CC BY
51
БОЛЕЗНИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ
СОВРЕМЕННОЕ СОСТ ПЕРВИЧНЫХ ОПУХОЛ 3 СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧ
МОЛЕКУЛЯРНО-1
■ЧЕНИЯ ЯВНОГО МОЗГА ЮТИ (GRADE III).
ИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ка, Т.Р. Измайлов
М.В. А|ашк
Российский Научныйцентр рентгенорадиологии ул. Профсоюзная, 86, Москва, Россия, 117997
Россий
М.А. Кунда
ра онкологии и рентгенорадиол Медицинский институт 'оссийский университет дружбынародо л. Миклухо-Маклая, 8, Москва, Россия, 11
¿а сегодняшнии день первичные опухоли головно] тяжелых-пиологий в онкологии. Несмотря на ис нацИИТсредняя продолжительность жизни^рль, ает 9—10 месяцев с момента установлениядиащоза.
rade III являются одной из самых различных методов лечения и их ком-напластическими глиомами не превы-1ри рецидивах, после повторной операции
меДЦана средней продолжительности жцзни^остаяляет 36 недель. Данная проблема диктует не-бходимость использования новых^одходовт^етодов в лечении больных с анапластическими 'лиомами (Grade III). СущественноРажнЫм является определение чуствительности астроцитарных глиом к каким-либо внешним^езд!|втвиям и разработка подходов, позволяющих до начала лечения конкретного больногарпраделигь^какие из имеющихся терапевтических средств могут быть эффективными в данном слУнае^^^^
Ключевые слова: анапестическая глиома (Grade III), молекулярно-генетические тесты, прогностические факторы.
Злокачественные глиомы являются наиболее распространенными первичными злокачественными опухолями и составляют 81% от всех злокачественных опухолей ГМ [1]. Абсолютное число впервые в жизни установленных диагнозов первичного злокачественного новообразования головного мозга и других отделов ЦНС в России в 2013 г. составило 3915, а среднегодовой темп прироста заболеваемости с 2003—2013 гг. составил 3,76% [2]. Злокачественные глиальные опу-
холи являются наиболее агрессивными и трудно поддающимися лечению новообразованиями, возникающими в головном мозге.
Гистологическая классификация опухолей головного мозга по степен|улока-чественности предоставляет клиницистам информацию относительно ожидаем течения болезни. Выбор тактики лечения пациентов с астроцитарнЫми опухолями головного мозга (Grade III) основывается на гистологическиХ^и^ммуноги-стохимических данных. Тем не менее, пациенты с гистологически^деетичными опухолями могут иметь очень разные результаты от проведенного лечения, особенно пациенты с олигодендроглиальными и астроцитарными глиомами (Grade III) [3].
Злокачественные опухоли головного мозга отличаются большим количеством генетических нарушений, проявляющимися снижением или повышением функции различных генов и приводящими тем самым к развитию опухоли.
Различия в молекулярно-генетическампрофиле^озволяют выделить несколько подтипов злокачественных глиом, которые отличаются как по клиническому течению, так и по чувствительности^ лекарственным препаратам. Это обстоятельство является основой для разработки методов индивидуализированыоЯ^ерапии больных злокачественными глиомами^Ч]. j
В последнее время накоплено множество доказательств ведущей роли генетических повреждений в инициации и прогрессировании злокачественных опухолей головного мозга^олекулярные исследования выав&и ряд^енетических и эпигенетических маркеров, которые могли бы способствовать более точному прогнозированию клинического течения и ответа на терапию у конкретного больного [5]. П^томудущими мутациями в патогена^ анапластических глиом (Grade III) являются потеря гетерозиготности lJOSS^Ot heterozygosity — LOH) в длиннЕм^щече хромосомы 10 (LOH 104% (например, мутация гена PTEN шутации различных экзонов ^ена-ДрЬрессора р53, мутация гена EGFR, ена р16, гиперметилированш^роиогора (гиперМП) — гена MGMT [6]. более важные молекулярные тесты с дифференциально-диагностической значимостью у больных с астроцитарными и олигодендроглиальными опухолями ключают обнаружение генетичеЁких^мутаций с мутацией изоцитратдегидроге-назы 1 (IDH1), IDH2, потерю Лтершиготности хромосом 1р194, что наиболее характерно для олигодендроглиальных опухолей и указывающее на более благоприятный прогноз на проведенное лечение [7]. Так, при олигодендроглиальных опухолях, при наличии коделеции 1р194, положительный ответ на лечение составляет 92,3%, при отсутствии каких-либо делеций — 83,3%, при делеции 10q — лишь 14%, хотя при сочетании делеций 10q1p19q — до 50%. Полная утрата 1р является прогностически более благоприятным фактором, чем частичная делеция [8].
Мутация IDH1 и IDH2 преимущественно встречается при астроцитарных ГНСЗ (в 68% случаев), АОД (57%), АА/АОА (58—75%), а также вторичных МГБ (80%), но крайне редко при первичных МГБ (16%), т.е. является ранним событием
в онкогенезе. Средний возраст пациентов с мутацией IDH1 составляет 33 года, при типе IDH2 — 53 года [4]. Основным генным нарушением при злокачественных глиомах является амплификация локусов на хромосоме 7р12, увязанных с EGFR [9]. Амплификация и повышенная экспрессия гена EGFR наблюдаеГсяпри многих опухолях и взаимосвязана с прогрессированием опухолеврго^рс|а и плохим прогнозом. При олигодендроглиомах она встречается менеечему\0% больных [10], а при анапластических астрацитомах обнаружена^^3%к|ольных [11]. EGFRvIII стимулирует опухолевый ангиогенез в злокачестн|нйыхглиомах [12], что экспрессия EGFRvIII отвечает за агрессивное^еч!ние%и рефрактерность к терапии.
Ген MGMT (06 метилгуанин-ДНК-метилтрансфраза) является ферментом, который принимает участие в репарации ДНЯ^Г£н.^GMт кодирует белок, отвечающий за восстановление ДНК после повреждений различной этиологии, в том числе после химиотерапии. БлокирощниеЦ|на^^МТ, путем метилирования его промоутера, ведет к усилению воздействия цитотоксического фактора и активации процесса апоптоза
Таким образом, высокий уровеньИкспрессии гена MGMT в клецках опухоли сопряжен с резистентностью опухоли к химиотерапии и к другим алкилирующим препаратам, в то время как низкая активность фермента увеличивает вероятность положительного отв^Гакопухоли на проведение лечения Цзъ^зучйние молеку-лярно-генетических маркеров может способствовать более глубокому пониманию механизмов канцерогенеза и разработке новых стратегий лечения, направленных на индивидуализацию терапии с учетом соответствующего молекулярно-гене-тического профиля опухоли
Наиболее достоверными в определении прогноза заболевания оказались бщее состояние и степень зло гданным исследования групп средний возраст 416 пациен сс Карновского более 80%: зекция опухоли.
Средняя продолжительность жизни для пациентов с более чем 98%-й резекцией опухоли состав^йа^3,4^Ис. против 8,8 мес. у пациентов с меньшим объемом резекции (p < 0,00|01.^Якйм образом, к основным прогностическим факторам, влияющим на прошо|^ относятся: возраст, размер опухоли, объем оперативного вмешательства, гистологическая структура опухоли, индекс Карновского.
Заключение. Вышеизложенное подтверждает значимость определения факторов риска продолжительности жизни и исходов для различных групп пациентов, разработки дифференцированных методов комплексной терапии первичных анапластических глиом головного мозга 3 степени злокачественности (GradeIII). Существенно важным является разработка подходов в лечении первичных астро-цитарных глиом (Grade III), с учетом молекулярно-генетического профиля опухоли и факторов прогноза у конкретного больного.
¿ствИКности [14].
проведеннего с 1993 по 1999 г. авлял 53 года, 70% из которых имели пациентов была выполнена 98%-ная ре-
ЛИТЕРАТУРА
[1] [2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8] [9]
[10]
[13]
[14]
[15]
[16]
of age: why ce // Neuro
;ические подтипы клинический онко-
Ostrom Q.T., Bauchet L., Davis F.G. et al. The epidemiology of glioma in adults: a "state of the science" review // Neuro Oncol. 2014 Jul; 16(7): 896—913 Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в 2013 году (заболеваемость и смертность). Филиал ФГБУ «ФМИЦ им. ISBN 978-5-85502-205; 2015.
Weller M., Stupp R., Hegi M.E. et al. Personalized care in neuro-oncoli we need MGMT and 1p/19q testing for malignant glioma patients in c Oncol. 2012 Sep;14 Suppl 4: iv100-8. ^^
Борисов К.Е., Сакаева Д.Д. Генные нарушения и молекулйрнЗрв злокачественных глиом // Архив патологии ГУЗ «РеспублиКанск1 логический диспансер», Уфа, 3, 2013. f
Bent M.J., Dubbink H.J., Marie Y. et al. IDH1 and roffi^utatioPs are prognostic but not predictive for outcome in anaplastic oligodendroglial tumorsiNtfepoirof the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tttmlr Group»/ Frenay MClin Cancer Res. 2010 Mar 1;16(5):1597—604. jT
Фениксов В.М. Клинические и молекулярн|-биологические прогностические факторы глиом головного мозга // ГОУ ДПО^®с£ийскам медицинская академия последипломного образования. На правах рукописи. Мк 2010. Speirs C.K., Simpson J.R., Robinson%G. eMil. Impact of 1p/19q codeletion outcomes of anaplastic gliomas treated with radiation therapy and temozolomi Oncol Biol Phys, 2015 Feb 1;91(2):268—76.
Ramirez C., Bowman C^Maurage C.A. et al. Loss of 1p, 19q, and 1Uq hejefozii tivety predicts prognosis of oligodendroglial tumors — towards individ ment? // Neurooncoloiy^010; 12 (5): 490—9.
Crespo I., VitOLAiif^Nifto A.B. et al. Detailed characterization of alterations of chromosomes 7, 9, and 10 in glioblastomas as assessed by single-nucleotide polymorphism arrays // J. Mol.
Diagnost!mi1; 13(6): 634—47. FrederickL^WangX.Y., Eley G. et al. Diversity am receptor mutations in human glioblastomas // Ekstrnfld AJ., James C.D., Cavenee W.K. e, ransforming growth factor alpha, and e
»mas in vivo II // Cance Res. 1991 Katanasaka Y., Kodera Y., Kitam, kedly accelerates angiogenesis
histology on Int JRadiat
ty prospectumor treat-
eequincy of epidermal growth factor .2000; 60 (5): 1383.
epidermal growth factor Receptor, factor and their expression in human 64—2172.
Y. Epidermal growth factor receptor variant type III mar-;roWth via inducing c-myc mediated angiopoietin-
grow
like 4 expression in malignarticlioma //^ol Cancer. 2013 Apr 25;12:31. doi: 10.1186/14764598-12-31. Ж1 Зозуля Ю.А., Сенько Л.Н^МолекуЯярные механизмы онкогенеза глиом головного мозга // Украинский нейрохирургический журнал. 2000. № 1(9).
Erdem-Eraslan L., Gravendeel L. A, de Rooi J. et al. Intrinsic molecular subtypes of glioma are prognostic and predict benefit from adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in combination with other prognostic factors in anaplastic oligodendroglial brain tumors: a report from EORTC study 26951 // J Clin Oncol. 2013 Jan 20;31(3):328—26. Lacroix M., Abi-Said D., Foumey D., et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival // J. Neurosurg. 2001. Vol. 95. P. 190—198.
Shi W., Wildrick D., Sawaya R. Volumetric measurement of brain tumors from MR imaging // J. Neurooncol. 1998. Vol. 37. P. 87—93.
THE MODERN STATE OF TREATMENT FOR PRIMARY BRAIN TUMORS 3 DEGREE OF MALIGNANCY (GRADE III). MOLECULAR GENETIC ASPECTS
M.V. Anashkina, T.R. Izmailov
Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of Russij Profsoyuznaya str., 86, Moscow, Russia, 117997
M.A. Kunda
Department of oncology and roentgenoradj§lßgy Peoples' Friendship University of Miklukho-Maklaya str., 8, Moscow, RussW^^l
To date, primary brain tumors Grade III is one of the the use of various treatment methods and their combinatii anaplastic gliomas does not exceed 9—10 months froi operations, the median life expectancy is 36 weeks, and treatment methods of patients with anaplastic^lioi glioma sensitivity to any external factors and patient to determine which of the availab
[1] [2]
Key words: anaplastic glioma (Gi
Ostrom Q.T., Bauc the science" revii Kaprin A.D., Sta, and mortality) // 85502
LosMUVerapohcological diseases. Despite average life expectancy of patients with agnosis. In relapses, after repeated ecessitates the usage of new approaches de III). It is essential to define astrocytic ¡velo^approaches that allow pre-treatment of a particular eutic agents can be effective in this case.
e molecular genetic tests, prognostic
ERENCES
Davis F. G. et al. The epidemiology of" Oncol. 2014 Jul; 16(7):896—913 V.W, Petrova G. V. Malignant neoplai of Federal state institution "F
state of
Tin 2013 (morbidity „ Herzen". ISBN 978-5-
n neuro-oncologycoming of a patients in clinical practice.
[6]
[7]
[8] [9]
Hegi project M.E. et al. Personal* : need MGMT and 1p/19q testing for l. 2012 Sep;14 Suppl 4: iv100-8. CE., Sakayeva D.D. Gene disorders "Wid molecular genetic subtypes of malignant omas. Archives of Pathology. SIHC "Repubiiiin^linical oncologic dispensary", Russia, , 20133. № 3.
3ent J.M., Dubbink H.J., Marie yTefa. IDH and IDH2 mutations are prognostic but not predictive for outcome in anaplastic oligodendroglial tumors: a report of the European Organization for Research and Treatmenpof Cancer Brain Tumor Group. Frenay MClin Cancer Res. 2010 Mar 1;16(5): 1597
Pheniksov V.M. Clmic^T and molecular-biological prognostic factors of gliomas. SEIDPO Russian medical Acaaemy0fp9ttgraduate education. Manuscript. Moscow, 2010. Speirs C.K., Simpson JR^obinson C.G. et al. Impact of 1p/19q codeletion and histology on outcomes of anaplastic gliomas treated with radiation therapy and temozolomide. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015 Jan 1;91(2):268—76.
Ramirez C., Bowman C., Maurage C.A. et al. Loss of 1p, 19q, and 10q heterozigosity prospectively predicts prognosis of oligodendroglial tumors — towards individualized tumor treatment? Neurooncology. 2010; 12 (5): 490—9.
Crespo I., Vital A.L., Nieto A.B. et al. Detailed characterization of alterations of chromosomes 7, 9, and 10 in glioblastomas as assessed by single-nucleotide polymorphism arrays. J. Mol. Diagnost. 2011; 13 (6): 634—47. [10] Frederick L., Wang X.Y., Eley G. et al. Diversity and freequency of epidermal growth factor receptor mutations in human glioblastomas. Cancer Res. 2000; 60 (5): 1383.
BecmHK Py^H, cepua Medu^Ha, 2015, № 4
[11] Ekstrand A.J., James C.D., Cavenee W.K. et al. Genes for epidermal growth factor Receptor, transforming growth factor alpha, and epidermal growth factor and their expression in human gliomas in vivo II Cance Res. 1991. 51, N 8. P. 2164—2172.
[12] Katanasaka Y., Kodera Y., Kitamura Y. Epidermal growth factor receptor variant typpiI^ar-kedly accelerates angiogenesis and tumor growth via inducing c-myc also been othfer^dels' where angiopoietin-like 4 expression in malignant glioma. Mol Cancer. 2013 Apj.2^2:31. doi: 10.1186/1476-4598-12-31.
[13] Zozulya Y.A., Sen'ko L.N. Molecular mechanisms of oncogenesis ^^gliomas. Ukrainian neurosurgical journal, 2000. № 1 (9).
[14] Erdem-Eraslan L, Gravendeel L.A., de Rooi J. et al. Intrinsic mol^c^ar subtypes of glioma are prognostic and predict benefit from adjuvant procarbazine, vincristine chemotherapy in combination with other prognostic factors in anaQlfljtiC^ligod|ndroglial brain tumors: a report from EORTC study 26951. J Clin Oncol. 2013 *n2LjJi)l328—26.
[15] Lacroix M., Abi-Said D., Foumey D. et al. A multiv|ji|te analyl|s of 416 patients with glioblastoma multiforma: prognosis, extent of resectionflndsUrViVlIГJ. Neurosurg. 2001. Vol. 95. P. 190—198.
[16] Shi W., Wildrick D., Sawaya R. Volumetric J. Neurooncol. 1998. Vol. 37. P. 87—93.
of brain tumors from MR imaging.
<0
C>
/- N
