CC BY
56
В.Г.АВДЕЕВ, к.м.н., МГУ, Москва
Современная терапия язвенной болезни
Ключевые слова: желудок, двенадцатиперстная кишка, язва, Helicobacter pylori, антациды, ингибиторы протонной помпы, t смут, эндоскопия, гемостаз
звенная болезнь - это хроническое рецидивирующее заболевание, основным морфологическим признаком которого является образование в стенке желудка или двенадцатиперстной кишки дефекта (язвы), проникающего в подсли-зистый слой.
и эпидемиология
Распространенность язвенной болезни среди взрослого населения в разных странах составляет от 5 до 15% (в среднем 8—10%). Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки встречается примерно в 4 раза чаще, чем язвенная болезнь желудка.
н этиология, патогенез
Патогенез язвенной болезни сводится к нарушению равновесия между факторами агрессии желудочного содержимого, к которым относятся выработка соляной кислоты и пепсина, и факторами защиты слизистой оболочки, включающими продукцию и качественный состав желудочной слизи, выработку бикарбонатов, процессы регенерации и кровотока в слизистой оболочке, содержание про-стагландинов в стенке же-
■ У 90—95% больных язвами двенадцатиперстной кишки и у 70—80% больных с язвами желудка выявляют Helicobacter pylori (Нр).
лудка.
Микроорганизмы Helicobacter pylori (Hp), обнаруженные в 1983 г. Б.Маршаллом и ДжУорреном, имеют большое значение в усилении агрессивных и ослаблении защитных свойств. Роль Нр в этиологии язвенной болезни доказана достаточно убедительно. У инфицированных Нр людей риск ее развития варьирует в течение жизни от 3% в США до 25% в Японии. Колонизация микроорганизма вызывает местный и системный иммунный ответ в слизистой оболочке, который может привести к деструкции эпителиальных клеток, истончению слизистой оболочки и увеличению ее восприимчивости к действию соляной
кислоты. При этом реакция иммунной системы не приводит к эрадикации микроорганизма. Нр продуцирует различные ферменты и белки, поддерживающие воспалительные изменения в слизистой оболочке.
н клиническая картина
В типичных случаях язвенная болезнь проявляется сезонными обострениями, главным признаком которых являются боли в подложечной области, связанные по времени с приемом пищи. Для локализации язв в теле желудка характерны ранние боли, возникающие через 0,5—1ч после еды, а для язв пи-лорического отдела желудка и двенадцатиперстной кишки — поздние боли, появляющиеся через 2—3 ч после еды, «голодные», возникающие натощак и ночные боли. Чаще всего, боли ослабевают или проходят после приема пищи, антацидных, антисекреторных препаратов, а также рвоты кислым желудочным содержимым, возникающей у некоторых больных на высоте болей.
В 24—28%, а по некоторым данным, в 50% случаев встречаются атипичное или бессимптомное течение язвенной болезни, обострения которой подтверждаются лишь при инструментальном исследовании.
н осложнения
Осложнениями язвенной болезни являются кровотечение, перфорация, пенетрация, стеноз привратника и двенадцатиперстной кишки. Риск злокачественной трансформации при этом заболевании преувеличен. При обнаружении изъязвления в желудке принципиальное значение имеет тщательная морфологическая верификация диагноза для исключения первично-язвенной формы рака желудка.
н диагностика
Для подтверждения язвенной болезни используются эндоскопический или рентгенологический методы.
Наиболее информативным методом, позволяющим увидеть язвенный дефект в фазу обострения заболевания (язву обнаруживают в 98% случаев), или рубцово-язвенную деформацию в фазу ремиссии заболевания, проконтролировать заживление язвы,
осуществить биопсию для последующего цитологического или гистологического исследования, лечить осложнения заболевания (например, эндоскопический гемостаз), является эзофагогастродуоденоско-пия.
В настоящее время для диагностики язвенной болезни все реже применяется рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, что обусловлено очевидными преимуществами эндоскопического метода. Прямым рентгенологическим признаком обострения язвенной болезни является «ниша» (дефект наполнения) стенки желудка или двенадцатиперстной кишки.
Для исследования желудочной секреции в настоящее время чаще всего используют метод интрагас-тральной рН-метрии.
и дифференциальная диагностика
В связи с тем, что изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки могут быть проявлением как язвенной болезни, так и других патологических состояний организма, необходимо провести дифференциальную диагностику. Различают симптоматические язвы: лекарственные, чаще всего обусловленные приемом НПВС, стрессовые, возникающие при заболеваниях других органов (гепатогенные, пан-креатогенные, при заболеваниях легких и др.), эндокринные (при синдроме Золлингера—Эллисона, ги-перпаратиреозе).
Множественные и повторные вплоть до заживления язвы биопсии из ее краев с последующим гистологическим исследованием позволяют отличить доброкачественную язву желудка от первично-язвенной формы рака.
При проведении эндоскопического исследования отсутствие язвы или рубцово-язвенной деформации при наличии типичных «язвенных» жалоб свидетельствует о наличии функциональной диспепсии.
Влечение
Согласно рекомендациям согласительного совещания «Маастрихт-3» (2005 г.) для первичной диагностики Нр предпочтительнее использовать уреаз-ный дыхательный тест, определение антигена Нр в кале или серологический тест. При одновременном проведении эзофагогастродуоденоскопии для диагностики можно применить быстрый уреазный тест. Для контроля эрадикации рекомендованы дыхательный тест или, при его отсутствии, опреление антигена Нр в кале.
В качестве терапии 1-й линии рекомендуется использовать 3-компонентную схему, включающую ингибитор Н+, К+-АТФазы (протонной помпы) в
двойных дозах в сочетании с двумя антибактериальными препаратами — кларитромицином по 500 мг 2 раза в день и амоксициллином по 1000 мг 2 раза в день. Ингибиторы протонной помпы (ИПП): оме-празол (омез, гастрозол, ультоп и др.), лансопразол (ланзап), пантопразол (контролок, зипантола), эзо-мепразол (нексиум) и рабепразол (париет) являются самыми мощными антисекреторными средствами. Например, омепразол в дозе 30 мг в день на 7 сутки применения вызывал уменьшение базальной и стимулированной продукции кислоты на 98 и 80% соответственно. Повышение и фиксация рН на уровне более 5,0 считаются достаточными для си-нергического действия ИПП и двух антибиотиков в уничтожении Нр.
Проведение однонедельного курса терапии на основе эзомепрозола (нексиума) в 90% случаев приводило к эрадикации Нр. В тоже время в России, как и в других странах, был отмечен значительный рост резистентности Нр к антибактериальным препаратам. В частности, до 13% штаммов Нр у взрослых и 25% штаммов у детей устойчивы к кларитромицину. Это привело к увеличению продолжительности курса эрадикационной терапии до 14 дней, так как его эффективность на 9—12% выше 7-дневного. Применение 7-дневного курса допускается в странах с низким уровнем развития здравоохранения, если он дает хорошие результаты в данном регионе. 3-ком-понентная схема на основе ИПП согласно «Мааст-рихт-3» не должна назначаться в том случае, если устойчивость Нр к кларитромицину в популяции данного региона превышает 15—20%.
Квадротерапию на основе препаратов висмута предлагается рассматривать не только как наиболее эффективную схему 2-й линии, но и как альтернативу тройной терапии на первом этапе лечения. Эта схема включает трикалия дицитрат (Де-нол) 240 мг 2 раза в день, ИПП, метронидазол по 500 мг 3 раза в день и тетрациклин по 500 мг 4 раза в день. Субцитрат висмута образует комплексы со стенкой бактерии и периплазматической мембраной, в результате чего происходит разрушение клеток. Он ингибиру-ет различные ферменты, продуцируемые Нр, подавляет адгезию микроорганизмов на эпителиальных клетках.
Висмута трикалия дицитрат не только обладает антибактериальной активностью в отношении Нр, но и обладает целым рядом цитопротективных эффектов: оказывает защитное действие на слизистую оболочку желудка, связывает желчные кислоты, снижает секрецию и активность пепсина, улучшает ультраструктуру слизистой оболочки, усиливает секрецию простагландинов и бикарбонатов, связывает эпидермальный фактор роста.
При неэффективности схем 1-й и 2-й линии альтернативными являются схемы, включающие амок-
сициллин в высоких дозах (750 мг 2 раза в день) в комбинации с ИПП в 4-кратных дозах; замена ме-тронидзола в схеме квадротерапии на фуразолидон (100—200 мг 2 раза в день); ИПП в комбинации с амоксициллином и рифабурином (300 мг в день) или левофлоксацином (500 мг в день).
Применение всех групп антисекреторных препаратов: антацидов, блокато-ров Н2-рецепторов гиста-мина, ИПП в обычных дозировках показано при язвенной болезни, не ассоциированной с Нр. Наиболее популярными антацид-ными препаратами являются маалокс и альмагель, содержащие гидроксид алюминия и гидроксид магния. Кроме высокой кислотонейтрализующей способности, достоинствами данных препаратов является оказываемый ими протективный эффект, обусловленный стимуляцией синтеза простагландинов, а также способность связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, вызывая стимуляцию локальных репаративно-регенеративных процессов клеточной пролиферации и ангиогенеза.
При прогрессирующем течении язвенная болезнь приводит к различным осложнениям, являющимся причиной летальности и инвалидизации больных, в частности язвенное кровотечение, наблюдается в 15—20% случаев с послеоперационной летальностью от 14 до 38,6%. Предотвратить и устранить язвенное кровотечение возможно при своевременном его прогнозировании и лечении.
Основным методом лечения кровотечения из острых язв ЖКТ в настоящее время является эндоскопический гемостаз. От успешности этого этапа во многом зависит исход лечения пациентов с острыми язвами. Используют инъекционные способы в виде периульцерозного введения спирт-новокаиновой смеси, термическую, аргоноплазменную, лазерную и микроволновую коагуляцию, при активном кровотечении — комбинированные способы гемостаза. При успешном исходе эндоскопического гемостаза следующими методами профилактики и лечения являются: гастропротекторная и антисекреторная терапия, нормализация моторно-эвакуатор-ной функции желудка, повышение резистентности слизистого барьера. В качестве основной терапии для профилактики и лечения острых язв сегодня применяют следующие препараты: антациды, антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной
помпы (ИПП) и гастропротекторы. Из всех перечисленных групп препаратов на сегодняшний день ведущими в современной антисекреторной терапии являются ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые рекомендованы Международной ассоциацией гастроэнтерологов. Доказано, что ИПП оказывают гораздо более сильное и продолжительное антисекреторное действие по сравнению с блокаторами Н2-рецепторов. Весьма важно наличие не только таблетированных, но и парентеральных форм, что позволяет проводить оптимальную профилактику образования острых язв ЖКТ и их лечение.
Одним из таких препаратов является пантопра-зол (контролок). Отличительной особенностью контролока является то, что он начинает действовать через 15 мин после внутривенного введения, и на 86% подавляет секрецию соляной кислоты через 60 мин после внутривенного введения 80 мг. Пантопразол метаболизируется в печени преимущественно с участием ферментов, входящих в цито-хромную систему Р-450. Клинические исследования, в которых изучалось возможное взаимодействие пантопразола с другими препаратами, метаболизи-руемыми в цитохромной системе Р-450, не выявили необходимости корректировки дозы пантопразола при его применении совместно с антипирином, кофеином, карбамазепином, цисапридом, диазепамом, диклофенаком, дигоксином, этанололом, эстрадио-лом, метопрололом, нифедипином, фенитоином, те-офиллином или варфарином. Кроме того, не было обнаружено лекарственного взаимодействия с наиболее часто назначаемыми антацидами.
При лечении и профилактике язв, а также их осложнений (кровотечение, перфорация, пенетрация) контролок назначают по 80 мг/сут. В случае необходимости назначения контролока свыше 80 мг в сутки, дозу делят на 2 приема. Возможно временное увеличение суточной дозы до 160 мг. Раствор кон-тролока для в/в введения должен иметь рН, равный 9. Введение препарата следует производить в течение 2-15 мин.
При переходе на таблетированную форму при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки дневная доза составляет 40-80 мг/сут. Курс лечения — 2 недели при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и 4-8 недели — при обострении язвенной болезни желуд-
■ В соответствии с рекомендациями Маастрихтских соглашений (2000,2005 гг.) лечение язвенной
болезни, ассоциированной с Нр, подразумевает проведение эради-кационной (т.е. направленной на уничтожение микроорганизма) терапии. При проведении эрадика-ции Нр риск развития рецидивов язв в течение года снижается с 70 до 4—5%, а также значительно уменьшается риск повторных язвенных кровотечений.
ка. Для противорецидивной терапии язвенной болезни используют дозу в 20 мг/сут.
После приема внутрь 40 мг препарата рН желудочного содержимого остается выше 3 в течение 19 ч. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и наличия Helicobacter pylori такое резкое снижение желудочной секреции повышает чувствительность Helicobacter pylori к антибиотикам. Пан-топразол в значительной мере метаболизируется печеночной Р450 цитохромоксидазой с последующим связыванием и выведением через почки. Биодоступность пантопразола не зависит от приема пищи или антацидов, что обеспечивает стабильную терапевтическую эффективность.
Savarino и соавт. (1998) провели проспективное, рандомизированное, многоцентровое исследование 64 пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки. В этом исследовании проводилась 24-часовая оценка кислотности желудочного сока и степень рубцевания язв. Перед началом 2-недельного курса терапии пантопразолом (20 мг 1 раз в сутки, 40 мг 1 раз в сутки и 40 мг 2 раза в сутки), а также после его завершения всем пациентам выполняли эндоскопическое исследование и мониторирование рН в полости желудка. Заживление язв было достигнуто в 94, 88 и 95% соответственно. Суточное мониторирование рН позволило выявить дозозависимый эффект, при этом оказалось, что прием 40 мг пантопразола 2 ра-
за в сутки является более эффективным, чем прием 40 мг пантопразола 1 раз в сутки (р <0.01) и 20 мг 1 раз в сутки (р<0.001).
Клинические исследования показали, что внутривенные и таблетированные формы пантопразола хорошо переносятся как при краткосрочном, так и при длительном его применении. Так, в США, в двух контролируемых клинических исследованиях с использованием пантопразола в суточной дозе 10 и 40 мг, не было выявлено зависимости частоты возникновения побочных эффектов от дозы препарата (Brunner, et al. 1996; Bustamante, et al. 2000). К числу наиболее часто встречающихся побочных эффектов относят головную боль, диарею и боли в животе. При тяжелой печеночной недостаточности дневная доза снижается до 20 мг пантопразола, обязателен контроль ферментов печени. В случае повышения их уровня лечение должно быть прервано.
Таким образом, проблема диагностики и лечения осложнений острых язв ЖКТ является актуальной в любое время, и любой врач согласен с мнением о том, что проще эту патологию предупредить, чем лечить. При этом профилактика рецидивов кровотечения заключается не только в проведении адекватной антисекреторной терапии, но и в лечении органной недостаточности и стабилизации состояния больного.
