CC BY
20
A. A. Zeynullina
ACTUAL PROBLEMS OF ECOLOGY OF INDUSTRIAL AREAS AND ITS DESTABILIZING EFFECT ON POPULATION HEALTH
Article is devoted to topical issues of ecology, anthropogenic pollution of habitat and environment. The influence of the unfavorable environment on human health, physical development, health and demographic situation related with industrial production.
А.А.Зейнуллина
0НЕРК6С1П АЙМАКТАРДЬЩ ЭКОЛОГИЯСЫНЬЩ АКТУАЛЬД1 МЭСЕЛЕЛЕР1 Ж6НЕ ОЛАРДЬЩ ХАЛЫЦТЫЦ ДЕНСАУЛЫРЫНА Т¥РАКСЫЗДАНДЫРУ ЭСЕР1
Макала экологияныч 63eKTi сурактарына, мекендеушi жэне внеркэст ортаны антропогенды ластануына арналран. 6нepкэciп вндipicтiкпeн байланысты жарымсыз экологияныч адамныч денсаулырына, оныч физикалык дамуына, медико-демографикалык жардайларра эcepi талкыланран.
В. В. Енкулев
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ИЗЫСКАНИЙ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ
Кафедра хирургических болезней №2 Карагандинского государственного медицинского университета
Базовые принципы местного лечения ран за последнее десятилетие пересмотрены с позиций доказательной медицины, но арсенал средств с доказанной эффективностью остается весьма ограниченным. В связи с этим ведется интенсивный поиск по нескольким приоритетным направлениям в надежде на получение нового эффективного препарата для местной терапии гнойных ран, ожогов и трофических язв [17].
Несмотря на актуальность проблемы тяжелых гнойных хирургическими заболеваний, частота хирургической инфекции в общей структуре хирургических заболеваний сохраняется на уровне 35-45%, причем доля внутригоспитальной инфекции составляет 12-22%, а летальность достигает 25% [1]. Причины увеличения частоты и тяжести течения раневого процесса многообразны и включают в себя несколько факторов, но нерациональное использование медикаментозных средств рассматривается среди основных [2, 23].
Заживление ран является сложным динамическим процессом при участии комплекса ци-токинов, ростовых факторов и металлопротеиназ [7]. Последние разработки в области ранозажив-ляющих препаратов концентрируются на исследовании модификации уровня цитокинов в ране и использовании рекомбинантных цитокинов и пептидов в качестве заместительных средств.
Разработано несколько групп препаратов для местного лечения ран в I и II фазах раневого процесса. Однако вне разделения лекарств по преимущественному влиянию на определенную фазу раневого процесса, исходя только из патофизиологических представлений о его течении, считают, что модуляция провоспали-тельных цитокинов (interferon (IFN)-gamma; tumor
necrosis factor-alpha; interleukin (IL)-1, IL-6 and IL-10) может быть целью при создании новых рано-заживляющих препаратов [30].
Более десятилетия шли клинические испытания рекомбинантных факторов роста, предпринимались многочисленные попытки ускорения заживления хронических ран. К настоящему времени развернуты доклинические и клинические исследования следующих факторов роста: EGF -эпидермальный фактор роста - ß-urogastron; PDGF - фактор роста дериват тромбопластина; TGF-a - трансформированный фактор роста альфа; трансформированный фактор роста бета; TGF -ßi; KGF-7 - фактор роста кератиноцитов; 6FGF -фактор роста фибробластов кислый; в-FGF - фактор роста фибробластов основной; VEGF/VEP -васкулярно-эндотелиальный фактор роста; CTGF - фактор роста соединительной ткани; IGF - ин-сулиноподобный фактор роста; TNF6 - фактор некроза опухолей альфа [28].
Использование не только изолированных факторов роста, но и их комбинаций дает ускорение заживления ран [25]. Так, например, применение нативного комплекса цитокинов из амниона, в том числе тромбоцитарного фактора роста, фактора роста эндотелия сосудов, ангиогенина, трансформирующего фактора роста бета 2, тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-2 оказалось полезным в лечении ряда вариантов острых и хронических ран [30]. Также можно назвать несколько коммерческих препаратов, содержащих компоненты ткани кожи или рекомбинантные субстраты дермы, включая цитокины: Epidermal, Dermal, Alloderm, Integra, Dermagraft-TC, Apligraf, Composite Cultured skin [9, 11, 14, 15, 34].
Хотя результаты некоторых из этих испытаний положительны, большинство далеки от желаемых. Поскольку заживление раны является сложным процессом, на который очень активные рекомбинантные цитокины могут оказывать как положительное, так и негативное влияние, результаты клинических испытаний оценивать сложно. Многие результаты тестирования цитокинов в качестве средств, ускоряющих заживление ран, неоднозначны [26].
Таблица 1.
Рекомбинантные цитокины, исследующиеся в качестве ранозаживляющих препаратов (по 3, 20, 22, 35)
Влияние цитокинов на процессы репарации в ранах Принятое сокращенное наименование цитокина
Нейтрофильная инфильтрация раны TGF-ß, MCP-1, MIP2/GRO-a, IL-8, IL-6, IL-10(—)
Инфильтрация макрофагов TGF-ß, MCP-1, MIP-1a, IL-10(—)
Ангиогенез VEGF-A, PLGF, FGF2, Angiopoietins, HGF, Cyr61, MCP-1, IL-8, GRO-a, GM-CSF, IP-10(—)
Стимуляция фибробластов PDGF, TGF-ß, CTGF, GM-CSF, IGFs
Восстановление матрикса FGF2, IGF-1, NGF, TGF-ß, Activin, MCP-1, CTGF, Cyr61
Стимуляция роста грануляций IGF-I, TGF-ß, Activin, CTGF, IL-6, IL-10(—)
Реэпителизация FGF2, FGF7, FGF10, EGF, TGF-a, HB-EGF, NDF, IGFs, NGF, Activin, MCP-1, IL-6, GM-CSF, Leptin, TGF-ß(—), BMP-6(—), IP-10(—)
Неясно, являются ли наблюдаемые эффекты прямыми или косвенными; (-) - отрицательное регулирование
Единственный рекомбинантный цитокин, фактор роста - производное тромбопластина Becaplermin (rhPDGF-BB) - одобрен в США FDA, и только для использования при диабетических язвах стопы [27]. Однако позже впечатляющие результаты получены и при исследовании препарата эпидермального фактора роста, но доказательные данные были зафиксированы только при диабетических язвах, в частности, при диабетической стопе [33]. Перспективы использования цитокинов очевидны, и на первой фазе клинических исследований в 2009 г. находились более 18 препаратов такого типа [13].
Передовые разработки в области медикаментозной стимуляции заживления ран и ускорения репаративных процессов ведутся генетическими методами биотехнологии. Не вдаваясь в подробности их анализа, приводим обобщающую
схему по биотехнологическим методикам.
Трансгенные клетки для стимуляции рано-заживления могут быть использованы инкорпорированными в какой-либо биоматрикс, а также введены плазмиды ДНК или вирусов, несущие гены-корректоры репарации [29] (рис. 1).
В условиях in vitro технически возможна полная реконструкция человеческой кожи на композитном коллагеновом материале, это направление в лечении ран также интенсивно развивается [6, 19].
Воспроизведенная методами генной инженерии кожа (коммерческое название - Apligraf; Organogenesis Inc, Canton, Mass) успешно испытана на значительном клиническом материале, но результатов рандомизированных исследований пока не опубликовано [10].
Однако результаты применения новых раз-
Рис. 1. Схема использования технологий генного трансфера для стимуляции репарационных процессов при лечении ран, заимствованная из работ P.A. Khavari и S.A. Emling [8, 18].
работок, казалось бы, хорошо обоснованных с позиций патофизиологии, могут быть неоднозначными и разнонаправленными. В качестве примеров можно привести целый ряд работ. Так, гидрогель хондроитин сульфата ускоряет регенерацию раневой поверхности только в течение первых 4 сут применения, а к 6 сут площадь ран в опытной и контрольной группах (плацебо) уже не отличалась [12]. В. Cullen и соавт. представили отрицательный результат тестирования ранозаживляю-щей активности субстанции коллагена [5]. Грану-лоцитарный и макрофагальный колониестимули-рующий фактор, фактор роста фибробластов тестируют в качестве средств, ускоряющих заживление ран, однако результаты слишком неоднозначны для определения перспектив данных субстанций [26]. Рекомбинантный трансформированный фактор роста beta 1 (rhTGF-beta 1) на модели полнослойной раны достоверно не отличается по эффекту от плацебо (гель метилцеллюлозы) [32].
Поэтому до сих пор в качестве основных ранозаживляющих средств в клинической практике используются пока не методы генной терапии, цитокины или генно-инженерные пептиды, а мази с антисептиками, ферментами и стимуляторами регенерации и фитопрепараты. Это обстоятельство подчеркивается в наиболее значимых для доказательной медицины систематических обзорах [16, 21, 24], включая обзор в Cochrane Database за 2007 год, посвященный средствам местной фармакотерапии ран [4].
ЛИТЕРАТУРА
1. Блатун Л. А. Местное медикаментозное лечение ран. Проблемы и новые возможности их решения. Антибиотики и химиотерапия 2004; 4: 14-18.
2. Кузин М. И. Раны и раневая инфекция. М.; 1990: 687.
3. Abraham J. A. Modulation of wound repair by members of the fibroblast growth factor family. The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair. New York: Plenum; 1996: 195-248.
4. Adderley U. Topical agents and dressings for fungating wounds /Adderley U., Smith R. Cochrane Database Syst. Rev 2007; 18 (2): CD003948.
5. Cullen B. The role of oxidised regenerated cellulose/collagen in chronic wound repair and its potential mechanism of action. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2002; 34 (12): 1544-1556.
6. De S. K. Wound treatment with human skin equivalent. J. Am. Podiatr. Med. Assoc 2002; 92 (1): 19-23.
7. Efron P.A. Cytokines and wound healing: the role of cytokine and anticytokine therapy in the repair response.J. Burn Care Rehabil 2004; 25 (2): 149-160.
8. Eming S. A., Morgan J.R., Berger A. Gene therapy for tissue repair: approaches and prospects. Br. J. Plast. Surg. 2008; 50: 491-500.
9. Eslami A. Expression of Integrin {alpha}v {beta}6 and TGF-{beta} in Scarless vs Scar-forming Wound Healing. J. Histochem. Cytochem 2009; 57:
543-557.
10. Falabella A. F. Tissue-engineered skin (Aplig-raf) in the healing of patients with epidermolysis bullosa wounds. Arch. Dermatol. 2000; 136 (10): 1225-1230.
11. Frykberg R. Cell Proliferation Induction: Healing Chronic Wounds Through Low-Energy Pulsed Radiofrequency. Int. J. Low Extrem. Wounds. 2009; 8: 45-51.
12. Gilbert M. E. Chondroitin sulfate hydrogel and wound healing in rabbit maxillary sinus mucosa. Laryngoscope 2004; 114 (8): 1406-1409.
13. Goldman R. Growth factors and chronic wound healing: past, present and future. Adv. Skin Wound Care 2004; 17 (1): 24-35.
14. Hattori N. MMP-13 Plays a Role in Keratino-cyte Migration, Angiogenesis, and Contraction in Mouse Skin Wound Healing. Am. J. Pathol. 2009; 175: 533-546.
15. Hollinger J. O. Recombinant Human Platelet-Derived Growth Factor: Biology and Clinical Applications. JBJS 2008; 90: 48-54.
16. Karrer S. Topical therapy of ulcers. Hautarzt 2005; 56 (12): 1165-1178.
17. Keast D. H. The basic principles of wound care. Ostomy Wound Manage 1998; 44 (8): 24-28.
18. Khavari P. A. Cutaneous gene therapy. Der-matol. Clin. 2007; 15: 27-35.
19. Kinsner A. In vitro reconstruction of full thickness human skin on a composite collagen material. Cell Tissue Bank. 2001; 2 (3): 165-171.
20. Kung N. In vitro and in vivo wound healing-promoting activities of {beta}-lapachone. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008; 295 (4): 931-943.
21. Lewis R. A rapid and systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of de-briding agents in treating surgical wounds healing by secondary intention. Health Technol. Assess 2001; 5 (14): 1-131.
22. Liu S. Rac1 Expression by Fibroblasts Is Required for Tissue Repair in Vivo. Am. J. Pathol. 2009; 174 (5): 1847-1856.
23. Mulder G. D. Standardizing wound treatment procedures for advanced technologies. J. Am. Podiatr. Med. Assoc 2002; 92 (1): 7-11.
24. O'Meara S. Systematic reviews of wound care management: (3) antimicrobial agents for chronic wounds; (4) diabetic foot ulceration. Health Technol. Assess 2000; 4 (21): 1-237.
25. Robson M. C. Cytokine manipulation of the wound // Clin. Plast. Surg. 2003; 30 (1): 57-65.
26. Robson M.C. Sequential cytokine therapy for pressure ulcers: clinical and mechanistic response. Ann. Surg. 2000; 231 (4): 600-611.
27. Robson M.C. The future of recombinant growth factors in wound healing. Am. J. Surg. 1998; 176: 80-82.
28. Rosman P. Use platelet growth factors in treating wounds. Acta dermatoven 2007; 16: 156165.
29. Sabine A. Gene therapy and wound healing. Clinics in Dermatology 2007; 52: 79-92.
30. Sakallioglu A. E. Interactions of systemic immune response and local wound healing in different burn depths: an experimental study on rats. J. Burn Care Res. 2006; 27 (3): 357-366.
31. Steed D.L. Amnion-derived Cellular Cytokine Solution: A Physiological Combination of Cytokines for Wound Healing. Eplasty 2008; 7 (8): 18.
32. Steel C. M. Effect of topical rh-TGF-beta 1 on second intention wound healing in horses. Aust. Vet. J. 1999; 77 (11): 734-737.
33. Tsang M. W. Human epidermal growth factor
enhances healing of diabetic foot ulcers. Diabetes Care 2003; 26 (6): 1856-1861.
34. Usui M. L. Keratinocyte Migration, Proliferation, and Differentiation in Chronic Ulcers From Patients With Diabetes and Normal Wounds. Histo-chem. Cytochem 2008; 56: 687-696.
35. Werner S. Regulation of Wound Healing by Growth Factors and Cytokines. Physiol. Rev. 2003; 83: 835-870.
Поступила 14.03.2011
V. V. Yenkulev
CURRENT STATUS OF WOUND HEALING DRUG SURVEY
The author of the article bythe analysis of the literature shows that in present as the main means of wound healing in clinical practice are not used methods of gene therapy, cytokines, or genetically engineered peptides, and ointments with antiseptics, enzymes and herbal stimulants and regeneration. This fact highlights the most important evidence-based medicine for systematic reviews, including review and Cochrane Database for 2007, with range of local drug therapy of wounds. The search in this direction continues to be important.
В. В. Енкулев
ЖАРАНЫ ЖАЗАТЫН ПРЕПАРАТТАРДЫ ГЗДЕСТ1РУД1Ц ЦАЗ1РГ1 ЖАРДАЙЫ
Макала авторы эдебиет кездершщ мысалында осы уакытка дейш клиникалык "т^рибеде жараны жазатын непзп куралдар ретшде гендк терапия, цитокиндер немесе гендк-инженерлк пептидтер колда-нылмайтынын, ал оныч орнына антисептикалык мазьдар, ферменттер жэне регенерация стимуляторлары жэне фитопрепараттар колданылатынын керсеткен. Бул жардай барынша мачызды эдеби шолуларда кел^ршген, соныч шнде жаралардыч жергшкт фармакотерапиясына арналран 2007 жылры Cochrane Database шолуында да. Нак осы барыттары iздеу жумыстары мачызды болып кала бередi.
Д. Ж. Тайжанова
ХРОНИЧЕСКИЙ ЗАПОР И ДИАРЕЯ: ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ С СОВРЕМЕННЫХ ПОЗИЦИЙ
Кафедра внутренних болезней №1 с дерматовенерологией Карагандинского государственного медицинского университета (Караганда)
Запоры остаются актуальной проблемой, встречаются преимущественно у 40% лиц старше 60 лет и существенно снижают качество жизни, что делает эту патологию актуальной. Лечение запора представляет собой непростую задачу. Ее усложняет привыкание к систематическому употреблению слабительных средств, нередко наблюдающееся у этих больных. Особенно часто с данной проблемой врачи сталкиваются при лечении лиц пожилого возраста. Необходимо убедить больного отказаться от вредной привычки систематически делать себе клизмы и научить регулировать стул с помощью питания, правильного пережевывания пищи, а также рекомендовать более подвижный образ жизни [18, 36, 42].
Перед назначением медикаментозной терапии пациентам с хроническим запором обязательно предлагается попытаться наладить опорожнение кишечника, используя «традиционные, физиологические» способы стимуляции дефекации: обогащение рациона пищевыми волокнами,
увеличение количества принимаемой жидкости до 1,5-2 л. в сут, расширение двигательной активности. По возможности необходимо отменить (или заменить другими) препараты, способные вызывать или усиливать запоры [39, 40].
При подборе диетического режима необходимо включать в рацион питания молоко, творог, кефир, йогурты, супы-пюре, каши из овсяной, гречневой, манной круп, продукты, богатые растительными пищевыми волокнами. Следует ежедневно потреблять не менее 7 порций (~ 500 г) овощей, фруктов, ягод, зелени, бобовых, орехов в сыром и обработанном виде. Содержание пищевых волокон на 100 г продукта: бобы, горох - 17,0; овсяные хлопья - 10,0; миндаль - 10,0; соя - 12,0; отруби - 48,0. Пища должна приниматься равными порциями каждые 3 ч - с 8 часов утра до 8 часов вечера. Количество соли должно быть ограничено до 2 г.
Использование одного диетического лечения может оказаться безрезультатным при запоре, обусловленном подавлением позывов на опорожнение кишечника. В подобных случаях терапия должна быть направлена на восстановление рефлекса на дефекацию. Пациенту рекомендуют по утрам натощак выпивать 1-1,5 стакана прохладной воды (с сахаром, лимоном, солью, медом, вареньем) или минеральной воды (Ессентуки №4, №17, баталинская, славянов-ская), можно выпить фруктовый или овощной сок, лимонад [4].
