CC BY
59
УДК 616.832-004-036.1-085 DOI: 10.22141/2224-0713.7.93.2017.116554
Шкильнюк Г.Г., Богдан А.А., Бурова Н.Н., Катаева Г.В., Самойлова Н.А., Столяров И.Д. Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» Российской академии наук, г. Санкт-Петербург, Россия
Современное представление о терапии обострений рассеянного склероза
Резюме. Несмотря на снижение частоты обострений рассеянного склероза во время симптом-мо-дифицирующей терапии, проблема лечения рецидивов все еще актуальна. Каждый рецидив приводит к устойчивому неврологическому дефициту и, следовательно, к развитию инвалидизации. Следует отметить, что вследствие изменчивых данных магнитно-резонансной томографии не всегда можно точно определить активность болезни: некоторые очаги исчезают или уменьшаются, в то же время другие появляются и усиливаются. В этом случае целесообразно использовать магнитно-резонансную спектроскопию. Магнитно-резонансная спектроскопия помогает установить активность заболевания на ранней стадии и определить биохимические и нейрофизиологические признаки демиелини-зации. В статье представлены описание сложного клинического случая рецидива рассеянного склероза и оценка метаболической реакции на лечение с помощью магнитно-резонансной спектроскопии. Таким образом, терапия рецидивов рассеянного склероза очень важна, поскольку помогает отсрочить инва-лидизацию. Необходимо точно оценивать все риски и преимущества каждого типа лечения при рецидивах. Ключевые слова: рассеянный склероз; обострения; магнитно-резонансная спектроскопия
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ КЛ1Н1ЧНИЙ випддок /CLINICAL CASE/
Несмотря на то что назначение эффективных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), снижает риск частоты развития обострений, проблема лечения обострений сохраняется. Среди препаратов, одобренных FDA в период с 1993 по 1996 год: интерферон (ИФН) бета-1а снижает среднегодовую частоту рецидивов на 18 %; интерферон бета-lb — на 31 %; глати-рамера ацетат — на 29 %. Среди препаратов, одобренных FDA в период с 2004 по 2013 год: натализумаб снижает среднегодовую частоту рецидивов на 67 %; финголимод — на 55 %; терифлуномид — на 36 %; диметилфумарат — на 53 %. Эти результаты показывают, что остаточный риск обострений сохраняется, несмотря на прием ПИТРС [1—4]. Представленные данные получены в разных клинических исследованиях, поэтому надо признать, что прямое сопоставление данных не вполне корректно, сравнительные же исследования проводятся недостаточно.
Обострение рассеянного склероза (РС) — появление нового или ухудшение уже имевшихся симптомов, возникающее после стабильного состояния или пе-
риода улучшения, длившегося не менее 1 месяца [5], представляет собой формирование нового очага/очагов воспаления с развитием демиелинизации, расположенных в любом сегменте центральной нервной системы (ЦНС) [6]. Каждый эпизод обострения вносит вклад в развитие стойкого неврологического дефицита и, как следствие, приводит к развитию инвалидизации.
Различная локализация воспалительных очагов в ЦНС обусловливает многообразие клинических проявлений. Особое внимание следует уделить клинически значимым зонам — инфратенториальные очаги (расположены ниже намета мозжечка) часто локализуются в ножках мозжечка; очаги в мосту нередко прилежат к четвертому желудочку; к ним приравниваются очаги в спинном мозге. Возможно появление очагов в «немых зонах», которые не сопровождаются клиническими проявлениями. Применение гадолиния позволяет проводить дифференциальную диагностику между очагами активного воспаления, очагами в стадии затухающего обострения и хроническими неактивными
© «Международный неврологический журнал», 2017 © «International Neurological Journal», 2017
© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для корреспонденции: Столяров И.Д., Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» Российской академии наук, ул. Акад. Павлова, 9, г. Санкт-Петербург, 197376, Россия; e-mail: redact@i.ua For correspondence: I. Stoliarov, Institute of Human Brain of the Russian Academy of Sciences, Acad. Pavlov st., 9, Saint Petersburg, 197376, Russia; e-mail: redact@i.ua
№ 7 (93), 2017
www.mif-ua.com,http://inj.zaslavsky.com.ua
105
очагами [7, 8]. Многие авторы считают, что процесс можно отнести к активному, если при динамическом контроле отмечается: появление новых бляшек; реактивация старых поражений; увеличение размеров поражений (на 70 % при первоначальном размере бляшки до 1 см и на 10 % — при большем первоначальном объеме) [9].
Следует отметить, что динамический контроль далеко не всегда позволяет однозначно оценить активность заболевания в связи с наблюдаемой пестрой картиной: одни бляшки исчезают, другие появляются, зоны поражения увеличиваются и уменьшаются в размерах одновременно [9, 10]. Демиелинизация как очередная стадия развития очагов при рассеянном склерозе также может быть определена на магнитно-резонансной томографии (МРТ) (выпадение короткого эхо Т2-сигнала). На данном этапе целесообразно использование магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), с помощью которой возможно определить активность процесса на ранних стадиях и, кроме того, оценить биохимические и нейрофизиологические проявления демиелинизации [11]. Активные очаги обычно прогрессируют к хроническим необратимым очагам (с различной степенью потери нейронов/аксонов), поскольку воспалительная активность уменьшается, отек устраняется, репаративные механизмы, такие как ремиелинизация, становятся активными. Эти патологические изменения также могут быть продемонстрированы с использованием 1H-MRS и рассматриваются как изменения спектральной картины [12, 13]. Среди более общепризнанных изменений наблюдается прогрессивное возвращение лактата (Lac) к нормальному уровню в течение недель, в то время как уровни Cho и липидов уменьшаются в течение нескольких месяцев, но не всегда возвращаются к нормальным значениям. Также может быть обнаружено умеренное увеличение Cr, вероятно, связанное с глиозом и ремиелинизацией [13]. NAA может далее уменьшаться, указывая на прогрессирующее повреждение нейронов/аксонов, или демонстрировать частичное восстановление в течение нескольких месяцев без достижения нормального уровня. Это выздоровление не может быть объяснено просто устранением отеков и воспалений; важную роль также играют другие процессы, такие как увеличение диаметра ранее пораженных аксонов, вторичных по отношению к ремиелинизации, и обратимые метаболические изменения в нейронных митохондриях [14, 15].
В ряде случаев терапия обострений РС вызывает определенные сложности. Клиницист должен различать истинные обострения, колебания симптомов и псевдообострения. Провоцирование явлений, сходных с обострениями, возможно при приеме горячих ванн, резком повышении температуры окружающей среды, переезде в другой климатический пояс, приеме ряда медикаментов.
Значительное время лечение РС сводилось к лечению обострений, которое имеет длительную историю. В середине прошлого века в лечении обострений РС в качестве золотого стандарта стали использовать адре-нокортикотропный гормон (АКТГ), тогда же было про-
ведено первое контролируемое клиническое испытание Н. Miller (1961) [17]. В наше время основным методом лечения обострений РС считается внутривенное введение метилпреднизолона. В некоторых случаях, особенно при тяжелых обострениях и высокой их частоте, используется короткий курс дексаметазона внутривенно (реже — внутримышечно). Также возможно использование плазмафереза, цитостатиков и их сочетания с корти-костероидами при тяжелых обострениях РС. В некоторых случаях, особенно при высокой частоте обострений, непереносимости метилпреднизолона или прогрессиро-вании заболевания, используют синтетический аналог АКТГ — синактен депо (по 1,0 мл в день внутримышечно ежедневно в течение 3 дней, затем по 1,0 мл в день внутримышечно через 2 дня на 3-й — 7 раз).
Нам представилось целесообразным описать собственное клиническое наблюдение терапии сложного обострения РС с выполнением МР-спектроскопии как оценки метаболического ответа на терапию до и после курса лечения.
Пациентка Д.П., 1972 года рождения, поступила в отделение функциональной неврологии Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой с жалобами на выраженную слабость, повышенную утомляемость, головокружение, шаткость при ходьбе (походка неустойчивого характера), птоз правого века.
Анамнез заболевания. Первые симптомы заболевания появились в июле 2012 года — на 5-м месяце беременности эпизод слабости в левой ноге 2 часа, к врачу не обращалась, купировался самостоятельно. В августе 2012 возникла слабость/неловкость в левой руке. К врачу также не обращалась, полное регрессирование симптомов в течение 1—1,5 месяца. В ноябре 2012 на 8-м месяце беременности остро развилась шаткость походки, к врачу не обращалась. Март 2013 года — нарастание шаткости походки, нечеткость речи. МРТ головного мозга (ГМ) — множественные очаги, типичные для РС. Диагноз «рассеянный склероз» установлен в мае 2014 года (ГЦРС), назначена терапия ПИТРС — высокодозные интерфероны (инфибета, ребиф). В 2015 году переведена на терапию глатирамера ацетатом вследствие непереносимости высокодозных интерферонов. Декабрь 2016 года — усиление шаткости, головокружения, птоз правого верхнего века. EDSS 6,5 балла. Проведена пульс-терапия солу-медролом 1000 № 5 с незначительным улучшением (1 неделя), однако с января состояние ухудшилось — выраженная шаткость при ходьбе, головокружение, усиление птоза. МРТ ГМ с контрастированием 28.01.17 — множественные очаги демиелинизации, активная фаза. С 02.02.17 прошла курс плазмафереза. После третьей процедуры плазмафереза EDSS прежний, субъективно — нарастание шаткости при ходьбе.
При поступлении. Общее состояние удовлетворительное. Эмоциональный фон стабилен. Зрение не нарушено. Зрачки D = S. Фотореакция живая. Движения глазных яблок: полностью ограничено отведение влево обоих глазных яблок. Элементы правосторонней МЯО. Диплопии нет. Нистагм умеренный от 30 градусов при
106
М!жнародний невролопчний журнал, p-ISSH 2224-0713, e-ISSH 2307-1419
№ 7 (93), 2017
Voxel 9 (7.1:2D_SE_35 TE 27ms - TR Area ratio
4 5 - Cho/Cr 0.721
4 - ОюЛЩ 0.454
,- GlxCr. 0 410
Lip/Сг 242
-5 3 " çpil/CrJ 0.553 ® 2.5- Cr2 rhJJAWd 1.59
Таблица 1. Алгоритм лечения при обострении РС
Area ratio 0.721 0454 0410 2.42 0.553 1.59
Новые неврологические симптомы длительностью > 24 часов
Жар, клинические и лабораторные показатели инфекции
Нет
Да
Вылечить инфекцию и провести повторную оценку через 7-10 дней
Если симптомы сохраняются — оценка для подтверждения или исключения обострения РС
После клинического подтверждения РС начать системное введение стероидов (обычно в/в метилпреднизолон 1 г в течение 3-5 дней)
Если пациент не отвечает на лечение или отмечается непереносимость метилпреднизолона — рассмотрите возможность применения АКТГ
При ухудшении после начального лечения рецидива и ухудшении симптомов рассмотреть возможность плазмафереза
Рисунок 1
Примечания: изменение показателей спектра до и после стандартного лечения курсом глюкокортикостероидных препаратов. 2D SE, TE = 35 ms, T = 11m02s. Соотношения метаболитов Cho/Cr уменьшились на 12 %. Cho/NAA — незначимо; NAA/Cr — незначимо; Glx/Cr уменьшились на 14 %; mI/Cr уменьшились на 47 %.
взгляде вправо, вверх. Мимические пробы выполняет симметрично. Глотание не нарушено. Легкая дизартрия. Мышечный тонус слегка повышен в левой руке. Сила мышц: снижена дельтовидная мышца слева — 4 балла, сгибатели предплечья слева — 4 балла, сгибатели и разгибатели кисти слева — 3 балла, межкостные мышцы слева — 3 балла, справа снижена до 4 баллов в сгибателях кисти и межкостных мышцах; в ногах — справа сила полная, слева снижена до 3 баллов в сгибателях бедра, в сгибателях голени, до 4 баллов — в остальных мышечных группах. Сухожильные рефлексы S > D, патологических рефлексов нет. Вибрационная чувствительность снижена до 6 секунд в ногах, в кистях — 8 секунд. Координационные пробы выполняет с умеренной атаксией и интенционным тремором, более выраженным слева, диадохокинез в руках, слева, атаксия в ногах, больше слева. В позе Ромберга шаткость без сторонности с открытыми и закрытыми глазами. Ходьба с односторонней поддержкой, без поддержки — 20 м. Тазовые функции: учащенное мочеиспускание ежедневно. Менинге-альных симптомов нет.
Данные шкал. Зрительные нарушения — 0, стволовые нарушения — 3, двигательная сфера — 3, мозжечковые нарушения — 3, чувствительные нарушения — 1, тазовые нарушения — 1, когнитивные нарушения — 0. EDSS 6,5 балла.
На фоне проведенной терапии препаратом синактен депо в/м (№ 7), симптоматической терапии состояние несколько улучшилось: по данным шкал FS стволовые нарушения с 3 уменьшились до 1 балла, тазовые нарушения — 0, мозжечковые нарушения с 3 уменьшились до 1.
Выписана с диагнозом «рассеянный склероз, ре-цидивирующе-ремиттирующее течение (согласно критериям McDonald 2005/2010). ПИТРС 1-й линии: непереносимость высокодозных интерферонов (ин-фибета, ребиф). Резистентность к глатирамера ацетату (обострения, МР-активность). Обострение от 13.12.16. EDSS 5,5 балла. С учетом отрицательного титра АТ к JCV поставлена в лист ожидания натализумаба».
До (рис. 1а) и после (рис. 1б) проведения курса си-нактена депо выполнена МР-спектроскопия.
Выявленное снижение показателей соотношения Cho/Cr свидетельствует об уменьшении степени повреждения клеточной мембраны, снижение показателей соотношения глутаматной группы/Cr свидетельствует об уменьшении степени воспаления и эксайто-токсичности. Таким образом, данные показатели ней-рональных изменений могут описывать биохимический субстрат регресса воспаления в очаге демиелинизации.
Выводы
Естественный ход большинства обострений РС, как правило, завершается периодом восстановления, приводящим к клинической ремиссии, а иногда, особенно на ранних стадиях течения болезни, к полному восстановлению или минимальному остаточному дефициту. Тем не менее остаточный дефицит после обострения может сохраняться и внести свой вклад в постепенное развитие инвалидизации [18]. Таким образом, лечение обострений РС важно, так как это может замедлить развитие инвалидности. Необходимо тщательно продумывать все риски и преимущества различных вариантов лечения рецидива.
R. Berkovich [19] предлагает алгоритм лечения при обострении РС (табл. 1).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Гусев Е.И., Бойко А.Н, Столяров И.Д. Рассеянный склероз: справочник терминов. — М.: Здоровье человека, 2015. — 436 с.
2. Hilas O., Patel P.N., Lam S. Disease modifying agents for multiple sclerosis //Open Neurol. J. — 2010. — 26(4). — P. 15-24.
3. Jacobs L.D., Cookfair D.L, Rudick R.A et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis.
№ 7 (93), 2G17
www.mif-ua.com,http://inj.zaslavsky.com.ua
1G7
The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG)//Ann. Neurol. - 1996. - 39(3). - P. 285-294.
4. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group // Neurology. - 1995. - 45(7). - P. 1268-1276.
5. Бойко А.Н., Степанова И.О., Шмидт Т.Е. Методические рекомендации. Ведение больных с рассеянным склерозом / Под ред. Н.Н. Спирина. - М.: Здоровье человека, 2015. - 68 с.
6. Frohman E.M., Shah A., Eggenberger E. et al. Corticosteroids for multiple sclerosis: I. Application for treating exacerbations // Neu-rotherapeutics. - 2007. - № 4. - P. 618-62.
7. Miller D.H., Frank J.A. Magnetic resonance imaging techniques to monitor short term evolution of multiple sclerosis and to use in preliminary trials // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1998. -64(1). - P. 44-46.
8. Трофимова Т.Н., Тотолян Н.А., Пахомов А.В. Лучевая диагностика рассеянного склероза. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2010. -128 с.
9. Жулев Н.М., Скоромец A.A., Трофимова Т.Н., Тотолян H.A. Современная диагностика рассеянного склероза. -СПб, 1998. - 28 с.
10. Kermode A.G., Thompson A.J., Tofts P. et al. Breakdown of the blood-brain barrier precedes symptoms and other MRI signs of new lesions in multiple sclerosis // Pathogenetic and clinical implications (Brain.). - 1990. - 113(Pt. 5). - P. 1477-89.
11. Wallace C.J., Seland T.P., Fong T.C. Multiple sclerosis: the impact of MR imaging//Am. J. Roentgenol. — 1992:. — 158(4). — P. 849-857.
12. Arnold D.L., Matthews P.M., Francis G.S. et al. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging for metabolic characterization of demyelinating plaques//Ann. Neurol. — 1992. — 31(3). — P. 235-241.
13. Mader I., Roser W., Kappos L. et al. Serial proton MR spectroscopy of contrast-enhancing multiple sclerosis plaques: absolute metabolic values over 2 years during a clinical pharmacological study//Am. J. Neuroradiol. — 2000. — 21(7). — P. 1220-1227.
14. Ingle G.T., Miller D.H., Stevenson V.L. et al. Two-yearfol-low-up study of primary and transitional progressive multiple sclerosis // Mult. Scler. — 2002. — 8(2). — P. 108-114.
15. Sajja B.R., Wolinsky J.S., Narayana P.A. Proton magnetic resonance spectroscopy in multiple sclerosis//Neuroimaging Clin. N. Am. — 2009. — 19(1). — P. 45-58.
16. RoviraA, Auger C, Alonso J. Magnetic resonance monitoring of lesion evolution in multiple sclerosis// Ther. Adv. Neurol. Disord. — 2013. — 6(5). — P. 298-310.
17. Miller H, Newell D.J, Ridley A. Multiple sclerosis. Treatment of acute exacerbations with corticotrophin (A.C.T.H.) // Lancet. — 1961. — 18. — P. 1120-2.
18. Lublin F.D., Baier M, Cutter G. Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis // Neurology. — 2003. — 61. — P. 1528-1532.
19. Berkovich R. Treatment of acute relapses in multiple sclero-sis//Neurotherapeutics. — 2013. — 10(1). — P. 97-105.
Получено 30.10.2017 ■
Шкльнюк Г.Г., Богдан А.А., Бурова М.М., Катаева Г.В., Самойлова Н.А., Столяров 1.Д.
Федеральна державна бюджетна установа науки «1нститут мозку людини iм. Н.П. Бехтерево)» Росйськоi академИ наук, м. Санкт-Петербург, Ро&я
Сучасне уявлення про тератю загострень розаяного склерозу
Резюме. Незважаючи на зниження частоти загострень роз-сшного склерозу тд час симптом-модиф1куючо! терапп, проблема л1кування рецидив1в усе ще актуальна. Кожен рецидив призводить до стшкого невролопчного дефщиту 1, отже, до розвитку швалвдизацп. Слщ зазначити, що вна-слвдок мшливих даних магштно-резонансно! томографи не завжди можна точно визначити актившсть хвороби: де-яю осередки зникають або зменшуються, в той же час шш1 з'являються 1 посилюються. У цьому випадку доцшьно ви-користовувати магштно-резонансну спектроскопш. Маг-штно-резонансна спектроскотя допомагае встановити
актившсть захворювання на раннш стадп 1 визначити бю-х1м1чш та нейроф1зюлопчш ознаки дем1елш1зацп. У стат-т1 наведено опис складного клшчного випадку рецидиву розшяного склерозу 1 оцшка метабол1чно! реакци на л1ку-вання за допомогою магнино-резонансно! спектроскопп. Таким чином, терапiя рецидив1в роз^ного склерозу дуже важлива, осюльки дае змогу вщстрочити швалвдизацш. Необидно точно оцшювати вш ризики 1 переваги кожного типу лшування при рецидивах.
Ключовi слова: роз^ний склероз; загострення; магштно-резонансна спектроскопiя
G.G. Shkilnyuk, A.A. Bogdan, N.N. Burova, G.V. Kataeva, N.A. Samoilova, I.D. Stoliarov Institute of Human Brain of the Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg, Russia
The modern view of the multiple sclerosis relapses treatment
Abstract. In spite of decreasing incidence of multiple sclerosis relapses in disease-modifying treatment, the problem of relapses treatment is still actual. Every relapse contributes to stable neurological deficiency and, hence, the progress of invalidization. It should be noted, that it is not always possible to definitely evaluate the activity of disease because of the variable magnetic resonance picture: some focuses disappear or reduce, at the same time other focuses appear or increase. In this case, the use of magnetic resonance spectroscopy is advisable. Magnetic resonance spectroscopy helps to evaluate the activity of disease at the early stage and to as-
sess the biochemical and neurophysiological signs of demyelination. We present the description of a difficult clinical case of the multiple sclerosis relapse and the evaluation of the metabolic response on the treatment by means of the magnetic resonance spectroscopy. Hence, the treatment of multiple sclerosis relapses is very important because it helps to delay the invalidization. It is necessary to evaluate accurately all risks and advantages of every type of relapse treatment.
Keywords: multiple sclerosis; relapses; magnetic resonance spec-troscopy
108
М!жнародний невролопчний журнал, p-ISSN 2224-0713, e-ISSN 2307-1419
№ 7 (93), 2017
