CC BY
82Токсикологический вестник №4 (115)
Современное состояние вопроса о токсичности бисфенола А при воздействии в дозах, близких к признанным безопасными
Жолдакова З.И., Синицына ОО., Харчевникова Н.В.
ФГБУ «НИИ экологи человека
и гигиены окружающей среды
им. А.Н.Сысина» Минздравсоцразвития РФ
Сделан обзор современного состояния вопроса о безопасном уровне бисфенола А, поскольку в зарубежных научных публикациях идет бурная дискуссия о том, не оказывает ли вещество вредное воздействие на уровне, принятом в США и Европе как безопасный. Изложены различные точки зрения, приведены последние решения международных организаций по охране здоровья населения по этой проблеме. ПДК бисфенола А в воде, принятая в России, сопоставлена с величиной безопасного уровня вещества в воде, рекомендованного зарубежными учеными. Высказано предложение о корректировке ПдК бисфенола А в воде.
Ключевые слова: разрушители эндокринной системы, бисфенол А, влияние на репродуктивную функцию, безопасный уровень
В последние годы в научной литературе и международных организациях по охране здоровья населения возникла интенсивная дискуссия, связанная с появлением данных о возможных вредных эффектах бисфенола А (БФА) при содержании его в воде и продуктах питания в количествах, значительно меньших безвредного уровня, установленного Агентством по охране окружающей среды США и Европейской комиссией [1-6]. С другой стороны, в отчете международного эндокринологического общества [7], опубликованном в 2009 году, приведено заключение 38 экспертов, согласно которому человек в настоящее время подвергается в среднем более высокому уровню воздействия БФА, чем тот, который оказывает токсическое действие на лабораторных животных.
В связи с этим целью данной статьи является рассмотрение современного состояния проблемы обоснования безопасных уровней БФА в объектах окружающей среды c учетом последних данных, приведенных в зарубежной литературе, и формулирование заключения о необходимости корректировки норматива БФА в воде.
БФА (дифенилолпропан, 2,2-(4,4'-дигидроксифенил)пропан, номер по CAS 80-05-7) относится к веществам, вызывающим нарушения эндокринной системы. К «эндокринным разрушителям» относится большинство стойких органических соединений (СОЗ), таких как полихлорированные бифенилы, полибромированные бифениловые эфиры и т.д. [8]. С воздействием, особенно внутриутробным, веществ - «эндокринных разрушителей» - связывают наблюдающийся в последние годы рост числа случаев бесплодия, раннего полового созревания, эндометриоза, ожирения, диабета, рака груди, предстательной железы и женских половых органов [9,10].
Особая опасность БФА как ксеноэстрогена определяется тем, что он относится к веществам, производимым в мире в наибольших объемах - больше 3,7 миллион тонн по данным 2005 года [9]. БФА используется для производства пластмасс, является основным мономером эпоксидных смол и поликарбонатных пластмасс. Эти пластмассы используются при производстве бутылок для расфасовки воды, бутылочек для детского питания, глазных линз, зубных пломб. Кроме того, входит в состав материалов для восстановления внутренних поверхностей водопроводных труб. Эпоксидные смолы, содержащие БФА, входят в состав покрытий внутренних поверхностей практически всех консервных банок.
Токсикологические свойства БФА являлись объектом многочисленных исследований, обзор результатов которых сделан в работах [1,2,9]. Агентством по охране окружающей среды СшА установлена референтная доза БФА при пероральном поступлении 0,05 мг/кг. Европейской комиссией максимальное суточное поступление рекомендовано на том же уровне [1]. В России детальное исследование токсичности БФА и обоснование ПДК в воде было проведено В.Н.Федяниной [11]. Максимальная недействующая доза хронического эксперимента установлена на уровне 0,025 мг/кг. Таким образом, значения безопасного уровня, установленные в России и за рубежом практически совпадают. Однако в отечественном исследовании отмечено, что для вещества является характерным появление специфического хлорфенольного запаха и привкуса при хлорировании воды, порог восприятия 0,01 мг/л. ПдК БФА установлена на уровне 0,01 мг/л, лимитирующий показатель органолептический (привкус), класс опасности 4.
19
Структурная формуда БФА имеет вид:
БФА близок по структуре к монобензилтолуолу (МБТ), фенил ксил ил этан у
( Ф К Э )
и их лиро-мета-хлор-н ы е дные пред-каче-ните-[12].
ОН
сн
гидрокси-ванным болитам, замещен-произво-которых л о жены в стве замелей ПХБ С другой
стороны, химическое строение БФА сходно со строением синтетического нестероидного эстрогена диэтилстилбестрола, который применялся как лекарственное средство, пока не было выявлено, что он оказывает вредное действие на репродуктивную систему женщин, вызывает образование фибромы матки.
БФА экстрагируется из поликарбонатных пластмасс при повышенной температуре, особенно если емкости с пищевыми продуктами, сделанные из таких пластмасс, подвергаются кипячению, варке в микроволновой печи или стерилизации в автоклаве. В таблице 1 приведены данные [1] по экспозиции БФА, которой подвергаются различные группы населения
Таблица1
Экспозиция населения по отношению к бисфенолу А
Группы населения Оценка суточного поступления БФА, мкг/кг [1]
Младенцы (0-6 месяцев), находящиеся на искусственном вскармливании 1-11
Младенцы (0-6 месяцев), грудное вскармливание 0,2-1
Младенцы (6-12 месяцев) 1,65-13
Дети (1,5-6 лет) 0,043-14,7
Взрослые 0,008-1,5
По данным биомониторинга [13], концентрация свободного, не конъюгированного БФА, в сыворотке крови человека намного больше, чем предсказывается, исходя из принятой Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration) величины 0,16 мкг/кг и ожидаемой скорости клиренса, что может свидетельствовать о большей экспозиции населения.
Впервые в России уровни содержания БФА в напитках и продуктах питания, расфасованных в емкости, сделанные из содержащих его пластмасс, были определены в рамках проекта по выполнению Стратегического подхода к международному регулированию химических веществ, завершенного в мае 2010 года [14]. БФА был обнаружен в большинстве проб из разных регионов россии, причем в ряде продуктов питания и напитков обнаружены уровни БФА в 2,5-4 раза превышающие установленные в Европе нормативы [15].
Согласно данным многочисленных зарубежных исследований [1, 9, 15] содержание БФА в поверхностных водах, сточных водах и водопроводной воде варьируется от 300 пкг/л до 98 мкг/л. Эпидемиологические исследования [1,16] показали, что в настоящее время БФА обнаруживается в моче 95% взрослых и детей, вещество содержалось в тканях плода примерно в той же концентрации, что и в крови матери, что свидетельствует о способности проникать через плацентарный барьер. БФА также определялся в грудном молоке в концентрациях 1-3 мкг/л. в результате обследования 1500 человек, результаты которого были опубликованы в 2008 году, было выявлено, что более высокий уровень содержания этого вещества в моче связан с повышением частоты возникновения болезней сердца [17]. Исследования 42-х рабочих, подвергавшихся воздействию БФА на рабочем месте, свидетельствуют, что у этих рабочих значительно понижен уровень фолликулостимулирующего гормона в плазме крови по сравнению с контролем - 42-мя рабочими того же предприятия, не имевшими контакта с бисфенолом А [1]. У мужчин, подвергавшихся ингаляционному воздействию БФА при концентрации 0,87-0,96 мкг/м3 на рабочем месте, выявлено повышение уровня сексуальных расстройств по сравнению с контролем [18]. Эпидемиологическое обследование 375 фертильных мужчин, подвергавшихся воздействию БФА только на уровне его содержания в окружающей среде, в моче которых был обнаружен БФА, не выявило уменьшения сперматогенеза и параметров спермы. выявлено лишь некоторое снижение биомаркеров свободного тестостерона (содержание фолликулостимулирующего гормона в плазме крови, индекс свободного тестостерона, отношение этого индекса и уровня лютеинизирующего гормона), повышение содержания глобулина, связывающего половые гормоны с ростом концентрации БФА в моче [19].
Данные экспериментов на лабораторных животных свидетельствуют, что БФА обладает низкой острой токсичностью для млекопитающих при пероральном введении. Значения ЛД50 для крыс находятся в интервале 3300-10000 мг/кг, для мышей в интервале 2400 - 5200 мг/кг [9,11]. в хронических 103-х недельных экспериментах, проведенных в рамках Национальной токсикологической программы США в 1982 году на крысах и мышах при введении с пищей в высоких дозах [9] при ограниченном числе изученных показателей, наблюдали только снижение веса тела животных и количества потребляемой пищи. Проводились также гистологические исследования по окончании экспериментов. Наименьший уровень наблюдаемого эффекта (LOAEL) для крыс по показателю сниже-
20
ния веса животных был определен на уровне 50 мг/кг, эта доза была принята Агентством по охране окружающей среды США как базовая для определения референтной дозы -безопасного уровня БФА. В подостром эксперименте на мышах было отмечено зависимое от дозы увеличение числа мультиядерных гигантских гепатоцитов у мышей-самцов, которые получали дозу 6000 мг/кг. В хроническом эксперименте на мышах уровень воздействия, при котором этот токсический эффект не наблюдается ^ОАЕЬ), определен на уровне 170 мг/кг.
В более поздних исследованиях [20-22] влияния БФА на репродуктивную функцию, проведенных на трех поколениях крыс и двух поколениях мышей, на основании системных эффектов (снижение веса тела и повышение числа гипертрофированных центроло-булярных гепатоцитов у крыс) были определены значения NOAEL на уровне 5 мг/кг. В этих опытах однозначно установлено, что БФА оказывает вредное действие на репродуктивную функцию и развитие плода, вызывая задержку полового созревания у самцов и самок крыс и самцов мышей при поступлении перорально в дозах > 50 мг/кг, снижение веса плода или новорожденных или роста в ранний период жизни, повреждение гонад у самцов крыс при поступлении в дозах > 235 мг/кг, снижает фертильность у крыс, нарушает цикл у самок при поступлении в дозах > 500 мг/кг. При изучении канцерогенности на крысах и мышах было отмечено некоторое, статистически недостоверное повышение числа случаев лейкемии и новообразований в семенниках [9]. В многочисленных исследованиях ранее было показано, что БФА не вызывает появления врожденных дефектов у грызунов при введении в высоких дозах - 640 (крысы) и 1000 мг/кг (мыши) [1,9].
Однако в последнее время появилось большое количество работ, в которых вредное действие на животных обнаруживалось при воздействии значительно меньших доз, особенно при воздействии в период внутриутробного, перинатального и неонатального развития плода.
Это может быть связано с особенностями метаболизма БФА в организме плода, новорожденных и взрослых. До последнего времени считалось, что у человека и других приматов при пероральном воздействии БФА быстро абсорбируется и превращается в печени в глюкуронидный конъюгат и частично в сульфированный конъюгат, которые не оказывают токсическое действие на эндокринную систему. Более 80% введенного вещества выводятся из организма в течение 5 часов. Ткани печени плода и новорожденных как у человека, так и у животных не могут метаболизировать БФА с образованием глю-куронидного конъюгата, в связи с этим беременные женщины и новорожденные должны быть отнесены к группе повышенного риска воздействия БФА [1,9,23]. Считается, что у грызунов вещество также быстро подвергается конъюгации, однако происходит экскреция глюкуронидов, сильно связанных с протеинами плазмы, в желчь, затем высвобождение исходного вещества и реабсорбция в желудке. Такая энтерогепатическая рециркуляция происходит много раз, вплоть до того как вещество выводится из организма в течение несколько дней, в основном с фекалиями. Таким образом, предполагают, что экспозиция у крыс при той же введенной дозе больше. У мышей были обнаружены продукты окислительного метаболизма БФА при введении вещества в малых дозах, что может свидетельствовать об образовании эстрогенных метаболитов [1,9,23].
Результаты последних токсикокинетических исследований [24] с введением дейте-рированного БФА макакам-резус и мышам в дозе 0,4 мг/кг и сопоставление этих резуль-
Токсикологический вестник №4 (115)
татов с данными биомониторинга воздействия на человека, свидетельствуют, что метаболизм БФА в организме мышей, обезьян и человека очень схож. Обнаружена прямая зависимость содержания свободного БФА в сыворотке мышей, обезьян и человека от воздействующей дозы БФА .
Особенностью токсичности БФА является проявление вредных эффектов у подросших потомков млекопитающих при введении вещества per os беременным самкам. Результаты многочисленных исследований с использованием малых доз БФА, проведенных на крысах, мышах и приматах свидетельствуют, что при этом пути воздействия в дозах 0,01-0,03 мг/кг во время внутриутробного развития нарушается нормальная, связанная с полом, дифференциация структуры мозга на морфологическом уровне, что приводит к изменению поведенческих фенотипов у взрослых животных [25-32]. Внутриутробное воздействие вещества в дозах того же уровня нарушает долговременное потенцирование в гиппокампусе крыс и вызывает нарушения памяти [26]. Пренатальное воздействие БФА на уровне 0,05 мг/кг, признанном в США безопасным, вызывает нейтротоксические эффекты у выросших животных, проявляющиеся в виде снижения памяти, способности к обучению [31,32] и изменения поведенческих реакций по отношению к матерям у крыс и приматов [27,28], нарушение внимания. [29]. Показано также, что пероральное воздействие БФА на новорожденных крыс в дозе 0,02 мг/кг приводит к нарушению эстроген-зависимых механизмов в гипоталамусе, управляющих сексуальным поведением взрослых животных [30].
В экспериментах на мышах и крысах, а также в опытах на клетках человека были получены данные о том, что воздействие в период внутриутробного развития БФА в дозах менее 0,05 мг/кг влияет на репродуктивную функцию. Так, в работе [33] утверждается, что воздействие на уровне 0,002 мг/кг приводит к нарушению развития молочных желез и повышению риска развития рака молочной железы. Этот эффект обнаружен также в работах [34-36] при воздействии на порядки меньших доз (подкожное введение). Многие исследователи приводят данные о том, что воздействие БФА на плод в малых дозах (0,150 мкг/кг) оказывает вредное действие на развитие половых органов и репродуктивную функцию подросших животных, повышает чувствительность тканей половых органов, в частности предстательной железы, к воздействию гормонов и канцерогенов [37-40]. Это согласуется с данными о том, что химические эстрогены стимулируют повышение скорости пролиферации основных эпителиальных клеток в первичных канальцах простаты плода мышей [41]. Считается, что эти клетки участвуют в возникновении рака простаты [42]. Пероральное введение самкам крыс во время беременности и лактации в дозе 0,0024 мг/кг привело к понижению уровня тестостерона у подросших самцов этого помета. Хроническое воздействие в дозе 0,0024 мг/кг на крысят с 21 дня после рождения, моделирующее воздействие на подростковый организм, также привело к снижению уровня тестостерона у подросших животных [43]. В экспериментах на мышах при воздействии БФА на беременных самок в дозах 0,01 мг/кг и 0,1 мг/кг показано, что вещество повышает резистентность к инсулину у самок и 6-месячных детенышей-самцов, нарушает метаболизм глюкозы в материнском организме и организме потомков-самцов, что может привести к диабету [44]. В экспериментах по изучению действия БФА на репродуктивную функцию мышей [45] согласно методике «принудительного размножения», обнаружено снижение фертильности и плодовитости у самок-потомков при внутриутробном воздействии в дозе 0,025 мг/кг и снижение кумулятивного числа детенышей этих самок с учетом последующих беременностей. Последний эффект был обнаружен при воздействии в сверхнизких дозах 0,000025 мг/кг. При этом воздействие в промежуточной дозе 0,00025 мг/кг не влияло на репродуктивную функцию. Отмечено, что вредные эффекты были схожи с эффектами воздействия известного ксеноэстрогена диэтилстильбестрола (доза 0,00001 мг/ кг, положительный контроль). Немонотонность зависимостей доза-ответ характерна для природных гормонов и наблюдалась в опытах с БФА in vitro [45].
Многие исследователи ставят под сомнение возможность использования результатов изучения действия БФА в низких дозах для корректировки безопасного уровня [1,9]. работы, в которых утверждается, что БФА оказывает вредные эффекты при воздействии в дозах ниже 0,05 мг/кг, подвергаются критике из-за часто встречающегося в них отличий от наиболее типичного для БФА пути воздействия per os, малого числа групп и числа животных в группах, не монотонности кривых доза-эффект, использования диме-тилсульфоксида в качестве растворителя, что приводит к большей действующей дозе, отсутствие положительного контроля, т.е. сопоставления с эффектами известных нарушителей эндокринной системы, таких как этинилстильбестрол и эстрадиол, а также ошибочного статистического анализа, основанного не на результатах в различных пометах, а на результатах для отдельных животных-детенышей, отсутствие воспроизводимости результатов другими исследователями. Отмечается [1, 9], что методики проведения многих исследований на малых дозах не отвечают утвержденным на международном уровне Организацией по экономическому сотрудничеству и развитию. Однако другие авторы утверждают, что методы, применяемые в работах, в которых не выявлены вредные эффекты при введении БФА в малых дозах, хотя и соответствуют требованиям «хорошей лабораторной практики» и Руководствам по проведению опытов на животных Организации по европейскому сотрудничеству и развитию, не учитывают возможности проявления новых эффектов. Выявление таких эффектов требует применения более сложных и современных тестов и методов анализа, которые были разработаны в последние десять лет. Эти эффекты обусловлены недавно открытыми реакциями на эстрогены, которые инициируются в мембранах клеток человека и животных и отличаются от классических механизмов эстрогенного ответа. Во многих лабораториях было показано, что тесты, выявляющие эффекты, приводящие к активации клеток животных и человека при воздействии в пикомолярном и наномолярном диапазоне концентраций одинаково чувствительны к действию эстрадиола и БФА [46].
Центром по оценке риска для репродуктивного здоровья человека Национальной токсикологической программы США (NTP-CERHR ) был проведен критический анализ результатов многочисленных исследований воздействия БФА в малых дозах. Условия проведения и оценки результатов каждого исследования тщательно проанализированы. Особое внимание обращалось на вызывавшие критику особенности проведения эксперимента и статистического анализа результатов. В таблице 2 обобщены данные из обзора [1] о результатах исследований воздействия БФА в малых дозах на лабораторных животных, которые признаны адекватными и могут быть использованы при установлении безопасного уровня этого вещества. Приведены значения минимальных действующих доз (МДД).
Авторы [1] пришли к заключению, что воздействие БФА в дозах 0,01 мг/кг вызывает нейротоксические и поведенческие нарушения, связанные с повреждением нормальной половой дифференциации у крыс и мышей. Авторы [1] считают, что данные, позволяю-
щие сделать окончательный вывод об изменении времени полового созревания у крыс и мышей при введении БФА per os в дозах до 475-600 мг/кг, уменьшении времени полового созревания самок мышей при введении в дозе 0,0024 мг/кг, отсутствуют. Авторы считают, что пока нет данных, позволяющих утверждать, что воздействие БФА предрасполагает к возникновению рака простаты у крыс и деформации мочевыводящих путей у мышей.
Отсутствие воспроизводимости вредного влияния на репродуктивную функцию, обнаруженного при исследовании воздействия малых доз, при переходе к высоким дозам, погрешности планирования экспериментов обусловили отнесение этих результатов в [1] к вызывающим «минимальную обеспокоенность» по поводу вредного влияния на репродуктивную функцию при воздействии БФА в малых дозах.
Напротив, результаты исследования воздействия малых доз БФА на нервную систему развивающегося организма, свидетельствуют о выраженном вредном воздействии на мозг и поведение, обусловленном нарушением связанного с полом диморфизма.
В январе 2010 года Организация по контролю пищевых продуктов и лекарств США (Food and drug administration) объявила, что разделяет озабоченность NTP^ERHR по поводу возможных вредных эффектов бисфенола А при воздействии в малых дозах и планирует проведение дополнительных исследований. Кроме того, Национальный институт гигиены окружающей среды США (NIEHS) объявил о выделении грантов на сумму 30 млн долларов на проведение таких исследований.
На совещании экспертов Всемирной организации здравоохранения и продовольственной и сельскохозяйственной организации ООН, которое состоялось 1 ноября 2010 года, также была отмечена необходимость проведения дополнительных исследований, однако был сделан вывод, что в настоящее время нет достаточных оснований для запрещения использования материалов, произведенных из БФА, для изготовления тары для пищевых продуктов и напитков, в частности бутылочек для детского питания. В то же время импорт, производство и продажа детских бутылочек из поликарбонатного пластика, содержащего БФА, законодательно запрещено в Дании, Канаде (с марта 2010 года) и Франции (с июня 2010 года.). В штатах Коннектикут, Миннесота, Висконсин, Вашингтон, Чикаго, и графстве Саффолк (штат Нью йорк) введен запрет на продажу бутылочек для детского питания, контейнеров для пищевых продуктов и напитков, произведенных из поликарбонатных пластмасс на основе БФА.
Публикации, посвященные изучению различных токсических эффектов БФА при воздействии в малых дозах, появляются в большом количестве каждый месяц. Можно заметить, что в исследованиях, финансируемых промышленниками, чьи интересы лежат в области производства пластмасс, отрицается вредное воздействие БФА в малых дозах [57, 20-22]. Тем не менее, некоторые независимые исследователи также ставят под сомнение возможность использования результатов изучения действия БФА в сверхнизких дозах для корректировки безопасного уровня. Так, в аналитическом исследовании [9], проведенном независимой некоммерческой неправительственной организацией NSF International, The Public Health and Safety Company, являющейся мировым лидером в разработке нормативов химических веществ, загрязняющих окружающую среду, и оценке риска в результате анализа имеющихся ко времени выхода статьи (2008 год) данных, в качестве NOAEL принята доза 5 мг/кг. Использование коэффициента запаса 300 (коэффициент запаса 10 на экстраполяцию с животных на человека, 10 на учет наиболее чувствительных субпопуляций и коэффициент 3 - учет недостаточной изученности канцерогенного трансплацентарного действия, иммутоксических и нейроповеденческих эффектов при воздействии в малых дозах) привело к установлению референтной дозы при пероральном поступлении на уровне 0,016 мг/кг. Расчет безопасного уровня в питьевой воде при 20% доле воды в суточной дозе поступления БФА в организм, 70 кг веса и потребления 2 л воды в день приводит к величине 111 мкг/л, или округленно 0,1 мг/л. Необходимо отметить, что согласно принятому в Российской Федерации документу [58], предельно допустимый уровень миграции БФА в пищевые продукты из пластмасс составляет также 0,1 мг/л.
При анализе базы данных по обоснованию ПДК веществ в воде и воздухе рабочей зоны нами совместно с В.Н. Фоменко установлено, что эмбриотоксическое действие проявляется при введении веществ в гораздо более высоких дозах, чем пороговые дозы общетоксического действия. Это может служить основанием для большего доверия к данным, не подтверждающим влияние БФА на потомство при введении в сверхнизких дозах. В Методических указаниях по обоснованию ПДК веществ в воде [59] рекомендовано вводить коэффициент запаса 10 к пороговой дозе при обосновании ПДК веществ, проявляющих эмбриотоксический эффект. Введение этого коэффициента к пороговой дозе, установленной в [12] (0,25 мг/кг), дает значение 0,025 мг/кг, что соответствует МНК 0,5 мг/л. Эта величина, как и предложенный в [1] безопасный уровень БФА в воде, на порядок выше принятого в России норматива.
Таким образом, в настоящее время нет достаточных оснований для изменения величины ПДК бисфенола А в воде. Необходимо изменить лимитирующий признак вредности на санитарно-токсикологический, класс опасности на второй.
21
22
Токсикологический вестник №4 (115)
Таблица 2
Результаты исследований действия БФА в низких дозах„(,пероральное поступление),признанные адекватными в "[1]
Токсический эффект МДД мг/кг Условия эксперимента Ссылка
Увеличение веса простаты плода 0,002 мыши, внутриутробное воздействие 37
Снижение экспрессия mRNA для синтеза 01 рецептора ретиноидной кислоты и Х рецептора ретинои-дов в клетках головного мозга, мозжечка и гонад эмбрионов. 0,002 мыши, внутриутробное воздействие 47
Снижение уровня лютеинизирующего гормона и тестестрона в плазме крови детенышей-самцов, снижение уровня тестикулярного тестостерона, ингибирование образования андрогена в клетках Лейдига 0,0024 мыши, неонатальное воздействие поступление с пищей 43
Ревертирование связанной с полом дифференциации в стоук-туоах головного мозга и поведении животных 0,03 крысы, внутриутроб-ное и неонатальное воздействие (бере-менность и период лактации) 48
Нарушение материнского поведе-ния у подросших детенышей-самок 0,01 мыши, внутриутробное и неонатальное воздействие 25
Гиперактивность 0,03 крысы, внутриутробное воздействие 49
Нарушение поведения у потомков-самцов 0,04 крысы, внутриутробное воздействие РагаЬоШш Ы а1.,2002 50
Нарушение поведения у потомков -обезьян 0,05 макаки, внутриутробное воздействие 51
Увеличение числа неудач в избегании 5-секундного удара электрошоком 0,01 крысы, внутриутробное и неонатальное воздействие (беременность и период лактации) 52
Влияние на допаминэргическую систему мозга у детенышей-самок, приводящее к длительному нарушению нейроповеден-ческих функций 0,01 мыши, внутриутробное воздействие, 53
Нарушение половой дифферен-циации поведения в стрессовых ситуациях, повышение вероят-но-сти депрессивного поведения у самцов 0,015 крысы, внутриутробное воздействие в течение последней недели беременности 54
Снижение сексуальной активно-сти, снижение уровня тестесте-рона в плазме крови, характер нарушений такой же, как при введении известного эстрогена этинилэстрадиола 0,04 самцы крыс в пубертантном периоде 55
Пролиферация клеток простаты, повышение чувствительности клеток простаты к воздействию гормонов и канцерогенов 0,01 мыши, внутриутробное воздействие, 39
Влияние на клетки матки детенышей-самок (увеличение числа многоядерных и содержащих полости клеток эпителия матки, сокращение числа Е^р-положительных клеток ткани матки) 0,1 крысы, внутриутробное воздействие, пероральное поступление 56
23
24
Токсикологический вестник №4 (115)
1. NTP-CERHR report on the reproductive and developmental toxicity of bisphenol A. Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction (CERHR). National Toxicology Program, U.S. Department of Health and Human Services. Fed. Reg 71(238):74534-74536, December 12, 2006; Fed. Reg. 72(115)33228-33229, June 15, 2007. // available at http://cerhr.niehs.nih. gov/chemicals/bisphenol.html
2. European Commission. Opinion of the Scientific Panel on Food Additives, Flavourings, Processing Aids and Materials in Contact with Food on a request from the commission related to 2,2-bis(4-hydroxyphenyl)propane (bisphenol A). Question No. EFSA-Q-2005-100. (29.11. 2006).// available at http: //www. efea.europa.eu/en/science/afc/afc_opinions.html
3. Goodman J. E., McConnell E. E., Sipes I. G., Witorsch R. J., Slayton T M., Yu C. J., Lewis A. S., Rhomberg L. R. An updated weight of evidence evaluation of reproductive and developmental effects of low doses of bisphenol A. // Crit. Rev. Toxicol. -2006.- Vol. 36. - P. 387-457.
4. vom Saal F. S., Timms B. G., Welshons W V Implications for human health of the extensive bisphenol A literature showing adverse effects at low doses: A response to attempt to mislead the public. // Toxicology. - 2005. - Vol. 212. - P.244-252.
5. vom Saal F. S., Richter C. A., Ruhlen R. R., Nagel S. C., Timms B. G., Welshons W VThe importance of appropriate controls, animal feed and animal models in interpreting results from low-dose studies of bisphenol A. //Birth Defect Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2005. - Vol. 73. - P.:140-145.
6. Welshons W V, Nagel S. C., vom Saal F. S. Large effect from small exposures. III. Endocrine mechanisms mediating effects of bisphenol A at levels of human exposure.// Endocrinology. - 2006. - Vol. 146(6 Suppl.). - P. S56-S69.
7. Diamanti-Kandarakis E. et al. Endocrine-Disrupting Chemicals: An Endocrine Society Scientific Statement. // Endocrine Reviews. - 2009. - Vol.30. - № 4. - P. 293-342.
8. UNEP Protocol on Persistent Organic Pollutants (POPs) with amendments. - Geneva, 2009. - available at http://live.unece. org/env/lrtap/pops_h1.html
9. Willhite C. C., Ball G. L., McLellan C. J. Derivation of a Bisphenol А Oral Reference Dose (RfD) and Drinking-Water Equivalent Concentration// Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B. - 2008. - Vol. 11. - P. 69 - 146.
10. Soto A. M.; Sonnenschein C. Environmental causes of cancer: endocrine disruptors as carcinogens".// Nature Reviews Endocrinology. - Vol. 6. - Р363-370.
11. Федянина В.Н. Экспериментальные санитарно-токсикологические исследования дифенилолпропана в связи с нормированием его в водоемах.// Гигиена и сан. - 1968. - № 7, с. 25-30.
12. Жолдакова З.И., Кустова Е.В. Сравнительная опасность полихлорированных бифенилов и их заменителей по показателям материальной и функциональной кумуляции// Гигиена и сан. - 1996.- №2. - С. 31-34.
13. Barrett J. R. The Pharmacokinetics of BPA: Similarities in Human and Animal Metabolism Suggest Higher Exposure than Thought//Environ. Health Persp. - 2011. - Vol. 119. - № 4. - P. A177.
14. Информационная служба Эко-Согласие. available at http://www.ecoaccord.org/
15. http://green.tomsk.ru/node/189
16. Screening Assessment for The Challenge, 4,4' -(1-methylethylidene) bisPhenol (Bisphenol A) Chemical Abstracts Service Registry Number 80-05-7 Environment. Canada. Health Canada. October 2008.
17. Melzer D., Rice N.E., Lewis C., Henley WE., Galloway TS. (2010) Association of Urinary Bisphenol A Concentration with Heart Disease: Evidence from NHANES//2003/06. PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5. - № 1. - e8673.
18. Li D., Zhou Z., Qing D., He Y., Checkoway H., Yan W Occupational exposure to bisphenol-A (BPA) and the risk of Self-Reported Male Sexual Dysfunction// Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25. № 2. - Р. 519-527.
19. Mendiola J, N. J rgensen, Anna-Maria Andersson, Antonia M. Calafat, Xiaoyun Ye, J. Bruce Redmon, Erma Z. Drobnis, Christina Wang, Amy Sparks, Sally W. Thurston, Fan Liu, and Shanna H. Swan Are Environmental Levels of Bisphenol A Associated with Reproductive Function in Fertile Men? // Environ. Health Perspec. - 2010. - Vol. 118. -№ 9. -Р. 1286-1291.
20. Morrissey R. E., George J. D., Price C. J., Tyl R. W, Marr M. C., and Kimmel C. A. The developmental toxicity of bisphenol A in rats and mice.// Fundam. Appl. Toxicol. - 1987. - Vol. 8. - P. 571-582.
21. Tyl R. W., Meyers C. B., Marr M. C., Thomas B. F., Keimowitz A. R., Brine D. R., Veselica M. M., Fail P. A., Chang T. Y., Seely J. C., Joiner R. L., Butala, J. H., Dimond S. S., Cagen S. Z., Shiotsuka R. N., Stropp G. D., and Waechter J. M.Three-generation reproductive study of dietary bisphenol A in CD Sprague-Dawley rats.// Toxicol. Sci. - 2002. - Vol. 68. - P. 121-146.
22. Tyl R. W, Myers C. B. and Marr M. C. Two-generation reproductive toxicity evaluation of bisphenol A (BPA; CAS No. 8005-7) administered in feed to CD-1® Swiss mice (Modified OECD 416).// Toxicol. Sci.- 2008. - Vol. 104. - P. 362-384.
23. Bisphenol A (BPA) - Current state of knowledge and future actions by WHO and FAO, 2009.
24. TaylorJA., vom Saal F. S., Welshons WV, Drury B., Rottinghaus G., Hunt P. A., Toutain P.-L., Laffont C. M., VandeVoort C. Similarity of Bisphenol A Pharmacokinetics in Rhesus Monkeys and Mice: Relevance for Human Exposure. //Environ. Health Persp. - 2011. - Vol. 119. - № 4. - P.422-430.
25. Palanza P.; Gioiosa L.; Vom Saal, F.S.; Parmigiani S. Effects of developmental exposure to bisphenol A on brain and behavior in mice.// Environmental research. - 2008. - Vol. 108. - № 2. - P. 150-157.
26. Patisaul, H.; Polston, E. Influence of endocrine active compounds on the developing rodent brain. //Brain research reviews. - 2008. - Vol. 57. - № 2. - P. 352-362.
27. Leranth C., Hajszan T., Szigeti-Buck K., Bober J., Maclusky NJ. Bisphenol A prevents the synaptogenic response to estradiol in hippocampus and prefrontal cortex of ovariectomized nonhuman primates. //Proc. Natl. Acad. Sci. U.SA. -2008. -Vol. 105. - № 37. - P. 14187-14193.
28. Nakagami A.; Negishi T; Kawasaki K.; Imai N.; Nishida Y; Ihara T; Kuroda Y.; Yoshikawa Y. Alterations in male infant behaviors towards its mother by prenatal exposure to bisphenol A in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) during early suckling period. // Psychoneuroendocrinology - 2009. -Vol. 34. - № 8. - P. 1189-1197.
29. Kiguchi M.; Fujita S.; Oki H.; Shimizu N.; Cools A. R.; Koshikawa N. Behavioural characterisation of rats exposed neonatally to bisphenol-A: responses to a novel environment and to methylphenidate challenge in a putative model of attention-deficit hyperactivity disorder.// Journal of Neural Transmission. - 2008.- Vol. 115.- № 7. -P. 1079-1087.
30. Monje L., Varayoud J., Mu oz-de-Toro M., Luque E.H., Ramos J.G. Neonatal exposure to bisphenol A alters estrogen-dependent mechanisms governing sexual behavior in the adult female rat.// Reprod. Toxicol. - 2009. - Vol. 28. -№ 4. - P. 435-442.
31. Poimenova A., Markaki E., Rahiotis C., Kitiaki E. Corticosterone-regulated actions in the rat brain are affected by perinatal exposure to low dose of bisphenol A/ Neuroscience. - 2010.- Vol. 167. - P. 741-9.
32. Xu X.H., Zhang J., Wang YM., Ye Y.P., Luo Q.Q. Perinatal exposure to bisphenol-A impairs learning-memory by concomitant down-regulation of N-methyl-D-aspartate receptors of hippocampus in male offspring mice.// Horm. Behav. -2010. - Vol. 58. - P. 326-33.
33. Murray TJ., Maffini M.V, Ucci AA., Sonnenschein C., Soto AM. Induction of mammary gland ductal hyperplasias and carcinoma in situ following fetal bisphenol A exposure. // Reprod. Toxicol. - 2007. - Vol. 23. -№ 3. - P. 383-390.
34. Brisken C. Endocrine Disruptors and Breast Cancer. //CHIMIA International Journal for Chemistry. - 2008. - Vol. 62: - P. 406-409.
35. Mu oz-de-Toro M., Markey CM. et al. Perinatal exposure to bisphenol-A alters peripubertal mammary gland development in mice. // Endocrinology. - 2005.-Vol. 146. - P. 4138-4147.
36. Vandenberg LN., Maffini M.V, W&dia P.R., Sonnenschein C., Rubin B.S., Soto AM. Exposure to environmentally relevant doses of the xenoestrogen bisphenol-A alters development of the fetal mouse mammary gland.// Endocrinology. - 2007. - Vol. 148. - P. 116-127.
37. Nagel S.C., vom Saal F.S., Thayer KA., Dhar M.G., Boechler M., Welshons WV Relative binding affinity-serum modified access (RBA-SMA) assay predicts the relative in vivo bioactivity of the xenoestrogens bisphenol A and octylphenol.// Environ. Health Perspect. - 1997.- Vol. 105. - P. 70-76.
38. Prins G. Developmental exposure to bisphenol А increases prostate cancer susceptibility in adult rats: epigenetic mode of action is implicated// Fertility and Sterility - 2008. - Vol. 89. - P. 441-448.
39. Ho S.; Tang W; Belmonte De Frausto J.; Prins G.. Developmental exposure to estradiol and bisphenol А increases susceptibility to prostate carcinogenesis and epigenetically regulates phosphodiesterase type 4 variant 4У/ Cancer research. -2006. - Vol. 66. - P. 5624-5632.
40. Timms B.; Howdeshell K.; Barton L.; Bradley S.; Richter C.; Vom Saal, F. Estrogenic chemicals in plastic and oral contraceptives disrupt development of the fetal mouse prostate and urethra. //Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Vol. 102. - P. 7014-7019.
41. Kiischenbaum A., Liu X.H., Yto S., Narla G., Friedman S.L., Martignetti JA., et al. Sex steroids have differential effects on growth and gene expression in primary human prostatic epithelial cell cultures derived from the peripheral versus transition zones.// Carcinogenesis. - 2006.- Vol. 27. - P. 216-224.
42. Richter C.; Taylor J.; Ruhlen R.; Welshons W; Vom Saal F. Estradiol and Bisphenol A stimulate androgen receptor and estrogen receptor gene expression in fetal mouse prostate mesenchyme cells. Environ. health perspect. - 2007. - Vol. 115. -
P. 902-908.
43. Akingbemi B.T., Sottas CM., Koulova A.I., Klinefelter G.R., Hardy M.P. Inhibition of testicular steroidogenesis by the xenoestrogen bisphenol A is associated with reduced pituitary luteinizing hormone secretion and decreased steroidogenic enzyme gene expression in rat Leydig cells.// Endocrinology. -2004.- Vol. 145. - P. 592-603.
44. Alonso-Magdalena P., Vieira E., Soriano S., Menes L., Burks D., Quesada I., Nadal A. Bisphenol A Exposure during Pregnancy Disrupt Glucose Homeostasis in Mothers and Adult Male Offepring // Environ. Health Perspect. - 2010. - Vol. 118. -№ 9. -P. 1243-1250.
45. Cabaton NJ, Wadia P.R., Rubin B.S., Zalko D., Schaeberle CM., Askenase M.H., Gadbois J.L., Tharp A.P., Whitt G.S., Sonnenschein C., Soto A.M. Perinatal exposure to environmentally relevant levels of bisphenol A decreases fertility and fecundity in CD-1 mice.//Environ Health Perspect.. - 2011. - Vol. 119. -№ 4. - P. 547-552.
46. vom Saal F.S., Myers J.P.Good laboratory practices are not synonymous with good scientific practices, accurate reporting, or valid data.// Environ. Health Perspect. -2010. - Vol. 118. -P. A60.
47. Nishizawa H., Morita M., Sugimoto M., Imanishi S., Manabe N. Effects of in utero exposure to bisphenol A on mRNA expression of arylhydrocarbon and retinoid receptors in murine embryos.// J. Reprod. Dev. - 2005. - Vol. 51. - P. 315-324.
48. Kubo K., Arai O., Omura M., W&tanabe R., Ogata R., Aou S. Low dose effects of bisphenol A on sexual differentiation of the brain and behavior in rats.// Neurosci. Res. - 2003.- Vol. 45. - P. 345-356.
49. Ishido M., Masuo Y., Kunimoto M., Oka S., Morita M. Bisphenol A causes hyperactivity in the rat conc omitantly with impairment of tyrosine hydroxylase immunoreactivity. //Journal of Neuroscience Research. - 2004.- Vol. 76. - P. 423-33.
50. Farabollini F., Porrini S., Della Seta D., Bianchi F., Dessi-Fulgheri F. Effect of perinatal exposure to bisphenol A on sociosexual behavior of female and male rats.// Environ. Health Perspect. - 2002. - Vol. 110. - P. 409-414.
51. Nakagami A.; Negishi T; Kawasaki K.; Imai N.; Nishida Y; Ihara T.; Kuroda Y.; Yoshikawa Y. et al. Alterations in male infant behaviors towards its mother by prenatal exposure to bisphenol A in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) during early suckling period. //Psychoneuroendocrinology. - 2009. - Vol. 34. - P. 1189-1197.
52. Negishi T., Kawasaki K., Suzaki S., Maeda H., Ishii Y., Kyuwa S., Kuroda Y., Yoshikawa Y. Behavioral alterations in response to fear-provoking stimuli and tranylcypromine induced by perinatal exposure to bisphenol A and nonylphenol in male rats.// Environ. Health Perspect. - 2004. - Vol. 112. - P. 1159-1164.
53. Laviola G., Gioiosa L., Adriani W., Palanza P. D-amphetamine-related reinforcing effects are reduced in mice exposed prenatally to estrogenic endocrine disruptors.// Brain Res. Bull. - 2005. - Vol. 65. - P. 235-240.
54. Fujimoto T Kubo K., Aou S. Prenatal exposure to bisphenol A impairs sexual differentiation of exploratory behavior and increases depression-like behavior in rate. //Brain Res. - 2006. - Vol. 1068. - P. 49-55.
55. Della Seta D., Minder I., Belloni V, Aloisi AM., Dessi-Fulgheri F., Farabollini F. Pubertal exposure to estrogenic chemicals affects behavior in juvenile and adult male rats/ Horm. Behav. - 2006. - Vol. 50. - P. 301-307.
56. Sch nfelder G., Friedrich K., Paul M., Chahoud I. Developmental effects of prenatal exposure to bisphenol A on the uterus of rat offspring.// Neoplasia. - 2004. - Vol. 6. - P. 584-594.
57. Stump D., Beck MJ., Radovsky A., Garman R.H. et al. Developmental Neurotoxicity Study of Dietary Bisphenol A in Sprague-Dawley Rats //Toxicol. Sci. - 2010.- Vol. 115. -P. 167-182.
58. Гигиенические нормативы ГН 23.3.972-00 «Предельно допустимые количества химических веществ, выделяющихся из материалов, контактирующих с пищевыми продуктамиМосква, 2000 г
59. Обоснование гигиенических нормативов химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования: Методические указания МУ 2.1.5.720-98. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 1998. - 44 с.
Zholdakova Z.I., Sinitsina O.O., Kharchevnikova N.V. Current state of the issue of bisphenol A toxicity at exposure in doses close to those recognized safe.
A.N.Sysin Research Institute for Human Ecology and Environmental Health, R.F. Ministry of Health and Social Development
A survey of the current state of the issue of the bisphenol A safety level was conducted in response to violent discussions going on in western scientific publications whether this substance can pose a harmful effect at the exposure level recognized as safe in the USA and Europe. Different positions are cited as well as recent decisions made on this issue by international organizations dealing with human health protection. The bisphenol MAC in water accepted in Russia is compared to the magnitude of the safety level of the substance in water recommended by foreign scientists. A suggestion is made to adjust the MAC of bisphenol A in water.
Материал поступил в редакцию 08.09.2011 года.
25
