CC BY
196
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Neuromuscular DISEASES Лекции и обзоры | Lectures and reviews
_i DOI: 10.17650/2222-8721-2023-13-1-10-21 о
C«DI
Современное представление о химиоиндуцированной полинейропатии (обзор литературы)
О.А. Тихонова1, Д.С. Дружинин2, А.М. Тынтерова1, И.В. Реверчук1
ФГАОУВО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта»; Россия, 236016 Калининград, ул. Александра Невского, 14;
2ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 150000 Ярославль, ул. Революционная, 5
Контакты: Ольга Алексеевна Тихонова offelia78@mail.ru
Обзор посвящен химиоиндуцированной полинейропатии - частому нежелательному явлению терапии злокачественных новообразований, которое снижает качество жизни пациентов и может приводить к изменению тактики ведения: модификации дозы, отсрочке введения препарата и даже полному прекращению лечения, что ставит под угрозу жизнь пациента. В основе химиоиндуцированного повреждающего действия периферических нервов лежат разные механизмы в зависимости от вида цитотоксического агента. Наиболее нейротоксичными являются препараты платины, таксаны, алкалоиды барвинка, бортезомиб и талидомид. В результате нейротоксического воздействия возникает повреждение тонких и толстых волокон периферических нервов. Однако до сих пор остается загадкой, почему у одного пациента развиваются проявления нейротоксичности, а у другого - нет. Перед современным медицинским сообществом по-прежнему остро стоит вопрос изучения механизмов развития, факторов риска, а также поиска биомаркеров и разработки методов профилактики, лечения химиоиндуцированной полинейропатии. Обобщены результаты исследований по механизму возникновения, клинике, диагностике, профилактике и лечению химиоиндуцированных полинейропатий.
Ключевые слова: химиотерапия, нейротоксичность, химиоиндуцированная полинейропатия, механизм действия, биомаркеры
Для цитирования: Тихонова О.А., Дружинин Д.С., Тынтерова А.М., Реверчук И.В. Современное представление о химиоиндуцированной полинейропатии (обзор литературы). Нервно-мышечные болезни 2023;13(1):10-21. DOI: 10.17650/2222-8721-2023-13-1-10-21
Current understanding of ^emotherapy-induced peripheral neuropathy (literature review)
O.A. Tikhonova1, D.S. Druzhinin2, A.M. Tynterova1, I.V. Reverchuk1
1Imannuel Kant Baltic Federal University; 14 Aleksandra Nevskogo St., Kaliningrad 236016, Russia; 2Yaroslavl State Medical University; 5Revolutsionnaya St., Yaroslavl 150000, Russia
Contacts: Olga Alekseevna Tikhonova offelia78@mail.ru
This review focuses on chemotherapy-induced polyneuropathy, which is a fairly common side effect and affects not only the quality of life of patients with malignancies, but can also lead to a change in patient management tactics, namely dose modification, delay of drug administration to complete cessation of treatment, which threatens the life of the patient. chemotherapy-induced polyneuropathy is based on different mechanisms of damaging effects depending on the type of cytotoxic agent. The most neurotoxic drugs are platinum drugs, taxanes, periwinkle alkaloids, bortezomib, and thalidomide. As a result of neurotoxic effects, damage occurs to thin and thick fibers of peripheral nerves. However, it is still a mystery why one patient develops manifestations of neurotoxicity and another does not. Therefore, the modern medical community is faced with the urgent question of further study of the mechanisms of development, risk factors, as well as the search for biomarkers and the development of prevention and treatment of chemotherapy-induced polyneuropathy. The results of studies on the mechanism of onset, clinic, diagnosis, prevention and treatment of chemotherapy-induced polyneuropathies are summarized.
Keywords: chemotherapy, neurotoxicity, chemotherapy-induced polyneuropathy, mechanism of action, biomarkers
For citation: Tikhonova O.A., Druzhinin D.S., Tynterova A.M., Reverchuk I.V. Current understanding of chemotherapy- r~. induced peripheral neuropathy (literature review). Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2023;13(1):10-21. £3 (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2023-13-1-10-21
о
Введение
Химиотерапия — один из современных высокотехнологичных методов лечения злокачественных новообразований (ЗНО) посредством введения противоопухолевых (антинеопластических) химиотерапевтических агентов. Периферическая нейропатия, вызванная химиотерапией, или химиоиндуцированная полинейропатия (ХИПН), представляет собой одно из наиболее распространенных неврологических осложнений противоопухолевой терапии у онкологических больных. Поскольку эффективная противоопухолевая терапия увеличивает продолжительность жизни пациентов со ЗНО, ожидается, что к 2030 г. число выживших после рака увеличится до 22,1 млн человек [1]. Учитывая прогнозируемые данные, возрастет и частота ХИПН, развитие которой зависит от дозы, типа препарата и может прогрессировать как в процессе лечения, так и после. A. Molassiotis и соавт. подчеркивают важность влияния длительности химиотерапии на появление осложнений, а не кумулятивной дозы как прогностического фактора [2]. Согласно последним наблюдениям, распространенность ХИПН зависит от разновидности химического агента; так, при применении препаратов платины (оксалипла-тин, карбоплатин, цисплатин) ХИПН регистрируется в 70—100 % случаев, при применении таксанов (доце-таксел, паклитаксел) — в 11—87 % случаев, при применении талидомида и его аналогов — в 20—60 % случаев, при применении иксабепилона — в 60—65 % случаев [3]. Назначение в большинстве случаев комбинированной терапии ЗНО затрудняет отслеживание нейротоксич-ности отдельных препаратов и увеличивает риск развития ХИПН. Отсроченное развитие осложнений через 3—6 мес после применения препаратов связывают с феноменом «наката», или «движения по инерции» [4]. Распространенность ХИПН в мире изучена недостаточно. В 2014 г. была предпринята попытка оценки распространенности ХИПН по результатам метаана-лиза, включившего 4179 пациентов из 31 исследования, и частота развития ХИПН составила 68,1 % в течение 1-го месяца химиотерапевтического лечения, 60,0 % через 3 мес и 30,0 % через 6 мес [5].
Целью данного обзора явились обобщение и группировка современных представлений о ХИПН по результатам поиска в базе данных PubMed. Всего проанализированы 62 публикации по ключевым словам "chemotherapy-induced polyneuropathy", среди которых 12 обзоров, 3 систематических обзора, 1 метаанализ, 9 клинических случаев.
Факторы риска развития химиоиндуцированной полинейропатии
В литературе рассматриваются следующие множественные факторы, способствующие развитию ХИПН: возраст пациентов старше 65 лет, табакокурение, прием алкоголя, снижение клиренса креатинина, сопутствующие болезни, способные самостоятельно вызывать полинейропатию (сахарный диабет, гипотиреоз, метаболические, системные и инфекционные заболевания, наследственные полинейропатии и др.), а также предшествующее нейротоксическое химиотерапев-тическое лечение, наличие паранеопластических антител, дефицит витаминов и прием лекарственных препаратов [6—9]. В исследовании A. Shah и соавт. в 2018 г. не были выявлены статистически значимые факторы риска развития ХИПН, такие как возраст и сахарный диабет [10].
За последние 2 десятилетия предприняты попытки обнаружения наследственных факторов риска развития ХИПН. Большинство обнаруженных мутаций являются фармакогеномными по своей природе, поскольку влияют на поглощение и утилизацию различных цитотоксических препаратов. Исследования показали, что полиморфизмы ERCC1 и GSTP1 приводят к более высокой восприимчивости пациентов к окса-липлатину, что увеличивает частоту развития ХИПН [11]. Также пациенты с дефектными вариантами CYP3A4 имели более тяжелую нейропатию на фоне лечения паклитакселом, что приводило к отмене химиотерапии [12]. Обнаруженная и описанная мутация в гене EGR2, которая также ассоциирована с аксональной наследственной моторной и сенсорной нейропатией с поздним началом, и мутация в гене CEP72, кодирующем белок, участвующий в формировании микротрубочек, приводили к повышению чувствительности пациентов к винкристину [13]. В 2022 г. был представлен систематический обзор с включением 42 исследований и 19 431 участника, которые получали таксаны при раке молочной железы [14]. В обзоре были оценены все ранее известные мутации, ассоциированные с таксан-индуцированной полинейропатией. Статистически значимые мутации были выявлены в 4 генах: CYP3A4, EPHA5, GSTP1 и SLCO1B1 [14]. Несмотря на многочисленные попытки идентификации новых мутаций, ассоциированных с риском развития ХИПН, остается большое число нерешенных вопросов, связанных с идентификацией ХИПН [15].
Механизмы нейротоксического действия делящихся клеток (кожа, слизистая оболочка желудочно-
Основной механизм действия антинеопластических кишечного тракта, костный мозг, и пр.) (см. таблицу). препаратов — влияние на фазы клеточного цикла быстро Хотя клетки нервной системы к ним не относятся,
Механизмы действия химиотерапевтических препаратов и симптомы развития нейропатии Mechanisms of action of chemotherapy drugs and symptoms of neuropathy
Группа Препарат Точка воздействия Механизм действия Симптомы нейропатии ■
Group The drug Point of impact Mechanism of action Symptoms
of neuropathy
Платина Platinum
Цисплатин
(более нейротокси-чен), окса-липлатин, карбоплатин (менее ней-ротоксичен) Cisplatin (more neurotoxic), c>xyplatin, carboplatin (less neurotoxic)
ДНК нейрона Neuronal DNA
Митохондриальная ДНК Mitochondrial DNA
Гомеостаз Ca2+ Homeostasis of Ca2+
Активация микро-глии и астроцитов Microglia and astrocyte activation
ТэИ-подобный рецептор 4 макрофагов Toll-like receptor 4 macrophages
Инфильтрация макрофагами аксонов и дорсального
ганглия Infiltration of axons and dorsal ganglion by macrophages
Подавление репликации и транскрипции. Повреждение ДНК путем создания межи внутрицепочечных сшивок Replication and transcription suppression. Damage to DNA by creating inter/intra-chain cross-links
Подавление репликации и транскрипции. Повышение уровня активных форм кислорода
и возникновение окислительного стресса Replication and transcriptional suppression. Increase of reactive oxygen species and occurrence of oxidative stress
Повышение внутриклеточной концентрации Ca2+ приводит к активации кальпаина. Изменение возбудимости мембран, экспрессия генов и высвобождение нейромедиаторов An increase in intracellular Ca2+ concentration leads to calpain activation. Changes in membrane excitability, gene expression, and neurotransmitter release
Повышение уровней провоспалительных цитоки-нов, таких как IL-ip, IL-6 и TNF-a, и хемокина CCL3. Усиление сенсибилизации ноцицепторов и периферических нейронов Increased levels of proinflammatory cytokines, such as IL-1p, IL-6 and TNF-a, and the chemokine CCL3. Increased sensitization of nociceptors and peripheral neurons
Активация провоспалительных каскадов и развитие нейровоспаления Activation of proinflammatory cascades and development of neuroinflammation
Повышение активности матриксной металлопеп-тидазы 9-2 (протеолитический фермент, участвующий в нейровоспалении и хронической боли)
Increasing activity of matrix metallopeptidase 9-2 (proteolytic enzyme involved in neuroinflammation and chronic pain)
Преимущественно сенсорная нейропатия Predominantly sensory neuropathy
Болевая нейропатия Painful neuropathy
Сенсомоторная нейропатия Sensomotor neuropathy
Болевая нейропатия Painful neuropathy
Оксалипла-тин Oxaliplatin
TRP-каналы TRP channels
Потенциалзави-симые калиевые каналы двигательного нейрона, верхнечелюстная ветка тройничного нерва Voltage-gated potassium channels motor neuron,
maxillary branch of the trigeminal nerve
Изменение pH приводит к повышению чувствительности канала Changing the pH leads to an increase in the sensitivity of the channel
Повышенная возбудимость нервов, длительная деполяризация Increased excitability of nerves, prolonged depolarization
Острая холодо-вая аллодиния Acute cold allodynia
Нейромиото-ния, холодовая орофациальная
аллодиния Neuromyotonia, cold orofacial allodynia
Таксаны Taxanes
Алкалоиды барвинка Vinca alkaloids
Продолжение таблицы Continuation of table
Группа Group
Платина Platinum
Препарат
Оксалипла-тин Оxaliplatin
Паклитак-сел (таксол) более ней-ротоксичен, доцетаксел (таксотер) менее нейро-токсичен Paclitaxel (taxol) is more neurotoxic, docetaxel (taxotere) is less neurotoxic
Точка воздействия Point of
Ме
действия
Mechanism of action
Потенциалзави-симые натриевые каналы в нейроне
и аксоне Voltage-gated sodium channels in the neuron and axon
Снижает мембранный потенциал покоя нервных волокон Reduces the resting membrane potential of nerve fibres
Холодовая гипералгезия Cold hyperalgesia
Микротрубочки Microtubules Действие на Р-тубулин приводит к образованию массивов субъединиц микротрубочек. Формирование митотического веретена останавливается Action on p-tubulin leads to the formation of microtubule subunit arrays. The formation of the mitotic spindle stops Сенсорная нейропатия
Мембрана митохондрий Mitochondrial membrane Повышение уровня активных форм кислорода и возникновение окислительного стресса Increase of reactive oxygen species and occurrence of oxidative stress Sensory neuropathy
Активация микро-глии и астроцитов Activation of microglia and astrocytes Тот же The same Холодовая и механическая гиперчувствительность Cold and mechanical hypersensitivity
Увеличение числа макрофагов в дорсальном ганглии и периферических нервах Increased macrophages in dorsal ganglion and peripheral nerves Нейровоспаление Neuroinflammation Сенсомоторная нейропатия Sensomotor neuropathy
Повышение экспрессии потенциал-зависимых кальциевых каналов, натриевых каналов Increased expression of voltage-gated potassium channels, voltage-gated sodium channels Снижает порог возбудимости дорсального ганглия Reduces the excitability threshold of the dorsal ganglion Механическая гиперчувствительность Mechanical hypersensitivity
Toll-подобный рецептор 4 макрофагов Toll-like receptor 4 macrophages Тот же The same Сенсорная нейропатия Sensory neuropathy
Винкристин, винбластин, винорелбин Vincristine, vinblastine, vinorelbine
Микротрубочки Microtubules
Блокирует полимеризацию тубулина и сборку микротрубочек, митоз прекращается It blocks tubulin polymerization and microtubule assembly, and mitosis stops
Сенсорная, сенсомоторная, вегетативная нейропатия
Sensory, sensorimotor, autonomic neuropathy
Группа Group
Алкалоиды барвинка Vinca alkaloids
Препарат
Винкристин, винбластин, винорелбин Vincristine, vinblastine, vinorelbine
Ингибиторы протеа-сом
Proteasome inhibitors
Бортезомиб Bortezоmib
Иммуно-модулирующие препараты Immunomodulatory drugs
Талидомид Thalidomide
Точка воздействия Point of
Механизм действия
Mechanism of action
Окончание таблицы End of table
Symptoms of neuropathy
Митохондрии Mitochondria
Активация лейкоцитов и микроглии Activation of leukocytes and microglia
Протеасома 26S 26S proteasome
Изменения в са-теллитных клетках дорсального ганглия, что приводит к иммуноопосредо-ванной демиелинизи-рующей нейропатии
Changes in dorsal ganglion satellite cells leading to immunemediated demyelinating neuropathy
Митохондрии Mitochondria
Сателлитные гли-альные клетки Satellite glial cells
Ингибирует фактор роста фибробла-стов, фактор роста эндотелия сосудов, ядерный фактор kB и фактор некроза опухоли а Inhibits fibroblast growth factor, vascular endothelial growth factor,
nuclear factor kB and tumor necrosis factor а
Ингибирует фактор роста эндотелия сосудов, ядерный фактор
Inhibits vascular endothelial growth factor
Высвобождение внутриклеточного
кальция Intracellular calcium release
Нарушения цепи переноса электронов, потеря энергии Disturbances in the electron transfer circuit, loss of energy
Активация провоспалительных каскадов и развитие нейровоспаления Activation of proinflammatory cascades and development of neuroinflammation
Ингибирует ее действие, тормозит протеолиз Inhibits its action, inhibits proteolysis
Активация субстанции P и кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP), интерлейкин 6, фактор некроза опухоли а, трансформирующий фактор роста pi и интерлейкин ip Activation of substance P and calcitonin gene related peptide (CGRP), interleukin 6, tumor necrosis factor а, transforming growth factor p 1 and interleukin 1 p
Тот же The same
Тот же The same
Нарушение регуляции нейротрофинов Impaired regulation of neurotrophins
Сенсорная, сенсомоторная
нейропатия Sensory, sensomotor neuropathy
Сенсорная, сенсомоторная
нейропатия Sensory, sensomotor neuropathy
Сенсорная, сенсомоторная, вегетативная нейропатия Sensory, sensorimotor, autonomic neuropathy
Иммуноопосре-дованная демие-линизирующая полинейропатия Immune-mediated demyelinating polyneuropathy
Преимущественно сенсорная нейропатия Predominantly sensory neuropathy
Антиангиогенный механизм вызывает вторичную
гипоксию и ишемию нервных волокон Anti-angiogenic mechanism causes secondary hypoxia and ischemia of nerve fibers
Активация кальпаина Activation of calpain
Сенсорная, сенсомоторная
нейропатия Sensory, sensomotor neuropathy
наиболее восприимчивыми участками периферической нервной системы являются клетки спинномозгового ганглия (I чувствительный нейрон), который менее всего защищен гематоневральным барьером и более уязвим для нейротоксического повреждения. Также особенность строения фенестрированных капилляров дорсального ганглия (ДГ) обеспечивает лучшее проникновение лекарственных средств в межклеточное пространство чувствительных нейронов, что объясняет преобладание сенсорных жалоб. Следовательно, нейро-токсичность возникает не только в результате прямого воздействия на тело клетки, но и опосредованно, вследствие повреждения глии, воспаления и других механизмов, которые определяют многообразие клинических проявлений ХИПН [12]. Все известные патофизиологические механизмы в конечном итоге приводят к дегенерации аксона и гибели нейрона [6].
Производные платины представляют собой одно из наиболее эффективных средств лечения солидных опухолей, включая опухоли желудочно-кишечного тракта, мелкоклеточный рак легких, рак яичек, яичников, головного мозга и мочевого пузыря. В настоящее время широко используются 3 представителя данной группы: цисплатин, карбоплатин (в основном при лечении рака легких, молочной железы и яичников) и оксалиплатин (в основном при лечении колоректаль-ного рака и опухолей, устойчивых к цисплатину) [16]. Периферическая нейропатия инициируется за счет накопления метаболитов платины в ДГ, что приводит к дистальному нарушению чувствительности. Мито-хондриальная дисфункция и окислительный стресс были отмечены как ключевые звенья в патофизиологии нейропатии, индуцированной платиной. Также препарат действует на репликацию и транскрипцию ДНК, в том числе митохондриальной (мДНК), что приводит к апоптозу клетки [17, 18]. Препараты платины связываются с мДНК и образуют аддукты мДНК, нарушая физиологическую репликацию и транскрипцию мДНК, что приводит к синтезу аномальных белков и нарушению дыхательной цепи в митохондриях. Нарушение функции митохондрий приводит к увеличению продукции активных форм кислорода и окислительному стрессу. Целостность митохондрий и эндоплазматиче-ского ретикулума как внутриклеточных хранилищ ионов кальция имеет решающее значение для их гомеостаза, поскольку изменения внутриклеточной концентрации Ca2+ могут влиять на возбудимость мембран, высвобождение нейромедиаторов и экспрессию генов нейрональ-ных и глиальных клеток. Внутриклеточная концентрация кальция увеличивается с последующим изменением возбудимости нейронов и активацией кальпаина, приводящих к дегенерации аксона [19, 20].
Препараты платины оказывают влияние на функцию и экспрессию ионных каналов. Каналы транзи-торного рецепторного потенциала (transient receptor potential, TRP), участвующего в обнаружении
термических, механических и химических раздражи- _j телей (каналы TRP анкирин-1 (TRPA1), TRP ванилло- > ид-1 (TRPV1) и TRP меластатин-8 (TRPM8)), экспрес- £ сируются в ДГ, вызывая сенсибилизацию к холоду. «| Особенно оксалиплатин в экспериментах на животных изменял экспрессию и функцию данных каналов, что приводило к острой и хронической холодовой аллоди-нии и гипералгезии. Однако точный вклад TRP в это состояние остается неизвестным [21]. Кроме непосредственного влияния на нейроны ДГ, препараты платины дополнительно активируют иммуноподобные глиаль-ные клетки, такие как периганглионарные сателлитные глиальные клетки, в результате чего повышаются уровни провоспалительных цитокинов, таких как интер-лейкины IL-1P, IL-6, фактор некроза опухоли TNF-a, и хемокина CCL3, при этом усиливается сенсибилизация ноцицепторов и периферических нейронов [22, 23]. Однако P.G. Makker и соавт. не наблюдали активации глии и изменения экспрессии цито- и хемокинов после лечения оксалиплатином [24]. Интересно, что исследования in vitro продемонстрировали, что не микро-глия, а именно астроциты спинного мозга активируются после химиотерапии, с последующим развитием нейровоспаления [25].
Таксаны. Основными представителями являются паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), чаще используются в лечении рака яичников. Ведущим механизмом действия препаратов класса таксанов является нарушение функции микротрубочек. Во время каждого деления клетки происходит формирование митотического веретена из микротрубочек. Таксаны тропны к р-тубулину микротрубочек, что приводит к образованию массивов субъединиц микротрубочек в аксоне и клетке, соответственно нарушается формирование митотического веретена и способность клетки делиться, а также антеградный и ретроградный аксо-нальный транспорт. В результате этого повышается проницаемость мембраны к ионам, снижается потенциал покоя, и все это приводит к спонтанной деполяризации. Данными изменениями объясняются ранние положительные сенсорные симптомы (гиперестезия, парестезия, аллодиния и др.) [26]. Как и в случае с платиной, индуцируемая таксанами патология митохондрий вызывает отток кальция из них и эндоплазмати-ческого ретикулума, приводя к апоптозу. Недавние исследования показали, что митохондрии моторных и сенсорных волокон имеют различную тропность к лекарственным препаратам. Обнаружено, что митохондрии сенсорных аксонов более чувствительны к па-клитакселу по сравнению с митохондриями в моторных аксонах, что обеспечивает потенциальную гипотезу селективности этого волокна [27]. В исследовании С. Loprinzi и соавт. определено, что «синдром острой боли при паклитакселе» связан с сенсибилизацией ноцицепторов и их волокон провоспалительными цитокинами (IL-6, IL-8, IL1p, TNF-a) до развития нейропатии [28].
j Алкалоиды барвинка. Винкристин, винбластин,
g винорелбин и виндезин являются хорошо изученными J2 препаратами, обычно назначаемыми при лечении раз-«| личных опухолей, таких как лимфома Ходжкина и не-ходжкинская лимфома, рак яичка и немелкоклеточный рак легких. По аналогии с таксанами алкалоиды барвинка связываются с тубулином, блокируя его полимеризацию и сборку микротрубочек, нарушая аксональ-ный транспорт [29]. Также описан механизм изменения активности ионных каналов, приводящий к повышению возбудимости нейронов [30] и активации иммунных клеток с высвобождением провоспалительных цитоки-нов, приводящих к нейровоспалению [31].
Бортезомиб представляет собой N-защищенный дипептид, содержащий борную кислоту вместо карбо-новой. Это противораковый препарат для лечения множественной миеломы и лимфомы в качестве терапии 1-й линии. Вместе с карфилзомибом бортезомиб является обратимым ингибитором протеасом благодаря атому бора, который связывается с участком проте-асомы 26S, катализирующей расщепление основных белков жизненного цикла клетки. Нейротоксичность бортезомиба связана со способностью увеличивать метаболизм сфинголипидов: церамида, сфингозин-1-фосфата (sphingosine-1 phosphate, S1P-1) и дигидрос-фингозин-1-фосфата (dihydrosphingosine-1-phosphate, DH-1), которые обладают сильным воспалительным и ноцицептивным действием, вызывая повышение уровня провоспалительных цитокинов: TNF и IL-ip [32]. Астроциты экспрессируют гораздо более высокие уровни S1PR1, чем микроглия и нейроны. Метаболизм сфинго-липидов в центральной нервной системе может запускаться периферическим воспалительным процессом, таким образом, нейроны дорзального ганглия находятся в состоянии хронической гиперчувствительности [33]. Благодаря своему цитотоксическому механизму действия бортезомиб активирует митохондриальный путь апоп-тоза, нарушая регуляцию митохондриально-опосредо-ванного гомеостаза ионов кальция [34].
Талидомид является синтетическим производным глутаминовой кислоты, используется для лечения множественной миеломы. Хотя до сих пор его механизм действия недостаточно изучен, известно, что он селективно подавляет продукцию фактора некроза опухолей и оказывает антиангиогенное действие. Нейротоксич-ность развивается за счет ингибирования основного фактора роста фибробластов (fibroblast growth factor, P-FGF) и фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), при этом вызывая вторичную ишемию и гипоксию нервных волокон [35].
Клинические симптомы
Химиоиндуцированная полинейропатия, зависимая от длины нервного волокна. Сенсорные симптомы преобладают над двигательными нарушениями вплоть до сенсорной атаксии и развития нейропатического
болевого синдрома [19]. Болевой синдром чаще наблюдается при применении оксалиплатина или паклитаксела [26, 36]. Клинические признаки сенсорной ХИПН могут быть модально-специфичными и наблюдаться при изолированном повреждении тонких волокон А5 и С-волокон или повреждении толстых волокон Ар, но чаще они муль-тимодальные и в тяжелых случаях могут прогрессировать до полной утраты чувствительности. Оксалиплатин реже вызывает сенсорную нейропатию, чем цисплатин [37]. Помимо хронической нейропатии, оксалиплатин также приводит к острой сенсорной нейропатии с вовлечением периоральной области, усиливающейся на холоде (холо-довая сенсорная нейропатия) [38].
По данным литературы, поражение вегетативной нервной системы, включая ортостатическую гипотен-зию, диарею или запор, тазовые нарушения, ангидроз, сухость глаз и ротовой полости, чаще наблюдается у пациентов, получавших винкристин [39].
Моторные симптомы встречаются реже сенсорных и, как правило, незначительны, чаще возникают при применении антитубулиновых препаратов, хотя у пациентов, получавших талидомид или бортезомиб, также описаны двигательные нарушения (как правило, субклинические или малой выраженности) [40]. В одном из последних исследований наблюдали значительную распространенность моторной нейропатии, особенно в подгруппе пациентов, получавших доцетаксел, а также паклитаксел и паклитаксел/карбоплатин [2]. Как правило, двигательные симптомы в виде дисталь-ной слабости, нарушения походки и равновесия часто остаются недооцененными пациентом и врачом. Например, онкологические больные с развитием ХИПН в 3 раза чаще подвержены падению. В тяжелых случаях ХИПН может привести к парезу или полной иммобилизации пациента [28]. Мышечные судороги также являются частым недооцененным симптомом, особенно у пациентов, получающих оксалиплатин, как и ми-алгии, возникающие у пациентов, получающих так-саны. Снижение или потеря глубоких сухожильных рефлексов, особенно ахилловых, является ранним признаком у большинства пациентов с ХИПН [41].
Диагностические шкалы
Национальным институтом рака предложена классификация нейропатии в зависимости от клинической картины и ее влияния на качество жизни, с использованием Общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, версия 5.0) [42]. Однако общие терминологические критерии нежелательных явлений, которые используются в большинстве клинических исследований рака, не являются чувствительным инструментом для оценки нейропатии, они критикуются за недостаточную детализацию клинически значимой ХИПН и за отсутствие специфических
критериев для каждой степени [43]. Разработаны методики клинической оценки ХИПН для получения более достоверной информации. Например, опросник качества жизни онкологического пациента Европейской организации по изучению и лечению рака (the European Organisation for Research and Treatment of Cancer and the chemotherapy-induced peripheral neuropathy questionnaire, EORTC QLQ-CIPN20) представляет собой сборник из 20 вопросов и использовался в крупных клинических исследованиях в онкологии [44]. По этому опроснику пациент субъективно оценивает сенсорные, моторные и вегетативные проявления нейропатии. При тестировании пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших разные виды химиотерапии, продемонстрирована надежность и валидность опросника EORTC QLQ-CIPN20 [45].
Методы диагностики
При ХИПН с поражением толстых волокон применяется электронейромиография для оценки функционального состояния сенсорных и моторных волокон, а также определения типа повреждения волокон: аксонального или демиелинизирующего.
При поражении тонких волокон используются другие методы диагностики:
1. Биопсия кожи с последующим проведением им-муногистохимического исследования с антителами к аксональному маркеру PGP 9,5 (Protein Gene Product 9.5, белковый продукт гена 9,5, или убиквитин-С-тер-минальная гидролаза) и подсчетом плотности интра-эпидермальных нервных волокон как стандарт класса А. Специфичность и чувствительность данного метода варьирует от 88 до 92 %. К недостаткам метода следует отнести высокую стоимость, малодоступность лабораторного обеспечения и времязатратность проведения, что ограничивает внедрение в рутинную практику [46]. До сих пор не проводилось валидации результатов биопсии кожи при ХИПН. В настоящее время имеются противоречивые результаты исследования биоптата кожи при ХИПН, нет четких временных критериев взятия образца. Необходимо продолжение исследований для изучения характеристик дифференцировки эффекта разных химиотерапевтических препаратов на интраэпидермальные нервные волокна.
2. Конфокальная микроскопия роговицы — неин-вазивный метод, позволяющий провести прижизненную оценку состояния суббазальных нервных волокон, определение длины нервного волокна роговицы (œrneal nerve fiber length, CNFL), плотности нервных волокон (œrneal nerve fiber density, CNFD) и плотности ветвей (œrneal nerve branch density, CNBD). Это достаточно быстрый метод, позволяющий проводить повторный анализ одного и того же участка роговицы, сопоставимый с оценкой плотности интраэпидермаль-ных нервных волокон. «Подводные камни» включают отсутствие консенсуса по пороговым значениям.
Чувствительность метода составляет 63 %, специфич- ^ ность - 74 % [47].
3. Количественное сенсорное тестирование £ (quantitative sensory testing, QST) разработано для объек- «| тивизации результатов исследования чувствительной сферы пациента при осмотре. Его проводят с использованием неинвазивных психофизиологических тестов
в тихом кабинете с поддержанием постоянной температуры. Изучают вибрационную, холодовую, тепловую и болевую чувствительность в выбранных участках тела. Общая чувствительность метода составляет 65-80 %, специфичность — 37-94 % [48].
4. Количественное судомоторное тестирование ак-сонрефлекса (quantitative sudomotor axon reflex testing, QSART) представляет собой оценку интенсивности в нл/мин потоотделения в 4 областях тела (на предплечье, бедре, голени и стопе). При этом оценивается функция постганглионарных холинергических немие-линизированных С-волокон посредством проведения ионоэлектрофореза с ацетилхолином. Общая чувствительность метода в среднем составляет 59—80 % [49]. В настоящее время QSART рекомендуется только как вспомогательный метод диагностики.
К более новым, но менее изученным нейрофизиологическим методам диагностики нейропатии тонких волокон можно отнести микронейрографию, Sudoscan, теплоконтактные вызванные потенциалы, лазервыз-ванные потенциалы, лазерную допплеровскую флоу-метрию и др. [50].
Биомаркеры химиоиндуцированной полинейропатии
В настоящее время потребность в легкодоступных и объективных биомаркерах ХИПН особенно высока, и среди них выделяют цитокины, хемокины, нейро-филаменты и нейротрофины.
Цитокины — небольшие молекулы, участвующие в иммунном ответе, которые выделяются не только иммунными, но и глиальными и нейрональными клетками. Они могут воздействовать на афферентные волокна, ДГ, что приводит к болевой сенситизации. В частности, значительное повышение уровней IL-1b, IL-6 и TNF-a было зарегистрировано в нейронах ДГ после химиотерапии. Повреждение тонких А5 и С-волокон, вероятно, связано с воздействием цитокинов, а именно IL-1b, IL-6, IL-8 и TNF-a, но остается до конца не изученным [51]. Повышение уровней и высвобождение цитокинов может быть также связано с экспрессией хемокинов.
Хемокины играют важную роль в активации и инфильтрации макрофагов и глиальных клеток при возникновении нейропатической боли. Результаты исследований нейропатической боли у человека и в экспериментальных моделях на животных ясно показывают, что активация глиальных клеток и последующее высвобождение и повышение уровней провоспалительных цитокинов
j являются общими механизмами нейропатической бо-g ли, вызванной химиотерапией, а уровень CCL-2 кор-J2 релирует со степенью гипералгезии, наблюдаемой «| у крыс [52]. Экспрессия цитокинов и хемокинов после химиотерапии может дать новое представление о развитии ХИПН и быть многообещающей терапевтической стратегией для предотвращения или облегчения симптомов ХИПН [53]. Надежность доклинических моделей остается обсуждаемой темой, поскольку перенос результатов лабораторных исследований в клиническую практику может не привести к ожидаемому результату [54].
Белки нейрофиламентов (neurofilament, NF) составляют основу цитоскелета нейронов. Существуют различные формы нейрофиламентов, в том числе легкие цепи нейрофиламента (neurofilament light, NFL), которые экспрессируются в аксонах и физиологически секретируются в небольших количествах в спинномозговую жидкость и кровь [55], что позволяет предполагать повышение концентрации NFL при дегенерации аксона. В 2022 г. были опубликованы данные исследования CICARO, в котором принимали участие 72 пациентки с раком яичников или молочной железы, получавшие паклитаксел/карбоплатин или паклитаксел. Результаты исследования CICARO продемонстрировали повышение уровня NFL, коррелировавшее с тяжестью ХИПН у пациенток, получавших паклитаксел. Полученные данные согласуются с предыдущими сообщениями о повышении уровней NFL у крыс, получавших паклитаксел и цисплатин, что подчеркивает потенциал NFL как биомаркера ХИПН [56].
Нейротрофический фактор головного мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) и нейротрофический фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF) также рассматриваются как биомаркеры ХИПН. В последних исследованиях была отмечена взаимосвязь ХИПН и снижения уровня BDNF. Так, у группы пациентов с множественной миеломой (n = 91), получавших бор-тезомиб или талидомид, были выявлены более низкие уровни BDNF во время химиотерапии. Снижение уровня BDNF <9,11 нг/мл коррелировало с тяжестью ХИПН [57]. NGF является незаменимым для выживания и развития симпатических и сенсорных нейронов. Результаты исследования с участием 23 пациентов до и после химиотерапии показали, что уровень циркулирующего NGF, составляющий около 20 пг/мл в плазме крови пациентов контрольной группы, снижается при химиотерапии, а в ряде случаев соединение полностью исчезает после длительного лечения. Снижение уровня NGF, по-видимому, коррелирует с тяжестью нейроток-сичности [58]. Проспективное исследование с участием 45 пациентов с гематологическими злокачественными
новообразованиями, получавших бортезомиб, талидомид или винкристин, также показало значительное снижение уровня NGF у участников с симптомами ХИПН, тогда как у участников без симптомов ХИПН не было обнаружено изменений концентрации NGF [59].
Профилактика и лечение
Сегодня общепринятых схем лечения ХИПН нет. Модификация дозы и прерывание лечения остаются самыми успешными подходами в профилактике. Национальный институт рака спонсировал 15 клинических исследований, направленных на изучение профилактического и симптоматического лечения ХИПН, но полученные результаты неоднозначны и противоречивы [60]. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое перекрестное исследование продемонстрировало эффективность дулоксетина в купировании болевого синдрома у участников с болевой формой ХИПН, получавших препараты платины или таксаны [61]. В руководствах по клинической практике, опубликованных Американским обществом клинических онкологов (ASCO), не рекомендуются какие-либо средства для профилактики ХИПН, а для лечения болевой формы ХИПН рекомендовано применение дулоксетина [62].
Выводы
Химиоиндуцированная полинейропатия, сенсорная и болевая формы, является самым частым нежелательным явлением нейротоксичных химиотерапевтиче-ских препаратов, обычно назначаемых большинству пациентов со ЗНО. Предотвратить или облегчить ее симптомы, не ограничивая терапевтическую стратегию, — основная задача онкологов и химиотерапевтов. Однако отрицательное влияние ХИПН на качество жизни пациентов представляет собой серьезную проблему. По этой причине у пациентов с высоким риском необходимо как можно раньше оценить признаки нейропатии. Препятствием для правильной оценки развития ХИПН является отсутствие стандартизации в терминологии, классификации, методологии, клинической оценке. Выделение пациентов группы высокого риска развития нейропатии до применения химиотерапии имеет решающее значение в профилактике. Соответственно проведение новых проспективных и валидированных исследований с использованием объективных показателей ХИПН и учетом дальнейших достижений в полногеномных ассоциативных исследованиях могло бы помочь в ранней диагностике прогрессирования заболевания, стратификации рисков, а также разработке лекарственных средств, с дальнейшим внедрением полученных результатов в реальную клиническую практику.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Miller K.D., Nogueira L., Mariotto A. B. et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. Cancer J Clin 2019;69(5):363-85. DOI: 10.3322/caac.21565
2. Molassiotis A., Cheng H. L., Lopez V. et al. Are we mis-estimating chemotherapy-induced peripheral neuropathy? Analysis
of assessment methodologies from a prospective, multinational, longitudinal cohort study of patients receiving neurotoxic chemotherapy. BMC Cancer 2019;19(1):1-19. DOI: 10.1186/s12885-019-5302-4
3. Banach M., Juranek J.K., Zygulska A.L. Chemotherapy-induced neuropathies — a growing problem for patients and health care providers. Brain Behav 2017;7(1):e00558. DOI: 10.1002/brb3.558
4. Cavaletti G., Alberti P., Argyriou A.A. et al. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity: a multifaceted, still unsolved issue.
J Periph Nerv Sys 2019;24:S6-S12. DOI: 10.1111/jns.12337
5. Seretny M., Currie G.L., Sena E.S., et al. Incidence, prevalence, and predictors of chemotherapy-induced peripheral neuropathy:
a systematic review and meta-analysis. Pain 2014;155(12):2461—70. DOI: 10.1016/j.pain.2014.09.020
6. Jordan B., Jahn F., Sauer S. et al. Prevention and management
of chemotherapy-induced polyneuropathy. Breast Care 2019;14(2): 79-84. DOI: 10.1159/000499599
7. Ghoreishi Z., Keshavarz S., Asghari Jafarabadi M. et al. Risk factors for paclitaxel-induced peripheral neuropathy in patients with breast cancer. BMC Cancer 2018;18(1):1-6.
DOI: 10.1186/s12885-018-4869-5
8. Hershman D.L., Till C., Wright J.D. et al. Comorbidities and risk of chemotherapy-induced peripheral neuropathy among participants 65 years or older in southwest oncology group clinical trials. J Clin Oncol 2016;34(25):3014. DOI: 10.1200/JCO.2015.66.2346
9. Saito Y., Takekuma Y., Shinagawa N. et al. Evaluation
of risk factors associated with carboplatin and nab-paclitaxel treatment suspension in patients with non-small cell lung cancer. Sup Care Cancer 2022;30(5):4081-8. DOI: 10.1007/s00520-021-06757-x
10. Shah A., Hoffman E.M., Mauermann M.L. et al. Incidence and disease burden of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in a population-based cohort. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018;89(6):636-41. DOI: 10.1136/jnnp-2017-317215
11. Inada M., Sato M., Morita S. et al. Associations between oxaliplatin-induced peripheral neuropathy and polymorphisms of the ERCC1 and GSTP1 genes. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48(11):729-34. DOI: 10.5414/cpp48729
12. Apellániz-Ruiz M., Lee M.Y., Sánchez-Barroso L. et al. Whole-exome sequencing reveals defective CYP3A4 variants predictive of paclitaxel dose-limiting neuropathy CYP3A4 variants
and paclitaxel dose-limiting neuropathy. Clin Cancer Res 2015;21(2):322-8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1758
13. Nakamura T., Hashiguchi A., Suzuki S. et al. Vincristine exacerbates asymptomatic Charcot-Marie-Tooth disease with a novel EGR2 mutation. Neurogenetics 2012;13(1):77-82. DOI: 10.1007/s10048-012-0313-1
14. Guijosa A., Freyria A., Espinosa-Fernandez J.R. et al. Pharmacogenetics of taxane-induced neurotoxicity in breast cancer: Systematic review and meta-analysis. Clin Transl Sci 2022;15(10):2403-36. DOI: 10.1111/cts.13370
15. Argyriou A.A., Bruna J., Genazzani A.A. et al. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity: management informed
by pharmacogenetics. Nat Rev Neurol 2017;13(8):492-504. DOI: 10.1038/nrneurol.2017.88
16. Zaj^czkowska R., Kocot-Kçpska M., Leppert W. et al. Mechanisms of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Int J Mol Sci 2019;20(6):1451. DOI: 10.3390/ijms20061451
17. Rabik C.A., Dolan M.E. Molecular mechanisms of resistance and toxicity associated with platinating agents. Cancer Treat Rev 2007;33(1):9-23. DOI: 10.1016/j.ctrv.2006.09.006
18. Dasari S., Tchounwou P.B. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action. Eur J Pharmacol 2014;740:364-78. DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.07.025
19. Was H., Borkowska A., Bagues A. et al. Mechanisms
of chemotherapy-induced neurotoxicity. Front Pharmacol 2022;13:750507. DOI: 10.3389/fphar.2022.750507
20. Zheng H., Xiao W.H., Bennett G.J. Functional deficits in peripheral nerve mitochondria in rats with paclitaxel-
and oxaliplatin-evoked painful peripheral neuropathy. Exp Neurol 2011;232(2):154-61. DOI: 10.3389/fphar.2022.750507
21. Chukyo A., Chiba T., Kambe T. et al. Oxaliplatin-induced changes in expression of transient receptor potential channels in the dorsal root ganglion as a neuropathic mechanism for cold hypersensitivity. Neuropeptides 2018;67:95-101. DOI: 10.1016/j.npep.2017.12.002
22. Warwick R., Hanani M. The contribution of satellite glial cells to chemotherapy-induced neuropathic pain. Eur J Pain 2013;17(4):571-80. DOI: 10.1002/j.1532-2149.2012.00219.x
23. Schmitt L.I., Leo M., Kutritz A. et al. Activation and functional modulation of satellite glial cells by oxaliplatin lead to hyperexcitability of sensory neurons in vitro. Mol Cell Neurosci 2020;105:103499. DOI: 10.1016/j.mcn.2020.103499
24. Makker P.G., Duffy S.S., Lees J.G. et al. Characterisation of immune and neuroinflammatory changes associated
with chemotherapy-induced peripheral neuropathy. PloS One 2017;12(1):e0170814. DOI: 10.1371/journal.pone.0170814
25. Robinson C.R., Zhang H., Dougherty P.M. Astrocytes,
but not microglia, are activated in oxaliplatin and bortezomib-induced peripheral neuropathy in the rat. Neurosci 2014;274:308-17. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.05.051
26. Velasco R., Bruna J. Taxane-induced peripheral neurotoxicity. Toxics 2015;3(2):152-69. DOI: 10.3390/toxics3020152
27. Xiao W.H., Zheng H., Zheng F.Y. et al. Mitochondrial abnormality in sensory, but not motor, axons in paclitaxel-evoked painful peripheral neuropathy in the rat. Neurosci 2011;199:461-9. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.10.010
28. Loprinzi C.L., Reeves B.N., Dakhil S.R. et al. Natural history of paclitaxel-associated acute pain syndrome: prospective cohort study NCCTG N08C1. J Clin Oncol 2011;29(11):1472.
DOI: 10.1200/JCO.2010.33.0308
29. Windebank A.J., Grisold W. Chemotherapy-induced neuropathy. J Periph Nerv Sys 2008;13(1):27-46.
DOI: 10.1111/j.1529-8027.2008.00156.x
30. Triarico S., Romano A., Attina G. et al. Vincristine-induced peripheral neuropathy (VIPN) in pediatric tumors: Mechanisms, risk factors, strategies of prevention and treatment. Int J Mol Sci 2021;22(8):4112. DOI: 10.3390/ijms22084112
31. Amirkhanloo F., Karimi G., Yousefi-Manesh H. et al.
The protective effect of modafinil on vincristine-induced peripheral neuropathy in rats: A possible role for TRPA1 receptors. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2020;127(5):405-18. DOI: 10.1111/bcpt.13454
32. Liang Y., Ma S., Zhang Y. et al. IL-1p and TLR4 signaling are involved in the aggravated murine acute graft-versus-host disease caused by delayed bortezomib administration. J Immunol 2014;192(3):1277-85. DOI: 10.4049/jimmunol.1203428
33. Stockstill K., Doyle T.M., Yan X. et al. Dysregulation of sphin-golipid metabolism contributes to bortezomib-induced neuropathic pain. J Exp Med 2018;215(5):1301-13.
DOI: 10.1084/jem.20170584
34. Argyriou A.A., Iconomou G., Kalofonos H.P. Bortezomib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma: a comprehensive review of the literature. Blood 2008;112(5):1593-9.
DOI: 10.1182/blood-2008-04-149385
35. Mohty B., El-Cheikh J., Yakoub-Agha I. et al. Peripheral neuropathy and new treatments for multiple myeloma: background and practical recommendations. Haematologica 2010;95(2):311. DOI: 10.3324/haematol.2009.012674
36. Ventzel L., Jensen A.B., Jensen A.R. et al. Chemotherapy-induced o pain and neuropathy: a prospective study in patients treated
with adjuvant oxaliplatin or docetaxel. Pain 2016;157(3):560—8. £ DOI: 10.1097/j.pain.0000000000000404
«I 37. Ta L.E., Espeset L., Podratz J. et al. Neurotoxicity of oxaliplatin and cisplatin for dorsal root ganglion neurons correlates with platinum - DNA binding. Neurotoxicology 2006;27(6):992-1002. DOI: 10.1016/j.neuro.2006.04.010
38. Lucchetta M., Lonardi S., Bergamo F. et al. Incidence of atypical acute nerve hyperexcitability symptoms in oxaliplatin-treated patients with colorectal cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2012;70(6):899-902. DOI: 10.1007/s00280-012-2006-8
39. Brewer J.R., Morrison G., Dolan M.E. et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: Current status and progress. Gynecol Oncol 2016;140(1):176-83.
DOI: 10.1016/j.ygyno.2015.11.011
40. Cavaletti G., Nobile-Orazio E. Bortezomib-induced peripheral neurotoxicity: still far from a painless gain. Haematologica 2007;92(10):1308-10. DOI: 10.3324/haematol.11752
41. Kolb N.A., Smith A.G., Singleton J.R. et al. The association of chemotherapy-induced peripheral neuropathy symptoms and the risk of falling. JAMA Neurol 2016;73(7):860-6. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.0383
42. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 5.0. National Institutes of Health Bethesda, 2017. Available at: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_ applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf.
43. Frigeni B., Piatti M., Lanzani F. et al. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity can be misdiagnosed by the National Cancer Institute Common Toxicity scale. J Periph Nerv Sys 2011;16(3):228-36. DOI: 10.1111/j.1529-8027.2011.00351.x
44. Postma T.J., Aaronson N.K., Heimans J.J. et al.
The development of an EORTC quality of life questionnaire to assess chemotherapy-induced peripheral neuropathy: the QLQ-CIPN20. Eur J Cancer 2005;41(8):1135-9. DOI: 10.1016/j.ejca.2005.02.012
45. Pachman D.R., Qin R., Seisler D.K. et al. Clinical course
of oxaliplatin-induced neuropathy: results from the randomized phase III trial N08CB (Alliance). J Clin Oncol 2015;33(30):3416. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.8533
46. Sun B., Li Y., Liu L. et al. SFN-SIQ, SFNSL and skin biopsy of 55 cases with small fibre involvement. Int J Neurosci 2018;128(5):442-8. DOI: 10.1080/00207454.2017.1398152
47. Lukashenko M.V., Gavrilova N.Y., Bregovskaya A.V. et al. Corneal confocal microscopy in the diagnosis of small fiber neuropathy: faster, easier, and more efficient than skin biopsy? Pathophysiology 2021;29(1):1-8. DOI: 10.3390/pathophysiology29010001
48. Burgess J., Ferdousi M., Gosal D. et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: epidemiology, pathomechanisms and treatment. Oncol Ther 2021;9(2):385-450.
DOI: 10.1007/s40487-021-00168-y
49. Thaisetthawatkul P., Fernandes Filho J.A., Herrmann D.N. Contribution of QSART to the diagnosis of small fiber neuropathy. Muscle Nerve 2013;48(6):883-8. DOI: 10.1002/mus.23891
50. Raasing L.R., Vogels O. J., Veltkamp M. et al. Current view of diagnosing small fiber neuropathy. J Neuromusc Dis 2021;8(2):185-207. DOI: 10.3233/JND-200490
51. Terkelsen A.J., Karlsson P., Lauria G. et al. The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes. Lancet Neurol 2017;16(11):934-44. DOI: 10.1016/S1474-4422(17)30329-0
52. Illias A.M., Gist A. C., Zhang H. et al. Chemokine CCL2 and its receptor CCR2 in the dorsal root ganglion contribute to oxaliplatin-induced mechanical hypersensitivity. Pain 2018;159(7):1308. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001212
53. Wang X.M., Lehky T.J., Brell J.M. et al. Discovering cytokines as targets for chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy. Cytokine 2012;59(1):3-9. DOI: 10.1016/j.cyto.2012.03.027
54. Fumagalli G., Monza L., Cavaletti G. et al. Neuroinflammatory process involved in different preclinical models of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Front Immunol 2021;11:626687. DOI: 10.3389/fimmu.2020.626687
55. Delaby C., Alcolea D., Carmona-Iragui M. et al. Differential levels of neurofilament light protein in cerebrospinal fluid in patients with a wide range of neurodegenerative disorders. Sci Rep 2020;10(1):1-8. DOI: 10.1038/s41598-020-66090-x
56. Huehnchen P., Schinke C., Bangemann N. et al. Neurofilament proteins as a potential biomarker in chemotherapy-induced polyneuropathy. JCI Insight 2022;7(6). DOI: 10.1172/jci.insight.154395
57. Szudy-Szczyrek A., Mlak R., Bury-Kaminska M. et al. Serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) concentration predicts polyneuropathy and overall survival in multiple myeloma patients. Brit J Haematol 2020;191(1):77-89. DOI: 10.1111/bjh.16862
58. De Santis S., Pace A., Bove L. et al. Patients treated with antitumor drugs displaying neurological deficits are characterized by a low circulating level of nerve growth factor. Clin Cancer Res 2000;6(1):90-5.
59. Youk J., Kim Y.S., Lim J.A. et al. Depletion of nerve growth factor in chemotherapy-induced peripheral neuropathy associated
with hematologic malignancies. PLoS One 2017;12(8):e0183491. DOI: 10.1371/journal.pone.0183491
60. Majithia N., Temkin S.M., Ruddy K.J. et al. National Cancer Institute-supported chemotherapy-induced peripheral neuropathy trials: outcomes and lessons. Supp Care Cancer 2016;24(3):1439-47. DOI: 10.1007/s00520-015-3063-4
61. Smith E.M., Pang H., Cirrincione C. et al. Effect of duloxetine
on pain, function, and quality of life among patients with chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy: a randomized clinical trial. JAMA 2013;309(13):1359-67. DOI: 10.1001/jama.2013.2813
62. Loprinzi C.L., Lacchetti C., Dworkin R.H. et al. Prevention
and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: ASCO guideline update. ASCO 2020. DOI: 10.1200/Jœ.20.01399
Благодарность. Авторы благодарят руководство ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта» за оказанную поддержку.
Acknowledgment. The authors thank the leadership of Imannuel Kant Baltic Federal University for the support. Вклад авторов
О.А. Тихонова: работа с литературой, написание и редактирование статьи; Д.С. Дружинин: обсуждение и редактирование статьи; А.М. Тынтерова, И.В. Реверчук: редактирование статьи. Authors' contributions
О.А. Tikhonova: work with literature, writing and editing the article; D.S. Druzhinin: discussion and editing the article; A.M. Tynterova, I.V. Reverchuk: editing the article.
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ Neuromuscular DISEASES
ORCID авторов / ORCID of authors
О.А. Тихонова / О.А. Tikhonova: https://orcid.org/0000-0002-1796-0193 Д.С. Дружинин / D.S. Druzhinin: https://orcid.org/0000-0002-6244-0867 А.М. Тынтерова / A.M. Tynterova: https://orcid.org/0000-0003-1743-4713 И.В. Реверчук / I.V. Reverchuk: https://orcid.org/0000-0002-3498-9094
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 18.01.2023. Принята к публикации: 20.02.2023. Article submitted: 18.01.2023. Accepted for publication: 20.02.2023.
