ведет к снижению уровня лейкоцитов до нормальных значений [35].

По результатам многоцентрового исследования CSTI571AIL11TGLIVEC с участием 191 больного XMJI, при достижении ПЦО концентрация иматиниба в плазме была значительно выше -1 078 ± 545 нг/мл, чем у тех, кто не достиг ПЦО - 827 ± 323 нг/мл, р = 0,045. При объединении в общую группу больных, достигших ПЦО и частичного цитогенетического ответа (ЧЦО), концентрация иматиниба была выше, чем у больных XMJI с МинЦО, или не достигших ПЦО: 1 066 нг/мл vs 814 нг/мл, р = 0,002. При анализе молекулярного ответа (N = 177) различий не обнаружено: при БМО концентрация иматиниба составляла 976 ± 385 нг/мл, при отсутствии БМО - 1138 ± 809 нг/мл, р = 0,387. Не было различий при анализе наличия почечной недостаточности у больных XMJI [58].

Эти данные подтвердили более ранние исследования, проведенные R.A. Larson с соавторами, под наблюдением которых находились 351 больной XMJI, получавших иматиниб в дозе 400 мг. При достижении ПЦО уровень концентрации иматиниба (Clmu„h. определенная на 29 день от начала терапии) составляла более 1 009 ± 544 нг/мл, при отсутствии ПЦО - 812 ± 409 нг/мл (р = 0,01). В этой же группе наблюдения показано, что в 75,9 % случаев пациенты, имевшие концентрацию иматиниба менее 647 нг/мл, достигли ПЦО, а у пациентов с концентрацией иматиниба от 647 до 1 170 нг/мл этот показатель составил 85,4 % (р = 0,01, критерий Фишера). У больных с уровнем концентрации иматиниба менее 647 нг/мл вероятность достижения ПЦО в течение 5 лет исследования была ниже, чем у больных с концентрацией 647-1170 нг/мл (р = 0,005). Вероятность достижения БМО в группе больных с концентрацией менее 647 нг/мл не превышала 25 %, в то время как у больных с уровнем от 647 нг/мл до 1 170 нг/мл равнялась 40 % (р = 0,008). Достаточный уровень концентрации иматиниба крайне необходим не только для достижения, но и для сохранения стабильного ПЦО. Если ПЦО достигался на невысоких цифрах иматиниба (менее 647 нг/мл), то 16 % больных XMJI теряли достигнутый ПЦО к 5 годам лечения. Достижение ПЦО на уровне концентрации иматиниба от 647 до 1170 нг/мл влекло за собой потерю ПЦО в 13 % случаев. Момент определения концентрации иматиниба в плазме больных XMJI имеет определенное значение: срок лечения должен быть не менее 29 дней [59].

Минимальный уровень концентрации иматиниба, необходимый для достижения БМО, составляет 1 002 нг/мл. Данный показатель - оптимальное пороговое значение концентрации иматиниба был получен с помощью ROC-анализа, при построении ROC-кривой зависимости достижения БМО от концентрации иматиниба (при уровне AUC = 0,775). В то же время в отдельных исследованиях авторы не указывают на наличие корреляционной связи уровня концентрации иматиниба и достижения БМО, вероятнее всего, это связано с особенностями критериев включения в исследование (исключение больных с прогрессией заболевания) [40].

По данным российской исследовательской группы, где анализировались больные XMJI в хронической фазе заболевания, определение концентрации иматиниба в плазме крови проводилось в срок терапии 18 месяцев, когда по критериям ELN, должен быть достигнут БМО. У больных с БМО Ctrough достигла 1 729,2 ± 215,0 нг/мл, а в группе больных XMJI, не достигших БМО -962,1 ± 77,2 нг/мл (р = 0,0007), с обратной корреляционной связью (г = -0,4) между Clmu„h препарата и уровнем экспрессии гена BCR-ABL. Результаты исследования подтверждают связь между уровнем концентрации иматиниба и достижением молекулярной ремиссии у пациентов с XMJI [11].

Из результатов исследований по определению концентрации иматиниба следует, что уровень концентрации варьирует в достаточно широких диапазонах. Одним из первых об этом доложил

В. Peng - коэффициент вариации иматиниба по его данным колебался от 40 до 60 %, у части пациентов время до достижения максимальной концентрации составляло намного более 4 ч [60]. R. Larson представил коэффициент вариации иматиниба - 54,1 % [59]. Причины столь значительных колебаний концентрации разнообразны: прием лекарственных препаратов, специфика питания, коморбидные состояния, особенности генетического профиля ферментов [77]. Одним из ведущих ферментов, участников лекарственного метаболизма, является цитохром Р450, обладающий чрезмерной вариабельностью. Метаболизм иматиниба, по данным in vitro, связан с изоферментами CYP3A4 и CYP3A5 системы цитохрома Р450 [65]. Возможно, что вариации концентрации иматиниба в плазме связаны именно с вариабельностью данных ферментов.

Свое влияние на концентрацию иматиниба в плазме крови больных XMJI оказывает способность клетки элиминировать лекарственные препараты. Одним из регуляторов обратного лекарственного транспорта является Р-гликопротеид. Снижение эффективности иматиниба может быть связано с усиленной работой Р-гликопротенового насоса [31]. Кодирование Р-гликопротеида осуществляется геном MDR1 и отдельные исследования указывают на корреляцию достижения БМО с генотипом данного гена [37]. Рассматривается значение и других белков: участвующих в обратном лекарственном транспорте, продуктов гена ABCG2 (BCRP); белка, способствующему активному поступлению иматиниба внутрь клетки - продукта ОСТ 1-гена; белка плазмы - кислого альфа-1-гликопротеида [13, 65].

Одним из важных аспектов любой терапии является комплаентность больных к лечению. В ситуации с таргетной терапией XMJI эта проблема крайне важна, так как необоснованные перерывы в лечении ведут к потере достигнутых ранее ответов, увеличению вероятности развития вторичной резистентности к ИТК. Ростовской референс-лабораторией был проведен лекарственный мониторинг у больных XMJI (391 пациент), резистентных к терапии и/или имеющих вероятные лекарственные взаимодействия, или нарушающих схему лечения. В 3,8 % случаев значение Chough было < 100 нг/мл [10, 11]. Столь низкая концентрация препарата в сыворотке крови указывает (по данными I фазы клинических испытаний) на отсутствие приема иматиниба в течение нескольких дней [65].

Концентрация иматиниба зависит от дозы иматиниба. В исследовании TOPS средняя Clmu„h составляла 1 040, 1 200, 1 935 и 2 690 нг/мл для 300, 400, 600 и 800 мг/сут. иматиниба, соответственно. Низкий уровень молекулярного ответа через 3, 6, 9 и 12 месяцев зафиксирован у больных с уровнем иматиниба <1165 нг/мл. Установлена связь высокой концентрации иматиниба (более 3 180 нг/мл) с 3-4 степенями нейтропении и негематологической токсичностью [42, 45]. В одном из блоков исследования EUTOS, где анализировались данные французского исследования (1 985 больных), изучалось значение исследования концентрации для оптимизации дозы иматиниба. С использованием метода логистической регрессии, показано, что длительность лечения и концентрация иматиниба Chough > 1000 нг/мл были связаны с БМО и ПМО с коэффициентом соотношения 1,69 и 2,08, соответственно.

Таким образом, разноплановые клинические исследования подтверждают значение концентрации иматиниба в плазме больных XMJI при оценке эффекта терапии. Определение уровня концентрации иматиниба возможно применять в качестве самостоятельного критерия для контроля над процессом лечения иматинибом у больных XMJI. Поддержание концентрации иматиниба на уровне Ctrough 1 000 нг/мл способствует достижению оптимального ответа на лечение [41, 42, 59]. В то же время верхние границы необходимой эффективной терапевтической концентрации не до конца определены. Дальнейшие исследования в этом направлении необходимы для индивидуализации лечения, оптимизации терапии и более обоснованному переходу на ИТК последующих поколений.

Несмотря на то, что хронический миелолейкоз в настоящее время является одним наиболее изученных гемобластозов, многие аспекты диагностики, прогнозирования, лечения, оценки эффективности терапии, в том числе с позиций клинической практики требуют дальнейшего всестороннего изучения.

Список литературы

1. Абдулкадыров, К. М. Хронический миелолейкоз / К. М. Абдулкадыров, С. С. Бессмельцев, О. А. Рукавицын. - М.: Специальная литература, 2006. - 464 с.

2. Антипова, JT. А. Долгосрочные результаты применения иматиниба (гливек) в лечении больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации / JT. А. Антипова, С. С. Лория, С. В. Семочкин, А. Г. Румянцев // Онкогематология. - 2009. - № 1. - С. 14-20.

3. Бадалова, Г. Ч. Изучение эффективности иматиниба у больных хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе: результаты 6-летнего исследования / Г. Ч. Бадалова, Р. Ш. Рустамов // Гематология и транс-фузиология. - 2012. - Т. 57, № 3 (Приложение) - С. 30.

4. Виноградова, О. Ю. Проблемы организации лечения хронического миелолейкоза в России / О. Ю. Виноградова, С. М. Куликов, С. М. Куцев, Т. И. Поспелова, Л. В. Заклякова, Н. Д. Хорошко // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика - 2011. - Т. 4, № 4. -С. 292-297.

5. Волкова, М. А. Новые возможности в терапии хронического миелолейкоза: дазатиниб / М. А. Волкова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика -2008. - Т. 1, № 3. - С. 218-225.

6. Волкова, С. А. Эффект от терапии иматинибом по данным клинико-эпидемиологического мониторинга хронического миелолейкоза в Нижегородской области за период 2000-2010 гг. / С. А. Волкова, О. В. Ковалишена, Е. А. Гостюжова, О. В. Шурыгина, И. Н. Самарина, Н. Н. Боровков // Гематология и транс-фузиология. - 2011. - Т. 56, № 4. - С. 17-22.

7. Зарицкий, А. Ю. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе / А. Ю. Зарицкий, Э. Г. Ломайа, О. Ю. Виноградова, Г. А. Дружкова, С. С. Круглов, Е. М. Абакумов, М. А. Соколова, И. С. Немченко, Е. С. Захарова, Л. Г. Ковалева, Т. И. Колошейнова, С. Р. Горячева, Л. Ю. Колосова, М. В. Вахрушева, С. С. Лория, Л. А. Чернова, А. В. Захарова, Т. И. Поспелова, И. В. Крылова, А. С. Лямкина, Е. Р. Мачюлайтене, С. В. Кузнецов, Е. Ю. Челышева,

B. Л. Иванова, В. Ю. Удальева, Т. В. Шнейдер, Ю. С. Огородникова, В. С. Журавлев, И. С. Мартынкевич, Е. В. Домрачева, Б. В. Афанасьев, К. М. Абдулкадыров, Н. Д. Хорошко, А. Г. Туркина // Гематология и транс-фузиология. - 2007. - Т. 52, № 2. - С. 13-17.

8. Кривова, С. П. Результаты лечения больных РЬ-позитивным хроническим миелолейкозом ингибиторами тирозинкиназы в Самарской области / С. П. Кривова, Е. Ю. Федорова, Л. А. Нетроголова, Т. Ю. Степанова, В. А. Россиев, Н. К. Хомчук, И. Л. Давыдкин // Гематология и трансфузиология. - 2012. -Т. 57, № 83. (Приложение). - С. 55-56.

9. Клиническая онкогематология : руководство для врачей / под ред. М. А. Волковой. - М. : Медицина, 2001.-576 с.

10. Куцев, С. И. Генетический мониторинг таргетной терапии хронического миелоидного лейкоза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С. И. Куцев. - М., 2009. - 45 с.

11. Куцев, С. И. Лекарственный мониторинг терапии хронического миелолейкоза иматинибом /

C. И. Куцев, О. С. Оксенюк, Е. Г. Кравченко, Ю. В. Шатохин, Е. А. Гранкина, Ю. С. Богданова, Е. В. Бурнашева, Т. В. Чагорова, Т. Ю. Клиточенко, Г. Б. Кучма, А. С. Лямкина, Е. Р. Мачюлайтене, Л. И. Напсо, Н. В. Новоспасская, Т. И. Поспелова, И. Н. Самарина, О. М. Сендерова, О. Д. Сердюк, В. С. Шамрай, Л. В. Заклякова, Е. Н. Жиганова, Н. Д. Хорошко, А. Г. Туркина // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика - 2010. - Т. 3, № 1. - С. 1-9.

12. Ломайа, Е. Г. Хронический миелолейкоз - до и после применения иматиниба (часть I) / Е. Г. Ломайа, Д. В. Моторин, Е. Г. Романова, А. Ю. Зарицкий // Онкогематология. - 2009. - № 2. - С. 4-16.

13. Ломайа, Е. Г. Хронический миелолейкоз - до и после применения иматиниба (часть II) / Е. Г. Ломайа, Н. С. Лозорко, Е. Саламатова, Е. Г. Романова, А. Ю. Зарицкий // Онкогематология. - 2009. - № 3. - С. 40-56.

14. Любимова, Л. С. Трансплантация аллогенного костного мозга у больных хроническим миелолейкозом / Л. С. Любимова, В. Г. Савченко, И. А. Демидова, Е. И. Желнова, Е. В. Домрачева, А. В. Мисюрин, Е. Н. Паровичникова, И. В. Гальцева, Г. А. Клясова, Л. П. Порешина, Р. М. Кутъина, А. П. Шпакова, Е. Н. Гяаско, Л. А. Кузьмина, И. Б. Капланская, Е. О. Грибанова, О. С. Покровская, Т. В. Гапонова // Гематология и трансфузиология. - 2007. -Т. 52, № 6. - С. 27-31.

15. Любимова, Л. С. НЬА-идентичная трансплантация костного мозга в первой хронической фазе хронического миелолейкоза в ранние сроки заболевания или длительная терапия ингибиторами тирозинкиназ? / Л. С. Любимова, Л. А. Кузьмина, Е. С. Урнова, Е. И. Желнова, М. В. Анухина, Л. П. Менделеева, Т. В. Гапонова, И. В. Гальцева, О. С. Покровская, Р. М. Кутьина, М. Н. Васильева, А. П. Шпакова, Е. Г. Хамаганова, Т. И. Булычева, Е. В. Домрачева, С. В. Варламова, Н. Н. Калинин, Е. Н. Гласко, И. Б. Капланская, Е. Н. Паровичникова, В. Г. Савченко // Гематология и трансфузиология. - 2012. - Т. 57, № 3. - С. 6-10.

16. Мисюрин, А. В. Молекулярная диагностика хронического миелолейкоза / А. В. Мисюрин, Е. В. Аксенова, А. А. Крутов, А. В. Лукьяненко, Ю. П. Финашутина, М. В. Сучкова, В. В. Тихонова, Е. Ю. Челышева, И. Н. Солдатова, А. Г. Туркина, И. Д. Хорошко // Гематология и трансфузиология. - 2007. -Т. 52, № 2. - С. 35-40.

17. Овсянникова, Е. Г. Мутационный статус резистентных к иматинибу больных хроническим миелолейкозом / Е. Г. Овсянникова, К. Д. Капланов, Т. Ю. Клиточенко, А. В. Мисюрин, И. Л. Давыдкин, Л. В. Заклякова, Е. А. Попов, Б. Н. Левитан // Онкогематология. - 2012. - № 4 - С. 16-23.

18. Поспелова, Т. И. Анализ результатов таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом / Т. И. Поспелова, А. С. Лямкина, И. Н. Нечунаева, Л. М. Маслова, Е. В. Мельниченко // Гематология и трансфузиология. - 2012. - Т. 57, № 83 (Приложение). - С. 21.

19. Руководство по гематологии : в 3 т. / под ред. А. И. Воробьева. - М. : Ньюдимед, 2003. - Т. 2. - 280 с.

20. Туркина. А. Г. Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике : итоги многолетней работы / А. Г. Туркина. А. К. Голенков, JT. И. Напсо, И. В. Крылова, Т. Ю. Клиточенко, О. М. Сендерова, Н. П. Ким // Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. - 2015. -№ 10. - С. 8-13.

21. Хамаганова, Е. Г. Активная вакцинация при хроническом миелолейкозе / Е. Г. Хамаганова // Гематология и трансфузиология. - 2008. - Т. 53, № 2. - С. 42-49.

22. Челышева, Е. Ю. Мониторинг минимальной остаточной болезни у больных хроническим миелолей-козом : клиническое значение полимеразной цепной реакции в режиме реального времени /

E. Ю. Челышева, А. Г. Туркина, А. В. Мисюрин, Е. В. Аксенова, Е. В. Домрачева, А. В. Захарова, П. Д. Хорошко // Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79, № 4. - С. 49-52.

23. Apperley, J. F. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia / J. F. Apperley // Lancet Oncol. - 2007. - Vol. 8, № 11. - P. 1018 -1029.

24. Ayoubi, M. A phase 2 study of the combination of omacetaxine and imatinib in the treatment of patients with chronic myeloid leukemia (CML) in advanced stages or after failure to imatinib / M. Ayoubi, H. M. Kantarjian, W. Wierda, A. Ferrajoli, J. Hiteshew, Z. Estrov, J. Cortes-Franco // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2009. -Vol. 114, abstr. 2193.

25. Baccarani, M. Chronic myeloid leukemia : an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet / M. Baccarani, J. Cortes, F. Pane, D. Niederwieser, G. Saglio, J. Apperley, F. Cervantes, M. Deininger, A. Gratwohl, F. Guilhot, A. Hochhaus, M. Horowitz, T. Hughes, H. Kantarjian, R. Larson, J. Radich, B. Simonsson, R. T. Silver, J. Goldman, R. Hehlmann // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 35. - P. 6041-6051.

26. Baccarani, M. Comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the front-line treatment of high-risk, Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia : a European LeukemiaNet Study / M. Baccarani, G. Rosti,

F. Castagnetti, I. Haznedaroglu, K. Porkka, E. Abruzzese, G. Alimena, H. Ehrencrona, H. Hjorth-Hansen, V. Kairisto, L. Levato, G. Martinelli, A. Nagler, J. Lanng Nielsen, U. Ozbek, F. Palandri, F. Palmieri, F. Pane, G. Rege-Cambrin,

D. Russo, G. Specchia, N. Testoni, O. Weiss-Bjerrum, G. Saglio, B. Simonsson // Blood. - 2009. - Vol. 113, № 19. -P. 4497-4504.

27. Cortes-Franco, J. Safety and efficacy of subcutaneous-administered omacetaxine mepesuccinate in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia (CML) patients who harbor the Bcr- Abl T3151 mutation-results of an ongoing multicenter phase 2/3 study / J. Cortes-Franco, H. J. Khoury, F. E. Nicolini, N.S.Corm, J. H. Lipton, D. Jones,

A. Hochhaus, A. R. Craig, A. C. Benichou, E. Humphries, H. Kantarjian // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). -2009.-Vol. 114, abstr. 644.

28. Cortes, J. A phase III, randomized, open-label study of 400 mg versus 800 mg of imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) using molecular endpoints : 1-year results of TOPS (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity) study / J. Cortes, M. Baccarani, F. Guilhot, B. J. Druker, S. Branford, D. W. Kim, F. Pane, M. Rudoltz, R. Yu, L. T. Collins, T. Krahnke, J. P. Radich, T. P. Hughes // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 130-131.

29. Cortes, J. E. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia : results from the BELA trial / J. E. Cortes, D. W. Kim, H. M. Kantarjian, Т. H. Briimmendorf, I. Dyagil, L. Griskevicius, H. Malhotra, C. Powell, K. Gogat, A. M. Countouriotis, C. Gambacorti-Passerini // J. Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 28. - P. 3486-3492.

30. Cortes, J. E. Phase III, randomized, open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points : tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study / J. E. Cortes, M. Baccarani, F. Guilhot,

B. J. Druker, S. Branford, D. W. Kim, F. Pane, R. Pasquini, S. L. Goldberg, M. Kalaycio, B. Moiraghi, J. M. Rowe,

E. Tothova, C. De Souza, M. Rudoltz, R. Yu, T. Krahnke, H. M. Kantarjian, J. P. Radich, T. P. Hughes // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 3 - P. 424-430.

31. Crossman, L. C. hOCT 1 and resistance to imatinib / L. C. Crossman., B. J. Druker, M. W. Deininger, M. Pirmohamed, L. Wang, R. E. Clark//Blood. - 2005. - Vol. 106, № 3. - P. 1133-1134.

32. Deininger M. W. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up : sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib / M. W. Deininger, S. G. O'Brien, F. Guilhot, J. M. Goldman, A. Hochhaus, T. P. Hughes, J. P. Radich, A. K. Hatfield, M. Mone, J. Filian, J. Reynolds, I. Gathmann, R. A. Larson, B. J. Druker // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2009. - Vol. 114, abstr. 1126.

33. Deininger, M. W. The molecular biology of chronic myeloid leukemia / M. W. Deininger, J. M. Goldman, J. Melo // Blood. - 2000. - Vol. 96, № 10. - P. 3343-3356.

34. Dewald, G. W. Highly sensitive fluorescence in situ hybridization method to detect double BCR/ABL fusion and monitor response to therapy in chronic myeloid leukemia / G. W. Dewald, W. A. Wyatt, A. L. Juneau, R. O. Carlson, A. R. Zinsmeister, S. M. Jalal, J. L. Spurbeck, R. T. Silver // Blood. - 1998. - Vol. 91, № 9. -P. 3357-3365.

35. Druker, B. J. Effects of a selective inhibitor of the ABL tyrosine kinase on the growth of BCR-ABL positive cells / B. J. Druker, S. Tamura, E. Buchdunger, S. Ohno, G. M. Segal, S. Fanning, J. Zimmermann, N. B. Lydon // Nat. Med. - 1996. - Vol. 2, № 5. - P. 561-566.

36. Druker, B. J. Imatinib as a paradigm of targeted therapies / B. J. Druker // Adv. Cancer. Res. - 2004. -Vol. 91. - P. 1-30.

37. Dulucq, S. Multidrug resistance gene (MDR1) polymorphisms are associated with major molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia / S. Dulucq, S. Bouchet, B. Turcq, E. Lippert,

G. Etienne, J. Reiffers, M. Molimard, M. Krajinovic, F. X. Mahon // Blood. - 2008. -Vol. 112, № 5. - P. 2024-2027.

38. Ferrandiz, N. p21(Cipl) confers resistance to imatinib in human chronic myeloid leukaemia cells / N. Ferrandiz, J. M. Caraballo, M. Albajar, M. T. Gomez-Casares, C. E. Lopez-Jorge, R. Blanco, M. D. Delgado, J. Leon // Cancer Lett. - 2010. - Vol. 292, № 1. - P. 133-139.

39. Fialkow, P. J. Chronic myelocytic leukemia : clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage / P. J. Fialkow, R. J. Jacobson, T. Papayannopoulou // Am. J. Med. - 1977. -Vol. 63, № l.-P. 125-130.

40. Forrest, D. L. Cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia are correlated with Sokal risk scores and duration of therapy but not trough imatinib plasma levels / D. L. Forrest, S. Trainor, R. R. Brinkman, M. J. Barnett, D. E. Hogge, T. J. Nevill, J. D. Shepherd, S. H. Nantel, C. L. Toze,

H. J. Sutherland, K. W. Song, J. C. Lavoie, M. M. Power, Y. Abou-Mourad, C. A. Smith // Leuk. Res. - 2008. -Vol. 33, №2.-P. 271-275.

41. Foryciarz, K. Imatinib trough plasma concentration and its correlation with clinical response in chronic phase and accelerated phase of CML / K. Foryciarz, M. Molimard, F. X. Mahon, I. Florek, T. Sacha, M. Sobocinski,

A. B. Skotnicki // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2008. - Vol. 112, abstr. 4269.

42. Guilhot, F. Imatinib pharmacokinetic (PK) exposure and its correlation with clinical outcome in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia for 400 mg and 800 mg daily doses (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity [TOPS]) / F. Guilhot, T. P. Hughes, J. Cortes, Y. Wang, M. Hayes, A. Gichangi,

B. J. Druker, M. Baccarani // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 170.

43. Goldman, J. M. Ponatinib for chronic myeloid leukemia / J. M. Goldman // N. Engl J. Med. - 2012 -Vol. 367, № 22. - P. 2148-2149.

44. Gratwohl, A. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation / A. Gratwohl, J. Hermans, J. M. Goldman, W. Arcese, E. Carreras, A. Devergie, F. Frassoni, G. Gahrton, H. J. Kolb, D. Niederwieser, T. Ruutu, J. P. Vernant, T. de Witte, J. Apperley // Lancet. - 1998. - Vol. 352, № 9134. -P. 1087-1092.

45. Guilhot, F. Plasma exposure of imatinib and its correlation with clinical response in the Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity Trial / F. Guilhot, T. P. Hughes, J. Cortes, B. J. Druker, M. Baccarani,

I. Gathmann, M. Hayes, C. Granvil, Y. Wang // Haematologica. - 2012. - Vol. 97, № 5. - P. 731-738.

46. Guilhot, J. Analyzing molecular response in chronic myeloid leukemia clinical trials: Pitfalls and golden rules/ J. Guilhot, C. Preudhomme, F. X. Mahon, F. Guilhot // Cancer. - 2015. - Vol. 121. -№ 4. - P. 490-497.

47. Guillem, V. Functional polymorphisms in SOCS1 and PTPN22 genes correlate with the response to imatinib treatment in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / V. Guillem, P. Amat, F. Cervantes, A. Alvarez-Larran, J. Cervera, M. Maffioli, B. Bellosillo, M. Collado, I. Marugan, F. Martinez-Ruiz, J. C. Hernandez-Boluda // Leuk. Res. - 2012. - Vol. 36, № 2. - P. 174-181.

48. Hahn, E. A. Quality of life in patients with newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia on imatinib versus interferon alfa plus low-dose cytarabine : results from the IRIS Study / E. A. Hahn, G. A. Glendenning, M. V. Sorensen, S. A. Hudgens, B. J. Druker, F. Guilhot, R. A. Larson, S. G. O'Brien, D. G. Dobrez, M. L. Hensley, D. Cella // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21, № 11. - P. 2138-2146.

49. Hasford, J. New prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group / J. Hasford, M. Pfirmann, R. Hehlmann, N. C. Allan, M. Baccarani, J. C. Kluin-Nelemans, G. Alimena, J. L. Steegmann, H. Ansari // J. Nat. Cancer Institut. - 1998. - Vol. 90, № 11. - P. 850-858.

50. Hehlmann R. Treatment optimization by high-dose imatinib: randomized comparison of imatinib 800 mg versus imatinib 400 mg {+/-} IFN in newly diagnosed BCR-ABL positive chronic phase (CP) CML : the German CML-study IV / R. Hehlmann, M. Lauseker, S. Jung-Munkwitz, J. E. Schubert, C. Haferlach, S. W. Krause, A. Gratwohl, J. Hasford, A. Hochhaus, S. Saussele // J. Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28, no. 15 (suppl), abstr. 6517.

51. Hehlmann, R. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia : prolongation of survival by hydroxyurea / R. Hehlmann, H. Heimpel, J. Hasford, H. J. Kolb, H. Pralle, D. K. Hossfeld, W. Queisser, H. Loffler, B. Heinze, A. Georgii, P. V. Wussow, C. Bartram, M. GrieBhammer, L. Bergmann, U. Essers,

C. Falge, A. Hochhaus, U. QueiBer, C. Sick, P. Meyer, N. Schmitz, K. Verpoort, H. Eimermacher, F. Walther, M. Westerhausen, U. R. Kleeberg, A. Heilein, A. Kabisch, C. Barz, R. Zimmermann, G. Meuret, A. Tichelli, W. E. Berdel, L. Kanz, B. Anger, F. J. Tigges, L. Schmid, W. Brockhaus, R. Zankovich, U. Schlafer, L. WeiBenfels, K. Mainzer, A. Tobler, M. Perker, J. Hohnloser, D. Messener, J. Thiele, T. Buhr, H. Ansari // Blood. - 1993. - Vol. 82, №2. - P. 398-407.

52. Hehlmann, R. Randomized comparison of interferon alpha and hydroxyurea with hydroxyurea monotherapy in chronic myeloid leukemia (CML-study II) : prolongation of survival by the combination of interferon alpha and hydroxyurea / R. Hehlmann, U. Berger, M. Pfinmann, A. Hochhaus, G. Metzgeroth, O. Maywald, J. Hasford, A. Reiter,

D. K. Hossfeld, H. J. Kolb, H. Loffler, H. Pralle, W. Queisser, M. Griesshammer, C. Nerl, R. Kuse, A. Tobler, H. Eimermacher, A. Tichelli, C. Aul, M. Wilhelm, J. T. Fischer, M. Perker, C. Scheid, M. Schenk, J. Weiss, C. R. Meier, S. Kremers, L. Labedzki, T. Schmeiser, H. P. Lohrmann, H. Heimpel // Leukemia. - 2003. - Vol. 17, № 8. -P. 1529-1537.

53. Hughes, T. P. Impact of early dose intensity on cytogenetic and molecular responses in chronic-phase CML patients receiving 600 mg/day of imatinib as initial therapy / T. P. Hughes, S. Branford, D. L. White, J. Reynolds, R. Koelmeyer, J. F. Seymour, K. Taylor, C. Arthur, A. Schwarer, J. Morton, J. Cooney, M. F. Leahy, P. Rowlings, J. Catalano, M. Hertzberg, R. Filshie, A. K. Mills, K. Fay, S. Durrant, H. Januszewicz, D. Joske, C. Underhill, S. Dunkley, K. Lynch, A. Grigg // Blood. - 2008. - Vol. 112, № 10. - P. 3965-3973.

54. Jabbour, E. Chronic myeloid leukemia : mechanisms of resistance and treatment / E. Jabbour, S. A. Parikh, H. Kantarjian, J. Cortes // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2011. - Vol. 25, № 5. - P. 981-995.

55. Kantarjian, H. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia : 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) / H. Kantarjian, N. P. Shah, J. E. Cortes, M. Baccarani, M. B. Agarwal, M. S. Undurraga, J. Wang, J. J. Ipina, D. W. Kim, M. Ogura, C. Pavlovsky, C. Junghanss, J. H. Milone, F. E. Nicolini, T. Robak, J. Van Droogenbroeck, E. Vellenga, M. B. Bradley-Garelik, C. Zhu, A. Hochhaus // Blood. -2012.-Vol. 119, №5.-P. 1123-1129.

56. Kantarjian, H. Highdose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia / H. Kantarjian, M. Talpaz, S. O'Brien, G. Garcia-Manero, S. Verstovsek,

F. Giles, M. B. Rios, J. Shan, L. Letvak, D. Thomas, S. Faderl, A. Ferrajoli, J. Cortes // Blood. - 2004. - Vol. 103, № 8. - P. 2873-2878.

57. Kantarjian, H. New insights into the pathophysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance / H. Kantarjian, M. Talpaz, F. Giles, S. O'Brien, J. Cortes // Ann. Intern. Med. - 2006. - Vol. 145, № 12. - P. 913-923.

58. Koren-Michowitz, M. Imatinib plasma trough levels in chronic myeloid leukaemia : results of a multicentre study CSTI571AIL11TGLIVEC / M. Koren-Michowitz, Y. Volchek, E. Naparstek, I. Gavish, I. Levi, J. M. Rowe, A. Shimoni, A. Nagler // Hematol Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 4. - P. 200-205.

59. Larson, R. A. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety inchronic-phase chronic myeloid leukemia : a subanalysis of the IRIS study / R. A. Larson, B. J. Druker, F. Guilhot, S. G. O'Brien,

G. J. Riviere, T. Krahnke, I. Gathmann, Y. Wang // Blood. - 2008. - Vol. 111, № 8. - P. 4022-4028.

60. Larson, R. A. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase : ENESTnd 3-year follow-up / R. A. Larson, A. Hochhaus, T. P. Hughes, R. E. Clark, G. Etienne, D. W. Kim, I. W. Flinn, M. Kurokawa, B. Moiraghi, R. Yu, R. E. Blakesley, N. J. Gallagher, G. Saglio, H. M. Kantarjian // Leukemia. - 2012. - Vol. 26, № 10. - P. 2197-2203.

61. Larson, R. A. On behalf of IRIS / Imatinib (STI571 Glivec) as initial therapy for patients with newly Ph+ chronic myeloid leukemia (CML) : results of a randomized phase III study vs interferon+Ara-C in) / R. A. Larson // Blood. - 2002. - Vol. 100, № 111. - P. 48.

62. Mayer, B. J. Mutagenic analysis of the role of SH2 and SH3 domains in regulation of the Abl tyrosi-nekinases / B. J. Mayer, D. Baltimor // Mol. Cell. Biol. - 1994. - Vol. 14, № 5. - P. 2883-2894.

63. Melo, J. V. BCR-ABL gene variants / J. V. Melo // Baillieres Clin. Hematol. - 1997. - Vol. 10, № 2. -P. 203-222.

64. O'Hare, Т. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance / T. O'Hare, W. C. Shakespeare, X. Zhu, C. A. Eide, V. M. Rivera, F. Wang, L. T. Adrian, T. Zhou, W.S. Huang, Q. Xu, C. A. 3rd Metcalf, J. W. Tyner, M. M. Loriaux, A. S. Corbin, S. Wardwell, Y. Ning, J. A. Keats, Y. Wang, R. Sundaramoorthi, M. Thomas, D. Zhou, J. Snodgrass, L. Commodore, Т. K. Sawyer, D. C. Dalgarno, M. W. Deininger, B. J. Druker, T. Clackson // Cancer Cell. - 2009. - Vol. 16, № 5. -P. 401-412.

65. Peng, B. Clinical pharmacokinetics of imatinib / B. Peng, P. Lloyd, H. Schran // Clin. Pharmacokinet. -2005. - Vol. 44, № 9. - P. 879-894.

66. Quintas-Cardama, A. Homoharringtonine, omacetaxine mepesuccinate, and chronic myeloid leukemia circa 2009 / A. Quintas-Cardama, H. Kantarjian, J. Cortes // Cancer. - 2009. - Vol. 115, № 23. - P. 5382-5393.

67. Quintas-Cardama, A. Molecular biology of BCR-ABL 1-positive chronic myeloid leukemia / A. Quintas-Cardama, J. Cortes // Blood. - 2009. - Vol. 113, № 8. - P. 1619-1630.

68. Ries, L. SEER cancer statistics review / L. Ries, D. Melbert, M. Krapcho. Available from : Bethesda : U.S. National Cancer Institute. Режим доступа: http://www.seer.cancer.gov/csr/1975_2005, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. англ. - Дата обращения: 01.08.2015.

69. Sokal, J. Е. Prognostic discrimination in «good-risk» chronic granulocytic leukaemia / J. E. Sokal,

E. В. Cox, M. Baccarani, S. Tura, G. A. Gomez, J. E. Robertson, C. Y. Tso, T. J. Braun, B. D. Clarkson, F. Cervantes, C. Rozman // Blood. - 1984. - Vol. 63, № 4. - P. 789-799.

70. Sokal, J. E. Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia / J. E. Sokal, M. Baccarani, D. Russo, S. Tura // Semin. Hematol. - 1988. - Vol. 25, № 1. - P. 49-61.

71. Soverini, S. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors : recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet / S. Soverini, A. Hochhaus, F. E. Nicolini, F. Gruber, T. Lange, G. Saglio, F. Pane, M. C. Mtiller, T. Ernst, G. Rosti, K. Porkka, M. Baccarani, N. C. Cross, G. Martinelli // Blood. - 2011. - Vol. 18, № 5. - P. 1208-1215.

72. Steelman, L. S. JAK / STAT, Raf / MEK / ERK, PI3K / Akt and BCR - ABL in cell cycle progression and leukemogenesis / L. S. Steelman, S. C. Pohnert, J. G. Shelton, R. A. Franklin, F. E. Bertrand, J. A. McCubrey // Leukemia. - 2004. - Vol. 18, № 2. - P. 189-218.

73. Swedish Cancer Registry. Annual report publications of the centre of epidemiology at the National Board of Health and Welfare 1998-2006. Режим доступа : http://www.socialstyrelsen.se/Statistik/statistik_amne/Cancer, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. англ. - Дата обращения:01.08.2015.

74. Swerdlov, S. Н., WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition International Agency for Research on Caner. / S. H. Swerdlov, E. Campo, N. Lee Harris, E. S. Jaffe, S. A .Pileri, H. Stein, J. Thiele, J. W. Vardiman. - Lyon, 2008. - P. 113-118.

75. Talpaz, M. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias / M. Talpaz, N. P. Shah, H. Kantarjian, N. Donato, J. Nicoll, R. Paquette, J. Cortes, S. O'Brien, C. Nicaise, E. Bleickardt, M. A. Blackwood-Chirchir, V. Iyer, Т. T. Chen, F. Huang, A. P. Decillis, C. L. Sawyers // N. Engl. J. Med. - 2006. -Vol. 354, № 24. - P. 2531-2541.

76. Yeung, D. Т., Selective escalation of imatinib therapy and early switching to nilotinib in de novo chronic phase CML patients : Interim results from the TIDEL-II trial / D. T. Yeung, M. Osborn, D. White, S. Branford, L. Haswell, C. Slader, S. Issa, D. K. Hiwase, M. Hertzberg, A. P. Schwarer, R. Filshie, С. K. Arthur, Y. Kwan, C. Y. Forsyth, D. M. Ross, A. K. Mills, A. Grigg, T. Hughes, B. Allg // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). -2010.-Vol. 116, abstr. 209

77. Wilkinson, G. R. Cytochrome P4503A (CYP3A) metabolism : prediction of in vivo activity in humans / G. R. Wilkinson // J. Pharmacokinet. Biopharm. - 1996. - Vol. 24, № 5. - P. 475-490.

References

1. Abdulkadyrov К. M., Bessmel'tsev S. S., Rukavitsyn O. A. Khronicheskiy mieloleykoz [Chronic myeloid leukemia]. Moscow, Spetsial'naya literatura, 2006, 464 p.

2. Antipova L. A., S. S., Semochkin S. V., Rumyantsev A. G. Dolgosrochnye rezul'taty primeneniya imatiniba (glivek) v lechenii bol'nykh khronicheskim mieloleykozom v faze akseleratsii [Long-term treatment outcome in chronic myeloid leukemia patients in accelerated phase treated with imatinib (glevec)]. Onkogematologiya [Oncohematology], 2009, no. 1, pp. 14-20.

3. Badalova G. Ch., Rustamov R. Sh. Izuchenie effektivnosti imatiniba u bol'nykh khronicheskim mieloidnym leykozom v khronicheskoy faze: rezul'taty 6-letnego issledovaniya [The study of the effectiveness of imatinib in patients with chronic myeloid leukemia in a chronic phase: results of a 6-year study]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2012, vol. 57, no. S3 (appendix), p. 30.

4. Vinogradova O. Yu., Kulikov S. M., Kutsev S. I., Pospelova Т. I., Zaklyakova L. V., Khoroshko N. D. Prob-lemy organizatsii lecheniya khronicheskogo mieloleykoza v Rossii [Problems of the organization of chronic myeloid leukemia therapy in the Russian Federation], Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika [Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice], 2011, vol. 4, no. 4, pp. 292-297.

5. Volkova, M. A. Novye vozmozhnosti v terapii khronicheskogo mieloleykoza : dazatinib [New possibilities in the therapy of the chronic myelocytic leukemia: dasatinib]. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika [Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice], 2008, vol. 1, no. 3, pp. 218-225.

6. Volkova S. A., Kovalishena О. V., Gostyuzhova E. A., Shurygina О. V., Samarina I. N., Borovkov N. N. Effekt ot terapii imatinibom po dannym kliniko-epidemiologicheskogo monitoringa khronicheskogo mieloleykoza v Niz-hegorodskoy oblasti za period 2000-2010 gg. [Efficiency of imatinib therapy: summing up the results of clinical epidemiological monitoring of chronic myeloid leukemia in the County to Nizhniy Novgorod over the period of 2000-2010]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2011, vol. 56, no. 4, pp. 17-22.

7. Zaritskiy A. Yu., Lomaya E. G., Vinogradova O. Yu., Drazhkova G. A., Kruglov S. S., Abakumov E. M., Sokolova M. A., Nemchenko I. S., Zakharova E. S., Kovaleva L. G., Kolosheynova Т. I., Goryacheva S. R., Kolosova L. Yu., Vakhrusheva M. V., Loriya S. S., Chernova L. A., Zakharova A. V., Pospelova Т. I., Krylova I. V., Lyamkina A. S., Machyulaytene E. R., Kuznetsov S. V., Chelysheva E. Yu., Ivanova V. L., Udal'eva V. Yu., Shneyder Т. V., Ogorodnikova Yu. S., Zhuravlev V. S., Martynkevich I. S., Domracheva E. V., Afanas'ev В. V., Abdulkadyrov К. M., Khoroshko N. D., Turkina A. G. Rezul'taty mnogotsentrovogo issledovaniya terapii glivekom bol'nykh khronicheskim mieloleykozom v khronicheskoy faze [Results of multi-center study of gleevek therapy of patients with chrome myeloid leukemia in the chronic phase]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2007, vol. 52, no. 2, pp. 13-17.

8. Krivova S. P., Fedorova E. Yu., Netrogolova L. A., Stepanova T. Yu., Rossiev V. A., Khomchuk N. K., Davydkin I. L. Rezul'taty lecheniya bol'nykh Ph-pozitivnym khronicheskim mieloleykozom ingibitorami tirozinkinazy v Samarskoy oblasti [Results of treatment with tyrosine kinase inhibitors of patients with Ph-positive chronic myeloid leukemia in Samara region], Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2012, vol. 57, no. S3 (appendix), pp. 55-56.

9. Klinicheskaya onkogematologiya: rukovodstvo dlya vrachey [Clinical oncohematology: a guide for physicians], Edited by M. A. Volkova, Moscow, Medicine, 2001, 576 p.

10. Kutsev, S. I. Geneticheskiy monitoring targetnoy terapii khronicheskogo mieloidnogo leykoza. Avtoreferat dissertatsii doktora meditsinskikh nauk [Genetic monitoring of target therapy for chronic myeloid leukemia. Abstract of thesis of Doctor of Medical Sciences]. Moscow, 2009, 45 p.

11. Kutsev S. I., Oksenyuk O. S., Kravchenko E. G., Shatokhin Yu. V., Grankina E. A., Bogdanova Yu. S., Bur-nasheva E. V., Chagorova T. V., Klitochenko T. Yu., Kuchma G. B., Lyamkina A. S., Machyulaytene E. P., Napso L. I., Novospasskaya N. V., Pospelova T. I., Samarina I. N., Senderova O. M., Serdyuk O. D., Shamray V. S., Zaklyakova L. V., Zhiganova E. N., Khoroshko N. D., Turkina A. G. Lekarstvennyy monitoring terapii khronicheskogo miel-oleykoza imatinibom [Drug concentration monitoring in imatinib chronic myeloid leukemia therapy]. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika [Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice], 2010, vol. 3, no. 1, pp. 1-9.

12. Lomaia E. G., Motorin D. V., Romanova E. G., Zaritskiy A. Yu. Khronicheskiy mieloleykoz - do i posle primeneniya imatiniba (chast' I) [Chronic myeloid leukemia - before and after imatinib (First part)]. Onkogematologiya [Oncohematology], 2009, no. 2, pp. 4-16.

13. Lomaia E. G., Lazorko N. S., Salamatova E., Romanova E. G., Zaritskiy A. Yu. Khronicheskiy mieloleykoz - do i posle primeneniya imatiniba (chast' II) [Chronic myeloid leukemia - before and after imatinib (part II)]. Onkogematologiya [Oncohematology], 2009, no. 3, pp. 40-56.

14. Lyubimova L. S., Savchenko V. G., Demidova I. A., Zhelnova E. I., Domracheva E. V., Misyurin A. V., Parovichnikova E. N., Gal'tseva I. V., Klyasova G. A., Poreshina L. P., Kut'ina R. M., Shpakova A. P., Gyaasko E. N., Kuz'mina L. A., Kaplanskaya I. B., Gribanova E. O., Pokrovskaya O. S., Gaponova T. V. Transplantatsiya allogennogo kostnogo mozga u bol'nykh khronicheskim mieloleykozom [Transplantation of allogenic bone marrow in patients with chronic myeloid leukemia]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2007, vol. 52, no. 6, pp. 27-31.

15. Lyubimova L. S., Kuz'mina L. A., Urnova E. S., Zhelnova E. I., Anukhina M. V., Mendeleeva L. P., Gaponova T. V., Gal'tseva I. V., Pokrovskaya O. S., Kut'ina R. M., Vasil'eva M. N, Shpakova A. P., Khamaganova E. G., Bulycheva T. I., Domracheva E. V., Varlamova S. V., Kalinin N. N, Glasko E. N., Kaplanskaya I. B., Parovichnikova E. N., Savchenko V. G. HLA-identichnaya transplantatsiya kostnogo mozga v pervoy khronicheskoy faze khronicheskogo mieloleykoza v rannie sroki zabolevaniya ili dlitel'naya terapiya ingibitorami tirozinkinaz? [Early HLA-identical bone marrow transplantation during chronic myeloid leukemia chronic phase vs. long-term tyrosine kinase inhibitor therapy?] Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2012, vol. 57, no. 3, pp. 6-10.

16. Misyurin A. V., Aksenova E. V., Krutov A. A., Luk'yanenko A. V., Finashutina Yu. P., Suchkova M. V., Tikhonova V. V., Chelysheva E. Yu., Soldatova I. N., Turkina A. G., Khoroshko I. D. Molekulyarnaya diagnostika khronicheskogo mieloleykoza [Molecular diagnosis of chronic myeloid leukemia]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2007, vol. 52, no. 2, pp. 35-40.

17. Ovsyannikova E. G., Kaplanov K. D., Klitochenko T. Yu., Misyurin A. V., Davydkin I. L., Zaklyakova L. V., Popov E. A., Levitan B. N. Mutatsionnyy status rezistentnykh k imatinibu bol'nykh khronicheskim mieloleykozom [Mutation status of refractory to imatinib patients with chronic myeloid leukemia]. Onkogematologiya [Oncohematology], 2012, no. 4, pp. 16-23.

18. Pospelova T. I., Lyamkina A. S., Nechunaeva I. N., Maslova L. M., Mel'nichenko E. V. Analiz rezul'tatov targetnoy terapii u bol'nykh khronicheskim mieloleykozom [Analysis of the results of targeted therapy in patients with chronic myeloid leukemia]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2012, vol. 57, no. S3 (appendix), p. 21.

19. Rukovodstvo po gematologii: v 3 t. [Guide to Hematology: in 3 volumes] Edited by A. I. Vorob'ev, Moscow, N'yudimed, 2003, vol. 2, 280 p.

20. Turkina A. G., Golenkov A. K., Napso L. I., Krylova I. V., Klitochenko T. Yu., Senderova O. M., Kim N. P. Rossiyskiy registr po lecheniyu khronicheskogo mieloidnogo leykoza v rutinnoy klinicheskoy praktike: itogi mnogoletney raboty [Chronic Myeloid Leukemia Russian Register in Routine Clinical Practice: Results of the Multi-Year Work], Effektivnaya farmakoterapiya. Onkologiya, gematologiya i radiologiya [Effective pharmacotherapy. Oncology, hematology and radiology], 2015, no. 10, pp. 8-13.

21. Khamaganova E. G. Aktivnaya vaktsinatsiya pri khronicheskom mieloleykoze [Active vaccination in chronic myeloid leukemia]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology], 2008, vol. 53, no. 2, pp. 42-49.

22. Chelysheva E. Yu., Turkina A. G., Misyurin A. V., Aksenova E. V., Domracheva E. V., Zakharova A. V., Khoroshko P. D. Monitoring minimal'noy ostatochnoy bolezni u bol'nykh khronicheskim mieloleykozom: klinicheskoe znachenie polimeraznoy tsepnoy reaktsii v rezhime real'nogo vremeni [Monitoring of minimal residual disease in patients with chronic myeloleukemia: clinical value of real-time polymerase chain reaction], Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive], 2007, vol. 79, no. 4, pp. 49-52.

23. Apperley J. F. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol., 2007, vol. 8, no. 11,. pp. 1018-1029.

24. Ayoubi M., Kantarjian H. M., W. Wierda, Ferrajoli A., Hiteshew J., Estrov Z., Cortes-Franco J. A phase 2 study of the combination of omacetaxine and imatinib in the treatment of patients with chronic myeloid leukemia (CML) in advanced stages or after failure to imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2009, vol. 114, abstr. 2193.

25. Baccarani M., Cortes J., Pane F., Niederwieser D., Saglio G., Apperley J., Cervantes F., Deininger M., Gratwohl A., Guilhot F., Hochhaus A., Horowitz M., Hughes T., Kantarjian H., Larson R., Radich J., Simonsson B., Silver R. T., Goldman J., Hehlmann R. Chronic myeloid leukemia : an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J. Clin. Oncol., 2009, vol. 27, no. 35, pp. 6041-6051.

26. Baccarani M., Rosti G., Castagnetti F., Haznedaroglu I., Porkka K., Abruzzese E., Alimena G., Ehrencrona H., Hjorth-Hansen H., Kairisto V., Levato L., Martinelli G., Nagler A., Lanng Nielsen J., Ozbek U., Palandri F., Palmieri F., Pane F., Rege-Cambrin G., Russo D., Specchia G., Testoni N., Weiss-Bjerrum O., Saglio G., Simonsson B. Comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the front-line treatment of high-risk, Philadelphiapositive chronic myeloid leukemia : a European LeukemiaNet Study. Blood, 2009, vol. 113, no. 19, pp. 4497-4504.

27. Cortes-Franco J., Khoury H. J., Nicolini F. E., Corm N. S., Lipton J. H., Jones D., Hochhaus A., Craig A. R., Benichou A. C., Humphriss E., Kantarjian H. Safety and efficacy of subcutaneous-administered omacetaxine mepesuc-cinate in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia (CML) patients who harbor the Bcr- Abl T315I mutation-results of an ongoing multicenter phase 2/3 study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2009, vol. 114, abstr. 644.

28. Cortes J., Baccarani M., Guilhot F., Druker B. J., Branford S., Kim D. W., Pane F., Rudoltz M., Yu R., Collins L. T., Krahnke T., Radich J. P., Hughes T. P. A phase III, randomized, open-label study of 400 mg versus 800 mg of imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) using molecular endpoints : 1-year results of TOPS (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity) study. Blood, 2008, vol. 112, pp. 130-131.

29. Cortes J. E., Kim D. W., Kantarjian H. M., Briimmendorf T. H., Dyagil I., Griskevicius L., Malhotra H., Powell C., Gogat K., Countouriotis A. M., Gambacorti-Passerini C. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia : results from the BELA trial. J. Clin Oncol, 2012, vol. 30, no. 28, pp. 3486-3492.

30. Cortes J. E., Baccarani M., Guilhot F., Druker B. J., Branford S., Kim D. W., Pane F., Pasquini R., Goldberg S. L., Kalaycio M., Moiraghi B., Rowe J. M., Tothova E., De Souza C., Rudoltz M., Yu. R., Krahnke T., Kantarjian H. M., Radich J. P., Hughes T. P. Phase III, randomized, open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points : tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study. J. Clin Oncol., 2010, vol. 28, no. 3, pp. 424-430.

31. Crossman L. C., Druker B. J., Deininger M. W., Pirmohamed M., Wang L., Clark R. E. hOCT 1 and resistance to imatinib. Blood, 2005, vol. 106, no. 3, pp. 1133-1134.

32. Deininger M. W, O'Brien S. G., Guilhot F., Goldman J. M., Hochhaus A., Hughes T. P., Radich J. P., Hatfield A. K., Mone M., Filian J., Reynolds J., Gathmann I., Larson R. A., Druker B. J. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up : sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2009, vol. 114, abstr. 1126.

33. Deininger M. W., Goldman J. M., Melo J. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood, 2000, vol. 96, no. 10, pp. 3343-3356.

34. Dewald G. W., Wyatt W. A., Juneau A. L., R. O. Carlson, Zinsmeister A. R., Jalal S. M., Spurbeck J. L., Silver R. T. Highly sensitive fluorescence in situ hybridization method to detect double BCR/ABL fusion and monitor response to therapy in chronic myeloid leukemia. Blood, 1998, vol. 91, no. 9, pp. 3357-3365.

35. Druker B. J., Tamura S., Buchdunger E., Ohno S., Segal G. M., Fanning S., Zimmermann J., Lydon N. B. Effects of a selective inhibitor of the ABL tyrosine kinase on the growth of BCR-ABL positive cells. Nat. Med., 1996, vol. 2, no. 5, pp. 561-566.

36. Druker B. J. Imatinib as a paradigm of targeted therapies. Adv. Cancer. Res., 2004, vol. 91, pp. 1-30.

37. Dulucq S., Bouchet S., Turcq B., Lippert E., Etienne G., Reiffers J., Molimard M., Krajinovic M., Mahon F. X. Multidrug resistance gene (MDR1) polymorphisms are associated with major molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood, 2008, vol. 112, no. 5, pp. 2024-2027.

38. Ferrandiz N, Caraballo J. M., Albajar M., Gomez-Casares M. T., Lopez-Jorge C. E., Blanco R., Delgado M. D., Leon J. p21(Cipl) confers resistance to imatinib in human chronic myeloid leukaemia cells. Cancer Lett., 2010, vol. 292, no. 1, pp. 133-139.

39. Fialkow P. J., Jacobson R. J., Papayannopoulou T. Chronic myelocytic leukemia : clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage. Am. J. Med., 1977, vol. 63, no. 1, pp. 125-130.

40. Forrest D. L., Trainor S., Brinkman R. R., Barnett M. J., Hogge D. E., Nevill T. J., Shepherd J. D., Nantel S. H., Toze C. L., Sutherland H. J., Song K. W., Lavoie J. C., Power M. M., Abou-Mourad Y., Smith C. A. Cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia are correlated with Sokal risk scores and duration of therapy but not trough imatinib plasma levels. Leuk. Res., 2008, vol. 33, no. 2, pp. 271-275.

41. Foryciarz K., Molimard M., Mahon F. X., Florek I., Sacha T., Sobocinski M., Skotnicki A. B. Imatinib trough plasma concentration and its correlation with clinical response in chronic phase and accelerated phase of CML. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2008, vol. 112, abstr. 4269.

42. Guilhot F., Hughes T. P., Cortes J., Wang Y., Hayes M., Gichangi A., Druker B. J., Baccarani M. Imatinib pharmacokinetic (PK) exposure and its correlation with clinical outcome in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia for 400 mg and 800 mg daily doses (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity [TOPS]). Blood, 2008, vol. 112, pp. 170.

43. Goldman J. M. Ponatinib for chronic myeloid leukemia. N. Engl J. Med., 2012, vol. 367, no. 22, pp. 2148-2149.

44. Gratwohl A., Hermans J., Goldman J. M., Arcese W., Carreras E., Devergie A., Frassoni F., Gahrton G., Kolb H. J., Niederwieser D., Ruutu T., Vernant J. P., de Witte T., Apperley J. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet, 1998, vol. 352, no. 9134, pp. 1087-1092.

45. Guilhot F., Hughes T. P., Cortes J., Druker B. J., Baccarani M., Gathmann I., Hayes M., Granvil C., Wang Y. Plasma exposure of imatinib and its correlation with clinical response in the Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity Trial. Haematologica, 2012, vol. 97, no. 5, pp. 731-738.

46. Guilhot J., Preudhomme C., Mahon F. X., Guilhot F. Analyzing molecular response in chronic myeloid leukemia clinical trials: Pitfalls and golden rules. Cancer, 2015, vol. 121, no. 4, pp. 490-497.

47. Guillem V., Amat P., Cervantes F., Alvarez-Larrän A., Cervera J., Maffioli M., Bellosillo B., Collado M., Marugän I., Martinez-Ruiz F., Hernändez-Boluda J. C. Functional polymorphisms in SOCS1 and PTPN22 genes correlate with the response to imatinib treatment in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. Leuk. Res., 2012, vol. 36, no. 2, pp. 174-181.

48. Hahn E. A., Glendenning G. A., Sorensen M. V., Hudgens S. A., Druker B. J., Guilhot F., Larson R. A., O'Brien S. G., Dobrez D. G., Hensley M. L., Cella D. Quality of life in patients with newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia on imatinib versus interferon alfa plus low-dose cytarabine : results from the IRIS Study. J. Clin. Oncol., 2003, vol. 21, no. 11, pp. 2138-2146.

49. Hasford J., Pfirmann M., Hehlmann R., Allan N. C., Baccarani M., Kluin-Nelemans J. C., Alimena G., Steegmann J. L., Ansari H. New prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J. Nat. Cancer Institut., 1998, vol. 90, no. 11, pp. 850-858.

50. Hehlmann R., Lauseker M., Jung-Munkwitz S., Schubert J. E., Haferlach C., Krause S. W., Gratwohl A., Hasford J., Hochhaus A., Saussele S. Treatment optimization by high-dose imatinib: randomized comparison of imatinib 800 mg versus imatinib 400 mg {+/-} IFN in newly diagnosed BCR-ABL positive chronic phase (CP) CML: the German CML-study IV. J. Clin Oncol., 2010, vol. 28, no. 15 (suppl), abstr. 6517.

51. Hehlmann R., Heimpel H., Hasford J., Kolb H. J., Pralle H., Hossfeld D. K., Queisser W., Löffler H., Heinze B., Georgii A., Wussow P. V., Bartram C., GrieBhammer M., Bergmann L., Essers U., Falge C., Hochhaus A., QueiBer U., Sick C., Meyer P., Schmitz N, Verpoort K., Eimermacher H., Walther F., Westerhausen M., Kleeberg U. R., Heilein A., Kabisch A., Barz C., Zimmermann R., Meuret G., Tichelli A., Berdel W. E., Kanz L., Anger B., Tigges F. J., Schmid L., Brockhaus W., Zankovich R., Schlafer U., WeiBenfels L., Mainzer K., Tobler A., Per-ker M., Hohnloser J., Messener D., Thiele J., Buhr T., Ansari H. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia : prolongation of survival by hydroxyurea. Blood, 1993, vol. 82, no. 2, pp. 398-407.

52. Hehlmann R., Berger U., Pfirrmann M., Hochhaus A., Metzgeroth G., Maywald O., Hasford J., Reiter A., Hossfeld D. K., Kolb H. J., Löffler H., Pralle H., Queisser W., Griesshammer M., Neri C., Kuse R., Tobler A., Eimermacher H., Tichelli A., Aul C., Wilhelm M., Fischer J. T., Perker M., Scheid C., Schenk M., Weiss J., Meier C. R., Kremers S., Labedzki L., Schmeiser T., Lohrmann H. P., Heimpel H. Randomized comparison of interferon alpha and hydroxyurea with hydroxyurea monotherapy in chronic myeloid leukemia (CML-study II) : prolongation of survival by the combination of interferon alpha and hydroxyurea. Leukemia, 2003, vol. 17, no. 8, pp. 1529-1537.

53. Hughes T. P., Branford S., White D. L., Reynolds J., Koelmeyer R., Seymour J. F., Taylor K., Arthur C., Schwarer A., Morton J., Cooney J., Leahy M. F., Rowlings P., Catalano J., Hertzberg M., Filshie R., Mills A. K., Fay K., Durrant S., Januszewicz H., Joske D., Underhill C., Dunkley S., Lynch K., Grigg A. Impact of early dose intensity on cytogenetic and molecular responses in chronic-phase CML patients receiving 600 mg/day of imatinib as initial therapy. Blood, 2008, vol. 112, no. 10, pp. 3965-3973.

54. Jabbour E., Parikh S. A., Kantarjian H., Cortes J. Chronic myeloid leukemia : mechanisms of resistance and treatment. Hematol. Oncol. Clin. North Am., 2011, vol. 25, no. 5, pp. 981-995.

55. Kantarjian H., Shah N. P., Cortes J. E., Baccarani M., Agarwal M. B., Undurraga M. S., Wang J., Ipina J. J., Kim D. W., Ogura M., Pavlovsky C., Junghanss C., Milone J. H., Nicolini F. E., Robak T., Van Droogenbroeck J., Vellenga E., Bradley-Garelik M. B., Zhu C., Hochhaus A. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia : 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood, 2012, vol. 119, no. 5, pp. 1123-1129.

56. Kantarjian H., Talpaz M., O'Brien S., Garcia-Manero G., Verstovsek S., Giles F., Rios M. B., Shan J., Letvak L., Thomas D., Faderl S., Ferrajoli A., Cortes J. Highdose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood, 2004, vol. 103, no. 8, pp. 2873-2878.

57. Kantarjian H., Talpaz M., Giles F., O'Brien S., Cortes J. New insights into the pathophysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. Ann. Intern. Med., 2006, vol. 145, no. 12, pp. 913-923.

58. Koren-Michowitz M., Volchek Y., Naparstek E., Gavish I., Levi I., Rowe J. M., Shimoni A., Nagler A. Imatinib plasma trough levels in chronic myeloid leukaemia : results of a multicentre study CSTI571AIL11TGLIVEC. Hematol Oncol., 2012, vol. 30, no. 4, pp. 200-205.

59. Larson R. A., Druker B. J., Guilhot F., O'Brien S. G., Riviere G. J., Krahnke T., Gathmann I., Wang Y. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety inchronic-phase chronic myeloid leukemia : a subanalysis of the IRIS study. Blood, 2008, vol. 111. no. 8, pp. 4022-4028.

60. Larson R. A., Hochhaus A., Hughes T. P., Clark R. E., Etienne G., Kim D. W., Flinn I. W., Kurokawa M., Moiraghi B., Yu R., Blakesley R. E., Gallagher N. J., Saglio G., Kantarjian H. M. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase : ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia, 2012, vol. 26, no. 10, pp. 2197-2203.

61. Larson R. A. On behalf of IRIS / Imatinib (STI571 Glivec) as initial therapy for patients with newly Ph+ chronic myeloid leukemia (CML) : results of a randomized phase III study vs interferon+Ara-C in). Blood, 2002, vol. 100, no. Ill, pp. 48.

62. Mayer B. J., Baltimor D. Mutagenic analysis of the role of SH2 and SH3 domains in regulation of the Abl tyrosinekinases. Mol. Cell. Biol., 1994, vol. 14, no. 5, pp. 2883-2894.

63. Melo J. V. BCR-ABL gene variants. Baillieres Clin. Hematol., 1997, vol. 10, no. 2, pp. 203-222.

64. O'Hare T., Shakespeare W. C., Zhu X., Eide C. A., Rivera V. M., Wang F., Adrian L. T., Zhou T., Huang W. S., Xu Q., 3rd Metcalf C. A., Tyner J. W., Loriaux M. M., Corbin A. S., Wardwell S., Ning Y., Keats J. A., Wang Y., Sundaramoorthi R., Thomas M., Zhou D., Snodgrass J., Commodore L., Sawyer T. K., Dalgarno D. C., Deininger M. W., Druker B. J., Clackson T. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell, 2009, vol. 16, no. 5, pp. 401-412.

65. Peng B., Lloyd P., Schran H. Clinical pharmacokinetics of imatinib. Clin. Pharmacokinet., 2005, vol. 44, no. 9, pp. 879-894.

66. Quintas-Cardama A., Kantarjian H., Cortes J. Homoharringtonine, omacetaxine mepesuccinate, and chronic myeloid leukemia circa 2009. Cancer, 2009, vol. 115, no. 23, pp. 5382-5393.

67. Quintas-Cardama A., Cortes J. Molecular biology of BCR-ABL 1-positive chronic myeloid leukemia. Blood, 2009, vol. 113, no. 8, pp. 1619-1630.

68. Ries L., Melbert D., Krapcho M. SEER cancer statistics review. Bethesda : U.S. National Cancer Institute. Available at: http://www.seer. cancer.gov/csr/1975_2005 (accessed 01 August 2015).

69. Sokal J. E., Cox E. B., Baccarani M., Tura S., Gomez G. A., Robertson J. E., Tso C. Y., Braun T. J., Clarkson B. D., Cervantes F., Rozman C. Prognostic discrimination in «good-risk» chronic granulocytic leukaemia. Blood, 1984, vol. 63, no. 4, pp. 789-799.

70. Sokal J. E., Baccarani M., Russo D., Tura S. Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia. Semin. Hematol., 1988, vol. 25, no. 1, pp. 49-61.

71. Soverini S., Hochhaus A., Nicolini F. E., Gruber F., Lange T., Saglio G., Pane F., Mtiller M. C., Ernst T., Rosti G., Porkka K., Baccarani M., Cross N. C., Martinelli G. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors : recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood, 2011, vol. 18, no. 5, pp. 1208-1215.

72. Steelman L. S., Pohnert S. C., Shelton J. G., Franklin R. A., Bertrand F. E., McCubrey J. A. JAK / STAT, Raf / MEK / ERK, PI3K / Akt and BCR - ABL in cell cycle progression and leukemogenesis. Leukemia, 2004, vol. 18, no. 2, pp. 189-218.

73. Swedish Cancer Registry. Annual report publications of the centre of epidemiology at the National Board of Health and Welfare 1998-2006. Available at : http://www.socialstyrelsen.se/Statistik/statistik_amne/Cancer (accessed 01 August 2015).

74. Swerdlov S. H., Campo E., Lee Harris N., Jaffe E. S., Pileri S. A., Stein H., Thiele J., Vardiman J. W. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition International Agency for Research on Caner. Lyon., 2008, pp. 113-118.

75. Talpaz M., Shah N. P., Kantarjian H., Donato N., Nicoll J., Paquette R., Cortes J., O'Brien S., Nicaise C., Bleickardt E., Blackwood-Chirchir M. A., Iyer V., Chen T. T., Huang F., Decillis A. P., Sawyers C. L. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N. Engl. J. Med., 2006, vol. 354, no. 24, pp. 2531-2541.

76. Yeung D. T., Osborn M., White D., Branford S., Haswell L., Slader C.., Issa S., Hiwase D. K., Hertzberg M., Schwarer A. P., Filshie R., Arthur C. K., Kwan Y., Forsyth C. Y., Ross D. M., Mills A. K., Grigg A., Hughes T. Selective escalation of imatinib therapy and early switching to nilotinib in de novo chronic phase CML patients: Interim results from the TIDEL-II trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2010, vol. 116, abstr. 209.

77. Wilkinson G. R. Cytochrome P4503A (CYP3A) metabolism: prediction of in vivo activity in humans. J. Pharmacokinet. Biopharm., 1996, vol. 24, no. 5, pp. 475-490.