CC BY
67
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА В ПЕДИАТРИИ
© Демикова Н.С., Асанов А.Ю., 2012
Н.С. Демикова1, А.Ю. Асанов2
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ, ПЕРСПЕКТИВЫ И РОЛЬ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКИ В ПЕДИАТРИИ
1ФГБУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России, 2кафедра медицинской генетики ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва
В настоящее время роль клинической генетики в педиатрии становится все более значимой. Это связано в первую очередь с существенным возрастанием удельного веса наследственных заболеваний в структуре заболеваемости и смертности детского населения. В развитых странах мира, где детская смертность ниже 40%о, основной проблемой для здравоохранения становятся заболевания генетической природы и врожденные пороки развития (ВПР). По данным Центра контроля болезней (CDC), 25-39% больных педиатрических клиник страдают от наследственных болезней (НБ), что указывает на высокий вклад наследственной патологии в детскую заболеваемость.
Как известно, большинство болезней наследственной природы являются врожденными и симптомы заболевания проявляются уже в детском возрасте, поэтому педиатры чаще всего являются первыми врачами, которые видят больного с наследственным заболеванием. Соответственно, рассматривая в историческом аспекте развитие медицинской генетики и педиатрии, нельзя не отметить, что эти дисциплины оказывают взаимное влияние друг на друга. Из истории медицинской генетики известно, что многие клинические генетики изначально были профессиональными педиатрами. Описание многих генетических синдромов было впервые сделано педиатрами, которые впоследствии стали известными специалистами в области медицинской и клинической генетики. Это Джон Опитц, Дэвид Смит, Пьер Марото, Юрген Шпрангер, Юдит Холл, Корнелия де Ланге и др. Молодым специалистам имена многих из них известны по названиям наследственных синдромов.
Значительные достижения последних десятилетий в области медицинской и клинической генетики способствовали развитию современных технологий, которые широко внедряются и используются для решения прикладных задач практической медицины и педиатрии в частности. Считается, что клиническая генетика является основным связующим звеном между фундаментальной и клинической медициной. Наиболее заметные успехи достигнуты в диагностике, лечении и профилактике наследственных заболеваний и особенно наследственных заболеваний детского возраста.
Современные методы диагностики НБ у детей
Большой прогресс в диагностике заболеваний наследственной природы сделан благодаря достижениям цитогенетики, биохимической и молекулярной генетики, которые расширили наши знания и представления о природе многих заболеваний.
В последние десятилетия новые технологии в цитогенетике привели к более точной диагностике хромосомных нарушений. К ним относится, например, использование флуоресцентных зондов (FISH метод) с целью точной идентификации хромосом и их частей, а также картирование генов на специфических участках хромосом. Благодаря этим методам были выявлены специфические хромосомные аномалии при синдромах, этиология которых до этого времени была неясна, в частности синдромы с микроделециями хромосом. К ним относятся синдромы Лангера-Гидеона, Прадера-Вилли, ДиДжорджи, Беквита-Видемана и др. Модификация FISH метода - сравнительная
Контактная информация:
Демикова Наталия Сергеевна - д.м.н., руководитель информационно-аналитического
Центра Федерального генетического регистра и мониторинга ВПР ФГБУ Московский НИИ
педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России
Адрес: 125412 г. Москва, ул. Талдомская, 2
Тел.: (495) 483-84-74, E-mail: [email protected]
Статья поступила 1.02.12, принята к печати 10.02.12.
геномная гибридизация (CGH) - позволяет выявлять микроструктурные перестройки (дупликации и делеции). Метод многоцветной идентификации хромосом позволяет с помощью одного флуоресцентного исследования выявить множественные нарушения, включая транслокации, в отдельной клетке, что особенно важно при сложных хромосомных нарушениях в опухолевых клетках [1]. К одному из самых последних достижений в развитии методов с высокой разрешающей способностью относятся гибридизационные технологии, выявляющие специфические гены с избыточной или недостаточной экспрессией. Таким образом, классические методы цитогенетической диагностики, оставаясь наиболее используемыми, переходят на более высокий уровень развития - моле-кулярно-цитогенетический, который значительно расширяет возможности диагностики заболеваний детского возраста и особенно состояний, проявляющихся множественными пороками развития в сочетании с нарушением умственного развития.
Для большой группы наследственных заболеваний, которые обусловлены нарушением обмена веществ, используется широкий спектр биохимических методов диагностики. Основоположником биохимической генетики является А. Garrod, который в начале прошлого столетия ввел понятие врожденных нарушений обмена. К настоящему времени это направление в медицинской генетике расширилось до такой степени, что 8-е издание книги «Метаболические и молекулярные основы наследственных болезней» занимает 4 объемных тома [2]. Абсолютное большинство этих нарушений проявляется в раннем детском возрасте. Многие из них характеризуются нарушением умственного развития и являются тяжелой инвалидизирующей патологией. Первыми заболеваниями, при которых был выявлен дефицит ферментов, были болезнь накопления гликогена I типа (дефицит фермента глюкозо-6-фос-фатазы) и фенилкетонурия (дефицит фенил-аланингидроксилазы), вслед за этим в 60-е годы ХХ века были описаны болезни с нарушением ферментов лизосом. Развитие новых электрофорети-ческих и хроматографических методов для изучения белков привело к резкому увеличению числа состояний, при которых были идентифицированы ферментные нарушения в обмене аминокислот и органических кислот. В 70-80-е годы было выявлено большое число других типов наследственных нарушений метаболизма. К ним относятся нарушения лизосомных ферментов (мукополи-сахаридозы), пероксисомные болезни (синдром Целльвегера), нарушения углеводного обмена (болезни накопления гликогена и галактоземия), нарушения пуринового и пиримидинового обмена (синдром Леш-Нихана), нарушения минерального обмена (болезнь Вильсона). Однако, несмотря на значительные успехи в биохимической гене-
тике, диагностика многих форм наследственных нарушений обмена остается трудной задачей, что связано как с большим числом наследственно детерминированных нарушений метаболизма, так и с неспецифичностью их клинических проявлений.
В связи с открытиями в области молекулярной генетики меняются традиционные представления о НБ, связанные с известной формулой «один ген-один белок-одна болезнь». Оказалось, что механизм наследования болезней часто значительно более сложный и интригующий, чем думали ранее. Болезни с классическим менде-левским наследованием, безусловно, существуют, но их становится все меньше, чем предполагалось ранее. Три самых известных примера классических моногенных болезней включают синдром Марфана (СМ), серповидноклеточную анемию и ахондроплазию. СМ занимает особое место в истории медицины, так как является примером эволюции наших знаний об этиологии и патогенезе болезней. В результате 50-летнего анализа клинических и генетических характеристик СМ, проведенного В. Маккьюсиком, этот синдром послужил основой для выделения целой большой группы врожденных состояний, которую В. Маккьюсик определил как наследственные нарушения соединительной ткани и предположил, что они являются результатом структурных или обменных нарушений белков экстрацеллюлярного матрик-са. Открытие в 1991 г. мутации в гене фибрил-лина-1 ^ВШ), которая является причиной СМ, подтвердило предположение В. Маккьюсика. А 15 годами позже неожиданное обнаружение того, что трансформирующий фактор роста в (TGFP) является частью патогенеза дефицита FBN1 у мышей, подготовило почву для новой стратегии лечения жизнеугрожающих проявлений СМ [3].
Интересно отметить, что по мере молекулярно-генетического изучения моногенных заболеваний выявляется принципиально новая информация о происхождении различных болезней наследственной этиологии. Например, такое частое наследственное заболевание как муковисцидоз возникает в результате мутации в гене трансмембранного регулятора (CFTR). Сейчас мы знаем, что в пределах этого гена к настоящему времени описаны свыше 1000 различных мутаций, но все они приводят к этому же заболеванию [4]. С другой стороны, при классической ахондроплазии у больных выявляется мутация в виде замены одной пары нуклеотидов в рецепторе-3 фактора роста фибро-бластов (FGFR3). Это объясняет постоянство клинической картины при ахондроплазии. В то же время известные в настоящее время мутации в том же гене другой локализации вызывают другие типы скелетных дисплазий. Таким образом, разные мутации в пределах одного гена вызывают в данном случае разные заболевания, но с пре-
имущественным поражением опорно-двигательной системы. Показано также, что мутации одного гена могут приводить к развитию различных фенотипических проявлений. Так, например, разные мутации гена структурного белка ламина А, входящего в состав ядерной оболочки, вызывают клинически совершенно различные заболевания: прогерию Гетчинсона-Гилфорда, мышечную дистрофию, кардиомиопатию, нарушение сердечной проводимости, липодистрофию, периферическую нейропатию. Для подобных клинико-генетичес-ких феноменов существует несколько объяснений формирования различных фенотипов вследствие изменения в одном гене: а) мутации в разных участках гена; б) альтернативный сплайсинг, приводящий к синтезу нескольких различных белков с разными функциями; в) различная тканевая экспрессия разных генных продуктов [5].
В практике педиатров часто встречаются ситуации, когда заболевание ребенка нельзя было объяснить, исходя из традиционных представлений о НБ. Однако в последние десятилетия достигнуто понимание причин подобных случаев. Так, наряду с классическим моногенным характером НБ клиницистам и в первую очередь педиатрам стали известны примеры нетрадиционного наследования: заболевания, обусловленные экспансией три-нуклеотидных повторов; болезни импринтинга; митохондриальные заболевания; болезни, вызванные однородительскими дисомиями, аномальным метилированием и другими генетическими и эпигенетическими феноменами.
Рассмотрим некоторые из них. Хорошо известным примером заболеваний, обусловленных динамическими мутациями, является синдром ломкой Х-хромосомы - Х-сцепленное полудоминантно наследуемое заболевание, вызванное экспансией CGG тринуклеотида в гене FMR-1 (fragile mental retardation). В норме у человека в длинном плече Х-хромосомы содержится до 50 CGG повторов, которые наследует ребенок. Однако в некоторых случаях (для данного заболевания в гаметогенезе у женщин) число повторов может увеличиваться, создавая предпосылки дальнейшего увеличения их числа в последующих поколениях (динамическая мутация). При возрастании числа повторов от 50 до 200 отмечается состояние премутации, клинически проявляющееся синдромом тремор-атаксии у мужчин и преждевременной недостаточностью яичников у женщин. Превышение критической длины (свыше 200) тринуклеотидных повторов проявляется негативным влиянием на функцию гена и его экспрессию, приводя к клинической манифестации заболевания и к цитогене-тическим эффектам (ломкость Х-хромосомы).
В конце 90-х годов прошлого века было показано, что некоторые гены человека, передаваемые потомству, несут специфический «отпечаток» пола родителя, формируя различные клиничес-
кие эффекты у потомков. Обнаруженный эпигенетический феномен получил название геномного импринтинга или «хромосомной памяти». Это может приводить к тому, что некоторые гены передаются потомкам от одного из родителей в неактивном состоянии. Классическими примерами болезней импринтинга служат наследственные фенотипически различающиеся синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана, наиболее тяжелыми клиническими проявлениями которых является умственная отсталость в сочетании с неврологическими нарушениями. Наиболее частой причиной возникновения этих синдромов является внутрихромосомная делеция одного и того же критического региона q11-q13 хромосомы 15. Синдром Прадера-Вилли развивается, когда ребенок наследует делецию, возникшую на отцовской хромосоме 15, а синдром Ангельмана возникает в результате делеции этой же области на материнской хромосоме 15. Таким образом, возникновение этих двух клинически различающихся наследственных синдромов зависит от родительского происхождения хромосомной перестройки [5]. К настоящему времени у человека идентифицированы около 30 генов, которые подвержены имприн-тингу. По предварительным оценкам геном человека может содержать около 200 подобных генов.
Новые подходы к лечению НБ
Как и для других болезней человека, для НБ выделяют три подхода к лечению: симптоматическое, патогенетическое и этиотропное. Хотя симптоматическое лечение не является высокоэффективным, оно применяется для большинства НБ, поскольку является единственным способом помощи больным. Однако новые знания относительно причин НБ и понимание их патогенеза послужили основой для разработки других терапевтических подходов в целях облегчения состояния больного или предупреждения развития осложнений многих заболеваний. В настоящее время можно говорить о возрастающей роли патогенетической терапии в лечении НБ, основанной на достижениях молекулярной и биохимической генетики, фармакогенетики и биотехнологии. При патогенетических подходах к лечению НБ исходят из того, что у больных либо образуется аномальный белок (фермент), либо нормального белка вырабатывается недостаточно (до полного отсутствия). За этими событиями следуют изменения цепи превращения субстрата или его продукта. Знание этих принципов и конкретных путей реализации действия гена помогает правильно разрабатывать схемы лечения и даже терапевтическую стратегию. Это особенно четко можно проследить на примере НБ обмена веществ, для которых лечение основывается на различных принципах, использующихся в зависимости от патогенеза болезни: уменьшение количества субстрата, восполнение недостающего
продукта, селективный метаболический блок и др. Рассмотрим примеры наиболее часто используемых форм лечения НБ.
Коррекция обмена на уровне субстрата -одна из наиболее частых форм лечения НБ. Ограничение определенных веществ в пище было первой успешной мерой в лечении НБ обмена, при которых отсутствуют соответствующие ферменты для нормального превращения субстратов в продуктах питания. Диетическое ограничение применяется при лечении многих НБ обмена углеводов и аминокислот (галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы и лактозы, фенилкетонурия, гистидинемия, метилмалоновая ацидемия, тирозинемия, пропионовая ацидемия и др.) и других болезней с известным первичным дефектом.
Усиленное выведение субстрата в целях снижения его концентрации в организме, что применяется при нарушениях минерального обмена и обмена железа, таких как болезнь Вильсона и гемохроматоз, гемоглобинопатии.
Можно эффективно применять и непрямые метаболические пути для выведения субстрата. Например, нормальный уровень мочевой кислоты в крови можно обеспечить выведением остаточного азота в форме не только мочевины, но и ее метаболитов. Такой прием применяется для лечения НБ, обусловленных многими энзимопатиями цикла мочевины. В других случаях эффективным является истощение субстрата с помощью диализа, заменного переливания крови или плазмафе-реза при дефектах цикла мочевины. Плазмаферез можно применять для освобождения крови от излишка липидов, жирных кислот, фитановой кислоты. Этот метод эффективно используется при лечении болезни Рефсума [6].
Метаболическая ингибиция используется тогда, когда надо затормозить синтез накапливаемого при НБ субстрата или его предшественника. В качестве ингибиторов применяют разные физиологически активные соединения. Например, при синдроме Леш-Нихана и подагре используют алло-пуринол, который ингибирует ксантиноксидазу.
Коррекция обмена на уровне продукта гена. Примеров эффективных подходов к «исправлению» наследственных нарушений обмена путем возмещения продукта гена уже много: введение стероидов при врожденной гиперплазии коры надпочечников, тироксина при врожденном гипотиреозе, гормона роста при гипофизарной карликовости. Подобные примеры известны не только для нарушений обмена, но и для других НБ. Так, введение антигемофильного глобулина предупреждает кровоточивость при гемофилии, у-глобулин помогает при агаммаглобулинемии.
Коррекция обмена на уровне ферментов или ферментозамещающая терапия (ФЗТ). Одним из первых примеров успешного применения ФЗТ
путем прямой доставки отсутствующего фермента в организм больного ребенка является болезнь Гоше. ФЗТ оказалась эффективной и при других болезнях накопления, таких как мукополисаха-ридозы I, II и VI типов, болезни Помпе, Фабри. В настоящее время разработанные препараты используются для лечения таких больных и в России.
Модификация ферментативной активности. Например, фенобарбитал и родственные ему препараты стимулируют функцию эндоплазма-тического ретикулума и синтез специфичных для него ферментов. В связи с этим фенобарбитал применяют для лечения синдромов Жильбера и Криглера-Найяра.
Одной из самых впечатляющих разработок последних лет является использование терапевтического эффекта шаперонов - молекул, которые обеспечивают правильную укладку белков в третичную структуру, направляют сформированные белки к клеточным мембранам, удерживают неправильно сформированные белки. На основании этих свойств разрабатывается их применение в качестве терапевтических агентов при ряде моногенных заболеваний, таких как муковисци-доз, болезнь Фабри и др. Примером успешной терапии шаперонами является лечебное влияние тетрагидробиоптерина (ВН4) при фенилкетону-рии. Предполагается, что механизм, повышающий активность фенилаланингидроксилазы (ФАГ), заключается не в прямой стимуляции активности фермента, а скорее всего в шапероновом эффекте ВН4, приводящем к повышенной продукции ФАГ, вероятно, через стабилизацию мутантных молекул [6].
В последние годы все чаще поднимается вопрос о необходимости разработки и внедрения методов радикального лечения НБ или об этиотроп-ной терапии. Теоретически этого можно добиться введением в организм больного генетической информации, способной исправить генетически детерминированные нарушения. В этом смысле в рамках этиотропного лечения рассматривают клеточную терапию как способ лечения путем трансплантации аллогенных клеток, содержащих «нормальную» генетическую информацию, и генную терапию - группу методов лечения, при которых нормально функционирующий ген вводят в соматические клетки для приобретения ими новых физиологических свойств или путем изменения экспрессии мутантных генов, способных обеспечить терапевтический эффект.
Клеточная терапия. В отличие от успешно применяемой уже в течение многих десятилетий трансплантации органов, в том числе и для лечения НБ (пересадка почек при поликистозе), трансплантация клеток заключается в пересадке небольшого числа клеток, которые приживаются и размножаются. Наиболее показательные резуль-
таты при применении клеточной терапии были получены при трансплантации стволовых клеток, которые способны размножаться в недифференцированном состоянии с последующей дифференциацией в клетки пораженного органа, улучшая его функцию. В ряде клинических экспериментов была продемонстрирована эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, например при пероксисомных, лизосомных болезнях накопления и болезнях крови. Однако из всех клинических исследований по значительному числу заболеваний только для некоторых получены обнадеживающие результаты, позволяющие рекомендовать трансплантацию клеток как метод лечения (синдром Гурлера, болезнь Краббе и Х-сцепленная адренолейкодистрофия, анемия Фанкони, гемоглобинопатии). Таким образом, несмотря на многочисленность клинических исследований клеточной терапии НБ, утвержденных протоколов лечения все еще нет [7].
Генная терапия. Принципиальные вопросы генотерапии у человека были решены в начале 80-х годов прошлого века. Первый протокол клинических исследований был составлен в 1987 г., а в 1990 г. уже была проведена первая процедура гено-терапии у девочки с тяжелым иммунодефицитом. За последовавший 20-летний период было утверждено несколько сотен протоколов генетических исследований на нескольких тысячах пациентов. Идея генной терапии моногенных болезней была простой: вставить нормальную копию гена для восстановления функции поврежденного. Однако многие проблемы применения генной терапии оставались и остаются до сих пор нерешенными. Это поиск и создание безопасных векторов и методов доставки, чтобы внедрить «лечебный» ген в пораженную ткань или клетку, методов специфической направленности конструкций в клетки-мишени, поиск целевых генов или их участков для конкретных болезней, обеспечение длительной и регулируемой экспрессии генов и др. Наибольшее внимание, в том числе и в России, было уделено генотерапии миодистрофии Дюшенна и муковис-цидоза. Некоторые положительные эффекты получали почти во всех клинических исследованиях, но до утверждения метода лечения конкретных заболеваний дело не дошло. Суммируя результаты многочисленных исследований по генотерапии можно отметить, что первоначальная надежда на эффективное лечение моногенных заболеваний с помощью генной терапии пока не оправдалась и скорее всего она будет не основным, а дополнительным методом лечения НБ.
После завершения программы по расшифровки генома человека и связанным с этим развитием функциональной геномики и протеомики большие надежды связаны с возможными механизмами управления экспрессией генов. Теоретически было известно, что нарушение процесса передачи
информации от ДНК к иРНК приведет к «выключению» действия любого, в том числе и мутант-но измененного гена, приводящего к развитию заболевания. Клинически было показано, что лекарственное воздействие на генетический аппарат может обладать терапевтическим эффектом, приводя к повышению продукции иРНК соответствующего гена при условии, что синтезируемый белок хотя бы частично выполняет свою функцию. Например, при серповидноклеточной анемии назначение препаратов, вызывающих гипомети-лирование промотора гена у-глобина р-глобиново-го кластера, приводит к увеличению продукции НbF, что увеличивает оксигенацию эритроцитов и тормозит полимеризацию НЬЯЯ - главного патогенетического звена заболевания.
Определенные перспективные пути лечения НБ представляет открытие антисмысловых РНК, которые представляют собой одноцепочечные молекулы РНК, комплементарные матричной РНК. Спариваясь с мРНК-мишенью, они физически препятствуют формированию трансляционного комплекса, подавляя функцию мутантного гена. Однако лечение антисмысловыми РНК пока еще не нашло клинического применения из-за быстрой потери терапевтической эффективности. Другое направление избирательной экспрессии генов связано с так называемыми малыми интерферирующими РНК, вовлеченными в процесс РНК-интерференции. Суть механизма РНК-интерференции заключается в том, что при введении в клетки короткой двунитевой РНК (днРНК) она способна вызывать специфическое разрушение той мРНК, с которой имеет гомологию. Этот механизм может быть направлен на любую конкретную РНК. В последнее время для терапии НБ внимание ученых привлекают два других класса РНК - микро-ингибирующие РНК и короткие двухцепочечные антигенРНК, которые могут не только уменьшать активность генов, но и являться единственным методом усиления экспрессии гена [7, 8].
Профилактика наследственных заболеваний детского возраста
Самым первым инструментом профилактики НБ в клинической практике было и остается медико-генетическое консультирование (МГК). Основными задачами МГК являются диагностика заболеваний, определение генетического прогноза и помощь семье в принятии решения. С развитием пренатальной диагностики и генетического скрининга потребности в генетическом консультировании только увеличиваются. Объектом генетической консультации является семья и, соответственно, с помощью МГК осуществляется профилактика наследственных заболеваний в пределах семьи или отдельной родословной.
В отличие от МГК семей осуществление профилактики генетических заболеваний на популя-
ционном уровне возможно с помощью программ генетического скрининга. С их помощью можно предотвратить тысячи случаев умственной отсталости, снизить уровень ранней детской смертности и детской инвалидизации. Таким образом, целью скрининга новорожденных (СН) является пресимптоматическое выявление детей с врожденными состояниями с целью раннего начала лечения и предотвращения развития симптомов болезни. Основоположником СН является Роберт Гатри, разработавший в 60-е годы ХХ века микробиологический тест, который позволял быстро и в широких масштабах тестировать детей для выявления фенилкетонурии (ФКУ). Начиная с 60-х годов, во многих странах стали проводить массовое обследование новорожденных в целях ранней диагностики ФКУ. Позже в 70-е годы ХХ века к скринируемым заболеваниям был присоединен врожденный гипотиреоз. Затем в панель скринируемых заболеваний были включены и другие болезни: муковисцидоз, галактоземия и др. В различных странах число заболеваний, подлежащих скринингу, варьирует, что связано с частотой заболевания в конкретной популяции и другими факторами. Внедрение в практику здравоохранения СН обеспечило раннее выявление случаев наследственных ошибок метаболизма у детей на уровне популяции [9].
В РФ в настоящее время СН включает 5 нозо-логий: ФКУ, врожденный гипотиреоз, галактозе-мия, муковисцидоз и адреногенитальный синдром. Необходимо подчеркнуть, что СН не является окончательной диагностической процедурой и любой предположительно положительный результат требует подтверждения. Тем не менее следует отметить, что проведение СН ускоряет диагностический процесс и благодаря своевременному выявлению новых случаев заболеваний приближает момент активных действий, направленных на лечение и предупреждение развития симптомов заболеваний у детей с генетическими дефектами.
По мнению многих исследователей, СН имеет большие перспективы в будущем. Успехи последних лет в компьютеризации, автоматизации и повышении чувствительности аналитических инструментов приводят к расширению скриниру-ющих тестов. Применение новых методов (напри-
мер, тандемная масс-спектрометрия) позволит выявлять большее число врожденных нарушений обмена. Новые достижения в лечении наследственных заболеваний приводят к тому, что многие заболевания уже рассматриваются как кандидаты для СН. Предложены скринирующие тесты для лизосомных болезней накопления, миодистрофии Дюшенна, болезни Вильсона и др. Новые технологии, такие как, например, мультиплексный анализ протеинов является одним из способов упрощения лабораторной диагностики. Это уже продемонстрировано для лизосомных болезней накопления и может быть применено к более широкому кругу заболеваний [9]. За последние несколько лет достижения в генетических исследованиях ускорили открытия индивидуальных генов. Все это способствовало разработке и внедрению в практическую медицину значительного числа новых молекулярно-генетических методов и технологий. Так, по данным Комитета по генетике американской академии педиатрии, ежегодно появляется от 10 до 12 новых генетических диагностических тестов. Перспективным является использование молекулярных методов тестирования в СН, поскольку дает возможность выявления заболеваний, которые нельзя выявить с помощью биохимических методов. Микрочипы с большим числом мутаций также позволят выявлять значительно большее число заболеваний. В ряде проведенных исследований уже показаны возможности полногеномного сканирования на образцах сухих пятен крови и даже сделаны предположения о возможности использования полного геномного секвенирования у новорожденных в недалеком будущем [9]. Безусловно, эти предложения неоднозначны и нуждаются в широком обсуждении и осторожном принятии решений в связи с возникающими этическими проблемами, связанными с выявлением носительства патологических генов или с досимптоматическим выявлением болезней, не имеющих эффективных методов лечения. Тем не менее, выявление индивидуальных генетических характеристик человека в детском возрасте будет способствовать развитию основного направления будущей медицины - персонифицированного подхода к лечению и профилактике болезней человека.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рубцов Н.Б., Карамышева Т.В., Саблина О.В. и др. Прямая in situ гибридизация ДНК зондов аномальных хромосом в диагностике хромосомной патологии. Генетика. 2001; 37 (11): 1299-1305.
2. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill, New York, 2001.
3. Galinkin JL, Demmer L, Yaster M. Genetics for the Pediatric Anesthesiologist: A primer on congenital malformations, pharmacogenetics, and proteomics. Anesth. Analg. 2010; 111: 1264-1274.
4. Nebert DW, Ge Zhang, Vesell ES. From human genetics and genomics to pharmacogenetics and pharmacogenomics: Past lessons, future. Drug metab. Rev. 2008; 40 (2): 187-224.
5. Superti-Furga A, Garavelli L. Current themes in molecular pediatrics: molecular medicine and its applications. Italian J. of Pediatrics. 2010; 36: 1-8.
6. Gupta N, Kabra M. Recent advances in approach to treatment of genetic disorders: Clinician's perspective. Indian Pediatrics. 2007; 44: 361-369.
7. O'Connor TP, Crystal RG. Genetic medicine: treatment strategies for hereditary disorders. Nat. Rev. Genet. 2006; 7: 261-276.
8. Cavazzana-Calvo M, Thrasher A, Mavilio F. The future of gene therapy. Nature. 2004; 427 (6977): 779-781.
9. Pitt J J. Newborn screening. Review Article. Clin. Bio-chem. Rev. 2010; 31: 57-64.
