CC BY
155
ОБЗОРЫ Журнал фундаментальной медицины и биологии ы
V/
УДК 616 - 053. 31-02: 618.33 - 022 (071)
А.А. Афонин, В.А. Линде, А.Ю. Левкович, М.А. Левкович
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ВНУТРИУТРОБНЫХ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии
В статье освещены актуальные проблемы, связанные с внутриутробными инфекциями. Приведены современные представления об этиологии, патогенезе, клинических проявлениях внутриутробного герпесвирус-ного инфицирования новорожденного. Обозначена необходимость изучения патогенетических механизмов манифестации герпесвирусной инфекции, позволяющих оптимизировать тактику ведения новорожденных.
Ключевые слова: внутриутробная инфекция, цитомегаловирус, вирус герпеса.
A.A. Afonin, V.A. Linde, A.J. Levkovich, M.A. Levkovich
MODERN CONDITION OF THE PROBLEM PRENATAL HERPES VIRUS INFECTIONS AT NEWBORN CHILDREN
Rostov-on-Don scientific research institute of obstetrics and pediatrics
In article actual problems connected with prenatal infections are shined. Modern representations about an aetiology, patogenesis, clinical displays prenatal herpes virus infections newborn are resulted. Necessity of studying of pathogenetic mechanisms of demonstration herpes virus infections is designated allowing to optimise tactics of conducting newborns.
Keywords: Prenatal infection, cytomegalovirus, herpes virus.
Внутриутробная инфекция (ВУИ) представляет собой серьезную проблему современной перинатальной медицины [1]. Это объясняется возрастающей ролью внутриутробной инфекции в акушер-ско-гинекологической патологии, перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности [2,3]. К росту частоты инфицирования плода и новорожденного приводит значительное распространение инфекций в урогенитальной сфере у женщин во время беременности. По данным разных авторов ВУИ развивается у 27,4 -36,6% детей, рожденных у матерей группы высокого инфекционного риска, а в структуре смертности новорожденных инфекционная патология обусловливает от 11 до 45% потерь [4,5]. В структуре заболеваемости детей раннего возраста инфекции, специфические для перинатального периода, занимают второе место после гипоксии и асфиксии в родах, они опасны своими поздними проявлениями. В частности, у детей, перенесших тяжелые формы врожденной инфекции, часто развиваются серьезные нарушения здоровья, нередко приводящие к инвалидиза-ции и снижению качества жизни в целом [6,7].
Под ВУИ подразумевают не только процесс распространения инфекционных агентов в организме плода, но и вызванные ими патофизиологические изменения различных органов и систем, характерные для инфекционного заболевания, выявляемого пренатально или после рождения. «Внутриутробное инфицирование» не имеет клинических проявлений и не всегда приводит к развитию ВУИ. Оно выражается лишь в проникновении в организм возбудителя. Отсутствие заболевания у плода при этом объясняется мобилизацией иммунитета и защитных механизмов в системе «мать-плацента-плод». Данные о частоте реализации инфекции у новорожденных недостаточны и крайне противоречивы [8]. Внутриутробное инфицирование далеко не всегда приводит к развитию острого инфекционного процесса, но в условиях иммунологической толерантности к возбудителю может привести к длительной персистенции и развитию медленной инфекции.
Инфекционный процесс, приведший к поражению плода у матери, может протекать как острый, субклинический с неспецифической симптоматикой и даже латентно. Особое значение имеет мочепо-
Журнал фундаментальной медицины и биологии
ловая инфекция матери (пиелонефриты, цервици-ты аднекситы и другие) как источник возбудителей при генерализованной внутриутробной инфекции [9,10]. Если в момент родов заболевание находится в начальной фазе, то инфекция манифестирует в первые трое суток раннего неонатального периода. В случае, если роды приходятся на конечную стадию инфекционного процесса, диагноз ВУИ затруднен, и у новорожденного чаще выявляют лишь нарушения адаптации. В дальнейшем возможно полное выздоровление ребенка, хронизация процесса или персистенция латентной инфекции. Последняя у детей с бессимптомным течением заболевания может привести к развитию гипертен-зионно-гидроцефального синдрома, аллергических и аутоиммунных заболеваний, конъюнктивита, прогрессирующей катаракты, хронического пиелонефрита, ювенильного сахарного диабета [11]. Отмечено, что в этой группе детей достоверно чаще формируются нарушения функции ЦНС и других органов в течение первых лет жизни [12]. Не существует параллелизма между тяжестью инфекционного процесса у матери и плода. Легкая, мало-или бессимптомная инфекция матери, вызванная различными инфекционными агентами, способна вызвать гибель плода или тяжелые поражения его органов и систем. С другой стороны, острая и достаточно выраженная инфекция у матери не обязательно заканчивается фатально для плода [13].
В возникновении инфекционного процесса у плода, тяжести его поражения, времени проявления имеют значение вид возбудителя, его вирулентность, пути проникновения от матери к плоду, срок беременности, тропизм возбудителя к органам и тканям плода, защитные резервы матери и способность плода к иммунному ответу [14,15]. ВУИ характеризуются множественностью этиологических агентов и преобладанием неспецифических клинических проявлений. Наиболее типичными симптомами ВУИ, выявляемыми в не-онатальном периоде, являются: задержка внутриутробного развития плода, гепатоспленомегалия, желтуха, сыпь, синдром дыхательных расстройств, сердечно-сосудистая недостаточность. Совокупность данных клинических симптомов встречается при ВУИ различной этиологии. При этом попытки верификации этиологии врожденной инфекции только на основании клинических симптомов, как правило, редко бывают удачными [16]. В ряде случаев (чаще при интранатальном инфицировании) классический TORCH-синдром в первые дни жизни отсутствует, а симптомы инфекционного заболевания выявляются в процессе динамического наблюдения за новорожденным ребенком. В этих случаях ранней постановке диагноза способствует выделение ребенка в группу высокого риска по внутриутробной инфекции [17].
Основными этиологическими агентами ВУИ на современном этапе являются вирусы герпетической группы. Герпесвирусные инфекции, обусловленные вирусами простого герпеса (ВПГ) и цитомегалии (ЦМВ), являются частой причиной
ОБЗОРЫ
заболеваний урогенитального тракта у женщин и особенно опасны во время беременности [18]. ВПГ рассматривается как одна из ведущих причин мерт-ворождаемости, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, заболеваемости новорожденных и младенческой смертности. Заболеваемость герпесом новорожденных составляет 1 на 3500-5000 новорожденных [19]. ВПГ обуславливает патологию беременности и родов, иногда приводя к спонтанным абортам, гибели плода или вызывает генерализованную инфекцию новорожденных. Очевидно, иммуносупрессия при беременности является одним из основных факторов реактивации герпесвирусной инфекции. При рецидивирующей инфекции риск передачи инфекции плоду антенатально невелик, так как неповрежденная плацента является надежным барьером на пути распространения вируса, при нарушении маточно-плацентар-ного барьера риск внутриутробного инфицирования возрастает в несколько раз [20]. Возможна восходящая инфекция из гениталий матери. Однако инфицирование плода возможно лишь при повреждении плаценты [21]. По данным [22] в 90% случаев неонатального герпеса новорожденный инфицируется во время родов при непосредственном контакте с инфицированным генитальным секретом матери. Влияние герпетической инфекции на течение беременности и состояние плода может осуществляться как путем прямого инфицирования плаценты и плода, так и путем влияния на фетоплацентарный комплекс. При инфицировании плода в ранние сроки беременности возможно формирование пороков развития, микроцефалии, микрофтальмии и хориоретинита [23]. На мульти-органное поражение герпесвирусной инфекции у новорожденных в виде одновременных изменений висцеральных органов (гепатоспленомегалия, пан-кардит, пневмония, кровоизлияния в надпочечники и др.) и повреждение нервной системы указывают и другие авторы [24]. Смертность от неонатально-го герпеса составляет 50-70%, здоровыми остаются только 15%, что согласуется с мнением [25] о том, что инфекции, вызванные вирусами группы герпес, часто сопровождаются задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), которая является результатом цитолиза и локальных некрозов в организме плода. Установлено, что 10% зафиксированных случаев ЗВУР новорожденных обусловлены внутриутробной инфекцией [26]. В клинической картине герпетической инфекции преобладают неврологические расстройства, дыхательная недостаточность и симптомы инфекционного токсикоза. Развитие симптомов заболевания в большинстве случаев наблюдается на 2 — 3 неделе жизни и проявляется вялостью, чередующейся с эпизодами повышенной возбудимости, фокальными и генерализованными судорогами [27]. Частота герпетического поражения ЦНС по данным разных авторов колеблется от 30 до 50%, а летальность при локальных формах с поражением ЦНС составляет 50% [28,29]. Пост-натальное инфицирование новорожденного гер-песвирусами от матери и медицинского персонала встречается достаточно редко [30].
Журнал фундаментальной медицины и биологии
ОБЗОРЫ
Цитомегаловирусная инфекция является самой коварной из всех перинатальных инфекций, приводя к эмбрио- и фетопатиям, внутриутробной и перинатальной инфекции [31]. ЦМВ характеризуются большим разнообразием путей передачи инфекции, способны поражать практически все органы и системы человеческого организма, способны к репликации практически во всех клетках организма: лейкоцитах, тканевых макрофагах, моноцитах, эндотелии, эпителиальных и нервных клетках, в фибробластах. Основные пути передачи врожденной ЦМВИ: внутриутробный (в 90% случаев) и интранатальный. Наибольшую опасность представляет первичная инфекция у беременной — риск инфицирования плода составляет 50%, при этом у 5-18 % инфицированных плодов выявляются тяжелые формы ЦМВИ с высоким риском развития серьезных соматических и психоневрологических осложнений (до 80%). Вместе с тем, имеются исследования, свидетельствующие о том, что вертикальное инфицирование цитомегаловирусом выявляется лишь в единичных случаях [32].
В настоящее время нет сомнений в том, что врожденная ЦМВИ у ребенка может быть следствием реактивации инфекции у беременной женщины, а не только первичного инфицирования ее во время беременности. Однако реактивация вторичной ЦМВИ только в 1-2% случаев сопровождается инфицированием плода [33].
Отмечается чрезвычайное разнообразие клинически проявлений ЦМВИ. Вирус поражает практически все органы и ткани в самых различных сочетаниях. Наиболее частыми проявлениями острой врожденной ЦМВИ являются геморрагическая сыпь, желтуха, гепатоспленомегалия. Заболевание может протекать с лихорадкой, интоксикацией, слабостью, миалгией, лимфоаденопатией, сиалоа-денитом, гепатитом, миокардитом, желтухой, геморрагическим синдромом, поражением органов мочевыделения, которое сочетается с врожденными аномалиями и микст-инфекцией, преимущественно кандидозного характера. Изменения в желудочно-кишечном тракте при ЦМВИ проявляются в виде катаральных, атрофических, язвенно-некротических энтероколитов [34].
В симптомокомплексе клинической картины врожденной ЦМВИ в 50% случаев встречается гипотрофия. У 10-15% детей наблюдаются отдаленные нарушения, главным образом минимальные мозговые дисфункции и нейросенсорные расстройства [35]. Хроническая форма врожденной ЦМВИ развивается как правило при инфицировании плода в первые месяцы беременности и характеризуется врожденными аномалиями развития различных органов (микроцефалия, поликистоз почек, атрезия желчевыводящих путей), поражением глаз (разви-
тие хориоретинита, атрофия зрительных нервов), поражением печени (холестатический гепатит), изменениями в легких альвеолит [36]. В литературе имеются также сообщения о возможности развития хронического миокардита у детей, перенесших цитомегаловирусную инфекцию в перинатальном периоде [37]. Большинство инфицированных внутриутробно детей не имеют клинических симптомов инфицирования при рождении, но 10 — 15% из них в будущем будут иметь последствия в виде поражения органа зрения и слуховых дефектов. По данным [38] при интранатальном и раннем не-онатальном инфицировании клинические признаки болезни возникают чаще через 1 — 2 месяца после родов. Впоследствии у 70 — 90% таких детей возможны потеря слуха, олигофрения, церебральный паралич. Даже при отсутствии клинических проявлений, дети, инфицированные цитомегаловиру-сами, должны длительно находиться под наблюдением врача. Даже в случаях бессимптомной ЦМВИ в 40% имеет место потеря, а в 22% - снижение слуха. От 40 до 50% новорожденных от матерей, первично пораженных цитомегаловирусом, имеют врожденную инфекцию, из них в 5 — 18% имеются клинические симптомы при рождении. Смертность среди детей этой группы достигает 30%. Приблизительно 80% из тех, кто остался живыми, имеют серьезные неврологические заболевания. Таким образом, врожденная ЦМВИ представляет у новорожденных значительную проблему, вне зависимости от наличия или отсутствия у матерей противовирусного иммунитета в предгестационном периоде
Дети с внутриутробным инфицированием сложнее адаптируются к внеутробной жизни. Нарушается нормальное развитие и функционирование систем организма, возникают расстройства обмена веществ, систем гомеостаза и иммунологической реактивности, реализующиеся в неонатальном периоде разнообразной соматической и инфекционной патологией, дети с резидуальной формой врожденной ЦМВИ входят в группу часто и длительно болеющих, четверть страдает обменными и аллергическими нарушениями.
Несмотря на внедрение в последние годы новых информативных методов, ВУИ трудно диагностируется в раннем неонатальном периоде, что приводит к позднему началу терапии и серьезно осложняет прогноз. Большое значение приобретает дальнейшее изучение патогенетических механизмов манифестации герпесвирусной инфекции, позволяющих уточнить взаимоотношения инфекции и систем защиты, оптимизировать тактику ведения новорожденных, в том числе с использованием иммунокоррекции с учетом роли иммунной системы в формировании неонатальной патологии.
Журнал фундаментальной медицины и биологии
ЛИТЕРАТУРА
ОБЗОРЫ
1. Бочарова И.И., Аксенов А.Н. Итоги и перспективы научных исследований по проблеме внутриутробной инфекции новорожденных // Российский вестник акушера-гинеколога.-
2007. -Т. 7, №5. - С.60-63.
2. Заплатников А. Л., Корнева М. Ю., Коровина Н. А. и др. Риск вертикального инфицирования и особенности течения не-онатального периода у детей с внутриутробной инфекцией // Рус. мед. журн.- 2005. - № 13.- С. 45-47.
3. Haun L. Kwan N. Hollier LM. Viral infections in pregnancy // Minerva Ginecol. -2007. - Vol. 59, № 2.- Р.159-174.
4. Сенчук А.Я., Дубоссарская З.М. Перинатальные инфекции. -М.: МИА, 2005. - 318 с.
5. Орджоникидзе Н.В., Агаронян Н.Г. Современные аспекты внутриутробной инфекции // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. - 2005. - №1. - С. 8 - 12.
6. В. Иванова, А.С. Левина. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпес-вирусных инфекций // Рос.вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. -№1. - С.10-18.
7. Damato E.J. Winnen C.W. Cytomegalovirus infection: perinatal // J. Obstet. Gynecol. Neonatal. Nurs. - 2002. - Vol. 31, № 1. -P. 86 - 92.
8. Кулаков, В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. - М.: б.и... - 2004. -494с.
9. Шабалов, Н.П. Неонатология: учебное пособие в 2-х томах. -М.: МЕДпресс-информ. — 2004. — Т.1. — 608с.
10. Макаров О.В., Алешкин В.А., Савченко Т.Н. Инфекции в акушерстве и гинекологии. - М.: МЕДпресс-информ. - 2007. -464 с.
11. Орджоникидзе Н.В., Агаронян Н.Г. Современные аспекты внутриутробной инфекции // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. - 2005. - №1. - С. 8 - 12.
12. Хмара М.Е. Герпетическая инфекция ЦНС: клинико-мор-фологические и патогенетические аспекты // Медицинские новости.- 2004.- №5.-С. 15-20.
13. Заплатников, М.Ю. Корнева, Н.А. Коровина и др. // Русский медицинский журнал. - 2005. - № 13. - С. 45 - 47.
14. Нисевич, А.Г. Талалаев, Л.Н. Касак и др. Перинатальнаые факторы риска инфицирования плода, патологии и смерти в перинатальном и младенческом возрасте // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007.- Т.6, №4. -С. 13-17.
15. Кулаков В. И., Барашнев Ю. И. Новорожденные высокого риска. Новые диагностические и лечебные технологии.-Санкт-Петербург: ГЭОТАР-Медиа.- 2006.-546 с.
16. Володин H.H., Медведев М.И., Горбунов A.B. Компьютерная томография в комплексной диагностике при гипоксически-ишемических поражениях головного мозга новорожденного // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -
2003. -Т. 48, №.1.- С. 19-25.
17. Савичева А. М. Внутриутробные инфекции — проблемы и перспективы диагностики и терапии // Трудный пациент. —
2008. — № 1. — С. 1—4.
18. Воробьёв, А.А. Введение в микробиологию и иммунологию. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. — М.: «Медицинское информационное агентство». -
2004. - 691с.
19. Долгих Т.И., Гашина Е.А. Клинико-лабораторные аспекты инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 2-го типа, у детей первого года жизни // Педиатрия. - 2003.- №3. -С. 14 - 18.
20. Finberg R.W., D.M. Knipe, E.A. Kurt-Jones. Herpes simplex virus and toll-like receptors // Viral. Immunol.- 2005.- Vol. 18, № 3.- P. 457-465.
21. Антонов И.В., Добаш О.В. Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития плода и новорожденных детей // Детские инфекции. - 2005. - №2. - С64 - 66.
22. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Н.А. Профилактика внутриутробной инфекции по триместрам развития беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и пери-натологии. - 2006. - Т.5, №6. - С. 53 - 58.
23. Фризе К., Кахель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных. - Пер. с нем.- М.: Медицина.-2003.-424 с.
24. Буданов П.В., Стрижаков А.Н. Этиология, патогенез, диагностика и лечение внутриутробной инфекции // Вопр. гинекологии, акушерства перинатологии. - 2010. - Т. 9, № 3. -С. 61-69.
25. Долгих Т.И., Безнощенко Г.Б.. Внутриутробные инфекции (вопросы диагностики и врачебной тактики). - Уч. пособие. -Н. Новгород: Изд-во НГМА.- 2003. - 88 с.
26. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Н.А. Внутриутробная инфекция :ведение беременности, родов, послеродового периода. - Учебное пособие. - М.: - МЕДпресс-ин-форм. - 2011.-160 с.
27. Барашнев Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии // Рос.вестн.перинатологии и педиатрии. - 2002. - Том 47, № 1. - С. 6-13 .
28. Абрамченко В.В., Шабалов Н.П. Клиническая перината-логия. - Петрозаводск: ООО Издательство «ИнтелТек». -2004.-424 с.
29. Исаков В.А., Рыбалкин С.Б. , Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция: рекомендации для врачей. - СПб.: Тактик-Сту-дио.- 2006. - 95 с.
30. 30. Lombardi G., Stronati M. Congenital cytomegalovirus infection // Minerva Pediatr. - 2005. - Vol. 52, № 5. - P. 213 -227.
31. Picone O., Costa J.M., Dejean A.. Is fetal ender a risk factor for severe congenital cytomegalovirus infection // Prenat. Diagn.-2005.-Vol.25, № 3.- P.34-38.
32. Корнева М. Ю., Коровина Н. А., Заплатников А. Л. и др. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии.- 2005. - № 2.- С. 48-52.
33. Володин Н. Н. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей. — Москва: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ.- 2001. — С. 94.
34. Шабалов Н.П. Неонатология: учебное пособие в 2-х томах .— М: Мед.пресс-информ. — 2004. — Т.1. — 608с.
35. Malinger G. D. Lev, N. Zahalka N. et al. Fetal cytomegalovirus infection of the brain: the spectrum of sonographic findings // Am. J. Neuroradiol.- 2003.- № 24.- P. 28-32.
36. Ross S.A, Boppana S.B. Congenital cytomegalovirus infection: outcome and diagnosis.// Semin. Pediatr. Infect. Dis. - 2005.-№ 16. - P. 44-49.
37. Sampath V., Narendran V., Donovan E.F. Nonimmune hydrops fetal disease due to congenital cytomegalovirus infection in a premature infant // J. Perinatol. - 2005. - Vol. 25, №9. - P. 608 -611.
38. Hollier L.M., Grissom H. Human herpes viruses in pregnancy: cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, and varicella zoster virus // Clin Perinatol. - 2005. - Vol. 32, N 3. - P. 671-696.
