CC BY
140https:// doi.org/10.26442/terarkh201 890176-85 © Коллектив авторов, 2018
Современная терапия системных васкулитов: достижения и перспективы
П.И. НОВИКОВ1, A.C. ЗЫКОВА2, C.B. МОИСЕЕВ1-2
1ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, Москва, Россия; 2МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия
Аннотация
Системные васкулиты представляют собой неоднородную группу воспалительных заболеваний, которые классифицируют в зависимости от диаметра пораженных сосудов. Лечение системных васкулитов перестает быть эмпирическим благодаря увеличению количества рандомизированных клинических исследований, которые проводятся даже у пациентов с самыми редкими заболеваниями этой группы, такими как артериит Такаясу или эозинофильный гранулематоз с полиангиитом. В последние годы отмечается стремление ограничить кумулятивную дозу глюкокортикостероидов и токсичных иммуносупрессивных препаратов, в том числе за счет применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), хотя последние не всегда превосходят стандартные средства по эффективности и/или безопасности и в большинстве случаев пока рассматриваются как препараты резерва. Необходимо учитывать, что ответ на лечение разными ГИБП отличается у пациентов с различными формами системных васкулитов, что создает основу для персонифицированной терапии этих заболеваний. Серьезную проблему представляет оценка показаний к интенсификации иммуносу-прессивной терапии, особенно при васкулитах, поражающих крупные сосуды, в связи с недостаточной информативностью лабораторных маркеров воспаления. В статье рассматриваются современные подходы к лечению системных васкулитов, в том числе ассоциированных с антителами к цитоплазме нейтрофилов, гигантоклеточного артериита, артериита Такаясу и криоглобулинемического васкулита.
Ключевые слова: гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, АНЦА-ассоциированные васкулиты, HCV-ассоииированный криог-лобулинемический васкулит, клинические исслелования.
The modern therapy of systemic vasculitides: perspectives and challenges
P.I. NOVIKOV1, A.S. ZYKOVA2, S.V. MOISEEV1' 2
1Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia; 2Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
Systemic vasculitis is a heterogeneous group of inflammatory diseases, which are classified according to the diameter of the affected vessels. The treatment of systemic vasculitis is no longer empirical, because of increasing number of randomized clinical trials in this field. In recent years, there was a trend to limit the cumulative dose of glucocorticosteroids and immunosuppressive drugs, partially through biological drugs usage. However, biologic therapy is not always superior to combination of glucocorticosteroids and cytotoxic drugs. The efficacy of different biologic drugs varies in patients with different forms of systemic vasculitis, which creates the ground for personalized therapy of these diseases. Another serious problem is the absence of strict criteria to immunosuppressive therapy intensification, especially in vasculitis, affecting large vessels, due to the lack of reliable laboratory markers of disease activity. The article reviews modern approaches to the treatment of some types of systemic vasculitis, including ANCA-associated vasculitides, giant cell arteritis, Takayasu's arteritis and cryoglobulinemic vasculitis.
Key words: large vessel vasculitis, Takayasu's arteritis, ANCA-associated vasculitis, HCV-associated cryoglobulinemia, ongoing study, clinical trials.
ААВ - АНЦА-ассоциированные васкулиты
АНЦА - антитела к цитоплазме нейтрофилов
ГИБП - генно-инженерные биологические препараты
ГКА - гигантоклеточный артериит
ГКС - глюкокортикостероиды
ГПА - гранулематоз с полиангиитом
ИЛ-6 - интерлейкин-6
МПА - микроскопический полиангиит
МР-ангиография - магнитно-резонансная ангиография
МТ - метотрексат
ПР-3 - протеиназа-3
ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография
ТАК - артериит Такаясу
ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа
18-ФДГ - 18-фтордезоксиглюкоза
ЭГПА - эозинофильный гранулематоз с полиангиитом
BAFF - фактор, активирующий B-лимфоциты
HBV - вирус гепатита B
HCV - вирус гепатита С
В соответствии с современной классификацией, принятой на конференции в Чапел-Хилл (США) в 2012 г., первичные системные васкулиты разделяют на группы в зависимости от диаметра поражаемых сосудов (см. рисунок) [1, 2]. В течение длительного времени прогноз при данных заболеваниях был неблагоприятным, особенно при васкулитах, ассоциированных с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), однако в последние десятилетия он значительно улучшился благодаря иммуносупрессивной терапии. Дальнейшие перспективы связывают с генно-ин-
женерными биологическими препаратами (ГИБП), применение которых создает основу для персонифицированной терапии системных васкулитов. При некоторых системных васкулитах, в частности при узелковом полиартериите и криоглобулинемическом васкулите, которые часто ассоциируются с вирусами гепатита В (НВУ) и С (НСУ), соответственно, стала возможной и этиотропная терапия, а широкая вакцинация против НВУ-инфекции привела к значительному снижению количества новых случаев узелкового полиартериита [3, 4]. Методы лечения системных васкули-
Мюонокйиклехсиый ыску.ип чглкнк eoej mi
КрнпглойулинсчичсскиА НМ1фЛНТ
]вА ПИСКУ/! HI 111 i■ 11.' I J I i i ■ -n -: : 11 ik'i' I \ : 11' n.il > pTHKjpHbjfl . X'. I >11
BiCKv.iKT сосуим {нити-С Icj-aiскулит) J_
cpi.HUT" fc I III '-J I h
Узелковый пйлнитсрннг Иям-БМК-лмвцтчимтм Bo.icthi.1
ill |I III kp> IHiJV I'll 'I*
Артериит .,ikiii.\
I II illllii^k'Tn'UINH ItiKKy.UIT
Современная классификация системных васкулитов.
АНЦА - антитела к цитоплазме нейтрофилов.
тов активно изучаются в клинических исследованиях, в том числе рандомизированных контролируемых. В данной статье обсуждаются результаты исследований, посвященных основным васкулитам, поражающим крупные и мелкие сосуды.
Васкулиты, поражающие крупные сосуды
Гигантоклеточный артериит (ГКА) и артериит Такаясу (ТАК) характеризуются хроническим рецидивирующим гранулематозным воспалением стенки крупных и средних артерий. Препаратами первой линии при обоих заболеваниях остаются глюкокортикостероиды (ГКС), однако рецидивирующее течение васкулита и/или развитие нежелательных явлений при применении этих препаратов обосновывает присоединение цитостатиков, прежде всего метот-рексата (МТ) [5]. Реже применяют азатиоприн или цикло-фосфамид, эффективность которых при васкулитах с поражением крупных сосудов изучена недостаточно. В наших исследованиях у 115 пациентов с ГКА и 128 больных ТАК частота применения цитостатиков составила 30,4 и 48,0% соответственно (примерно в 2/3 случаев мы использовали МТ) [6, 7]. Даже комбинированная терапия ГКС и иммуно-депрессантами не всегда позволяет достичь стойкой ремиссии системного васкулита, что делает необходимым поиск альтернативных методов лечения [8].
Гигантоклеточный васкулит. Современные подходы к лечению ГКА недавно обобщены в рекомендациях французской группы по изучению васкулитов с поражением крупных сосудов (GEFA) [9]. В них, в частности, указана нецелесообразность применения ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) при ГКА, так как эффективность инфликсимаба, этанерцепта и адалимумаба при этом заболевании не подтверждена в рандомизированных клинических исследованиях [10-12]. Напротив, тоцилизумаб, блокирующий рецепторы интерлейкина-6 (ИЛ-6), в нескольких сериях наблюдений и небольших клинических исследованиях у пациентов с ГКА вызывал уменьшение вос-
Сведения об авторах:
Новиков Павел Игоревич - зав. отд-нием ревматологии УКБ №3 Моисеев Сергей Валентинович - проф. каф. внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова
палительных изменений и оказывал стероидсберегающее действие [13-16]. Недавно завершено крупное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование GiACTA, в котором изучалась эффективность подкожного введения тоцилизумаба (162 мг один раз в неделю или в 2 нед) в сочетании с ГКС у 251 пациента с ГКА. Пациенты группы плацебо получали только ГКС в течение 26 или 52 нед. Через 1 год частота ремиссии в двух группах тоци-лизиумаба составила 53-56%, а в группах плацебо (монотерапия ГКС) - всего 14-18% (р<0,0001). При этом частота побочных эффектов была сопоставимой в группах сравнения [17]. Результаты этого исследования указывают на возможность применения тоцилизумаба у больных ГКА не только в качестве препарата второй, но и первой линии, например, при наличии сопутствующих заболеваний, когда необходимо быстро снизить дозы ГКС [16]. Учитывая эффективность воздействия на ИЛ-6 при ГКА, планируется изучение эффективности и безопасности человеческих мо-ноклональных антител IgGк к ИЛ-6 - сирукумаба в рандомизированном двойном слепом исследовании у 204 пациентов с ГКА (SIRRESTA). Еще одним ГИБП, потенциально эффективным при ГКА, является устекинумаб, ингиби-рующий ИЛ-12/23. В открытом неконтролируемом исследовании у 12 пациентов с ГКА, рефрактерным к стандартной иммуносупрессивной терапии, применение устекину-маба оказалось эффективным в профилактике рецидивов васкулита и позволило значительно снизить дозу ГКС [18]. Осенью 2016 г. начато открытое исследование устекинума-ба, в которое планировалось включить 20 пациентов с ГКА (UGCA, NCT02955147). Недавно опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного исследования, в котором абатацепт (белок, состоящий из внеклеточного домена антигена-4-цитотоксических Т-лимфоцитов, связанного с модифицированным Fc-фрагментом IgG1 человека) достоверно превосходил плацебо по эффективности в профилактике рецидивов васкулита у 41 больного ГКА [19].
Таким образом, у пациентов с ГКА по крайней мере четыре ГИБП могут найти применение в качестве препаратов первой или скорее второй линии - тоцилизумаб, абатацепт, сирукумаб и устекинумаб. С одной стороны, клиническое значение стероидсберегающего эффекта данных препаратов очевидно у пожилых пациентов, у которых существенно увеличивается риск развития остеопороза, инфекций и других осложнений терапии ГКС, однако, с другой стороны, необходимо учитывать высокую стоимость терапии ГИБП. Кроме того, ГИБП могут вызывать серьезные побочные эффекты, в частности инфекции, что является дополнительным аргументом в пользу более «взвешенного» отношения к их применению у пациентов с ГКА, которые в целом достаточно хорошо отвечают на лечение ГКС в относительно невысоких дозах. В настоящее время одним из основных показаний к назначению ГИБП может служить рецидивирующее течение ГКА, несмотря на стандартную иммуносупрессивную терапию, особенно при наличии побочных эффектов ГКС, ограничивающих их применение. Какому препарату отдать предпочтение, судить сложно. Вероятно, начинать лечение ГИБП следует с тоцилизума-ба, учитывая наибольший опыт его изучения в клинических исследованиях. Важное значение имеет разработка методов оценки эффективности иммуносупрессивной терапии, учитывая недостаточную информативность стандарт-
Контактная информация:
Зыкова Анастасия Сергеевна - аспирант каф. внутренних болезней; тел.: 89154858329; e-mail: ansezy@gmail.com
ных показателей, в том числе лабораторных (СОЭ, С-реак-тивный белок - СРБ). По нашему мнению, с этой целью может быть использована позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой (18-ФДГ), хотя алгоритмы определения активности заболевания нуждаются в дальнейшей разработке [20].
Артериит Такаясу. В отличие от ГКА ингибиторы ФНО-а эффективны по крайней мере у некоторых пациентов с ТАК. Еще в 2004 г. опубликованы успешные результаты пилотного исследования этанерцепта и инфликсимаба у 15 больных ТАК [21]. С. СошагшоМ и соавт. [22] обобщили опыт применения ингибиторов ФНО-а в различных сериях наблюдений и исследованиях у 84 больных ТАК. Средняя продолжительность наблюдения составила 10 мес, при этом у 37% пациентов достигнута полная ремиссия васкулита, предполагавшая отмену ГКС, а у 53,5% - частичная ремиссия, т.е. отсутствие активности заболевания на фоне приема низких доз ГКС. Мы применяли ингибиторы ФНО-а (инфликсимаб, адалиумаб, цертолизумаба-пе-гол), в том числе длительно (до 10 лет), у 22 больных ТАК, которые были рефрактерными к стандартной иммуноде-прессивной терапии [23, 24]. В целом лечение этими препаратами было достаточно безопасным и позволяло добиться уменьшения признаков активности васкулита и снизить поддерживающую дозу ГКС.
В качестве препарата второй линии как при неэффективности цитостатиков, так и ингибиторов ФНО-а обсуждается возможность применения тоцилизумаба [25], учитывая важную роль ИЛ-6 в патогенезе заболевания и корреляцию его концентрации с активностью васкулита [26]. В 2008 г. описан один из первых случаев успешного применения тоцилизумаба у пациентки с ТАК и язвенным колитом, у которой была неэффективна терапия ГКС и различными иммунодепрессантами [27]. Впоследствии эффективность препарата показана в небольших исследованиях (п=22 и п=49), в частности отмечено значительное снижение уровней маркеров воспаления и отсутствие прогресс-сирования стенозов, в этой связи удавалось значительно снизить дозу ГКС, однако разницы в эффективности между ингибитором ФНО-а и тоцилизумабом не было [25, 28]. Профиль безопасности ингибиторов ФНО-а и тоцилизума-ба в целом сходный, однако, по нашим данным, у ряда пациентов происходит обострение каротодиний сразу после начала лечения тоцилизумабом. Как и при ГКА, в качестве альтернативного ГИБП предлагалось применение абата-цепта, однако в рандомизированном двойном слепом исследовании у 34 больных ТАК он не снижал риск развития рецидива по сравнению с плацебо [29].
ТАК часто характеризуется рецидивирующим течением, поэтому больные обычно нуждаются в длительной терапии ГКС и иммуносупрессивными средствами, которая сопровождается различными побочными эффектами. В связи с этим разработка новых методов лечения ТАК имеет даже большее значение, чем ГКА. Трудности изучения эффективности и безопасности ГИБП у больных ТАК, с одной стороны, связаны с редкостью этого заболевания, которая препятствует проведению адекватных рандомизированных клинических исследований. С другой стороны, оценка результатов иммуносупрессивной терапии у больных ТАК представляет собой достаточно сложную задачу, так как общепринятые маркеры воспаления у таких пациентов часто оказываются недостаточно информативными [7, 30]. В последние годы для оценки активности васкулита и динамики стенозирующего поражения сосудов используют, соответственно, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с 18-ФДГ и магнитно-резонансную ангиогра-
фию (МР-ангиографию). Последняя, по-видимому, позволяет определить не только степень стенозов различной локализации, но и выраженность воспалительных изменений [31]. Однако пока остается неясным, можно ли использовать результаты этих методов в качестве критериев эффективности иммуномодулирующей терапии у больных ТАК [32].
ХГС-ассоциированный криоглобулинемический васкулит
Криоглобулинемический васкулит относится к иммуно-комплексным васкулитам, в патогенезе которого участвуют циркулирующие криоглобулины, осаждающиеся in vitro при температуре ниже 37°С [33]. Наиболее частой причиной развития вторичной криоглобулинемии являются инфекции, прежде всего хронический гепатит С [34]. По данным отечественных и зарубежных исследований, криоглобулинемия встречается у 40-60% пациентов c HCV-инфекцией, однако криоглобулинемический васкулит развивается значительно реже - в 5-10% случаев [35-37]. Иммуносупрессивная терапия при криоглобулинемическом васкулите, в том числе ассоциированным с HCV, предполагает применение ГКС [38], а при наличии тяжелого поражения почек, нервной системы и язвенно-некротического поражения кожи - ритуксимаба, эффективность которого при этом заболевании установлена в рандомизированных контролируемых исследованиях [39]. Перспективы в лечении HCV-ассоциированного криоглобу-линемического васкулита связывают с эрадикацией HCV под действием противовирусных препаратов. Например, в исследовании, проводившемся в нашей клинике, показано, что применение пегилированного интерферона-а/рибавирин ± ритуксимаба позволяет снизить частоту рецидивов криог-лобулинемического васкулита [36]. D. Saadoun и соавт. [40] наблюдали полный или частичный регресс клинических признаков HCV-криоглобулинемического васкулита у 56,5 и 43,5% пациентов соответственно, достигших стойкого вирусологического ответа при лечении пегилированным интерфе-роном-а и рибавирином в сочетании с ингибиторами протеа-зы HCV телапревиром или боцепривиром. Разработка новых препаратов прямого противовирусного действия позволяет отказаться от применения интерферона-а, который вызывает многочисленные побочные эффекты и может провоцировать обострение системного васкулита. В 2016 г. опубликованы результаты небольшого открытого проспективного исследования VASCUVALDIC, в котором изучалась эффективность софосбувира в сочетании с рибавирином у 24 пациентов с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васку-литом [41]. Частота стойкого вирусологического ответа составила 74%, а ремиссия васкулита была достигнута у 86,9% больных. Сходные результаты получены и в другом неконтролируемом исследовании у 64 больных с HCV-ассоцииро-ванной криоглобулинемией (29 больных) или криоглобули-немическим васкулитом (35 больных), которым назначали препараты прямого противовирусного действия (54 пациента) и интерфероновую терапию (10 пациентов) [42]. В настоящее время эффективность безинтерфероновых схем противовирусной терапии изучается в исследовании VASCUVALDIC 2 (NCT02856243), в которое планируется включить около 120 пациентов с HCV-ассоциированным криоглобули-немическим васкулитом.
Недостатком проведенных исследований является относительно короткий срок наблюдения, который не позволяет судить об устойчивости ремиссии криоглобулинеми-ческого васкулита. Описаны рецидивы заболевания после успешной противовирусной терапии [43, 44]. Тем не менее,
Таблица 1. Исследование концентрации АНЦА в сыворотке крови у 284 пациентов [n (%)]
Показатель
Все пациенты (n=284)
ГПА (n=220)
МПА (n=64)
Антитела к ПР-3 145 (51,1) 127 (57,7) 18 (28,1)
Антитела к МПО 63 (22,2) 27 (12,2) 36 (56,3)
Оба типа 9 (3,2) 5 (2,2) 4 (6,2)
Недифференцированные 5 (1,8) 1 (0,5) 4 (6,2)
Отрицательные 62 (21,8) 60 (27,3) 2 (3,1)
Примечание. ПР-3 - протеиназа-3, МПО - миелопероксидаза.
препараты прямого противовирусного действия сегодня являются основой лечения HCV-ассоциированного криогло-булинемического васкулита, хотя при более тяжелом течении заболевания их приходится сочетать с ГКС и/или ри-туксимабом. Нельзя исключить, что более широкое применение современных противовирусных препаратов для лечения хронического гепатита С в общей популяции приведет к значительному снижению заболеваемости HCV-криогло-булинемическим васкулитом [45].
АНЦА-ассоциированные васкулиты
АНЦА-ассоциированные васкулиты (ААВ) - группа системных васкулитов, характеризующихся наличием АНЦА и некротизирующим поражением мелких сосудов, преимущественно почек и легких. ААВ включают в себя три нозологические формы - гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) [1, 2]. Для выявления АНЦА могут быть использованы иммуноферментный анализ (ELISA) и иммунофлюоресцентный метод. Наш опыт обследования 284 пациентов с различными ААВ свидетельствует о том, что для определения АНЦА и их специфичности (антитела к протеиназе-3 и миелопероксидазе) достаточно применения иммуноферментного метода (табл. 1) [46]. Сходной точки зрения сегодня придерживаются и некоторые зарубежные исследователи [47].
Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. Применение циклофосфамида в сочетании с высокими дозами ГКС привело к значительному увеличению 5-летней выживаемости больных ААВ примерно с 20 до 80% [48, 49]. Многолетний опыт наблюдения 242 пациентов с ГПА в нашей клинике показал, что за последние 40 лет смертность от этого васкулита снизилась почти в 2 раза (с 7,9 до 4,3 на 100 пациенто-лет), при этом клинические проявления заболевания существенно не изменились. Обращает на себя внимание значительное изменение структуры причин смертности больных ГПА, прежде всего увеличение доли осложнений иммуносупрессивной терапии и снижение доли терминальной уремии [50].
Циклофосфамид характеризуется высокой токсичностью (геморрагический цистит и рак мочевого пузыря, лимфопролиферативные заболевания, миелодисплазия, бесплодие), поэтому продолжались поиски более безопасных и эффективных режимов терапии ААВ [50-52]. Так, в исследовании CYCLOPS показано, что при индукции ремиссии ААВ альтернативой пероральному приему цикло-фосфамида может служить внутривенное его введение (15 мг/кг каждые 2 нед в течение первых 6 нед, а затем каждые 3 нед), позволяющее уменьшить кумулятивную дозу препарата [53, 54]. Позднее в исследовании CYCAZAREM установлено, что после достижения ремис-
сии циклофосфамид может быть заменен на менее токсичный азатиоприн [55]. Соответственно, сегодня индукционную терапию циклофосфамидом и ГКС у больных ГПА и МПА продолжают в течение 3-6 мес, а затем переводят пациентов на длительную поддерживающую терапию азатио-прином и низкими дозами ГКС (не менее 2 лет).
Вместо циклофосфамида для индукции ремиссии ААВ можно использовать ритуксимаб, эффективность которого у пациентов с ГПА и МПА установлена в двух рандомизированных контролируемых исследованиях [56, 57]. В отличие от циклофосфамида, ритуксимаб не ухудшает репродуктивную функцию, поэтому в первую очередь его целесообразно применять у пациентов более молодого возраста. Кроме того, эффективность ритуксимаба выше у пациентов с рецидивом ААВ [58, 59]. В настоящее время ритукси-маб все чаще назначают и для поддерживающей терапии (500 мг каждые 6 мес), так как в исследовании МАЖЫТ-SAN он имел определенные преимущества перед азатио-прином по эффективности в профилактике рецидивов васкулита [60]. По данным регистра пациентов с ААВ (п=50), созданном в России, ритуксимаб чаще всего назначали при рефрактерном течении васкулита (34%) и высокой активности заболевания (36%), реже - при непереносимости терапии цитостатиками. У 92% пациентов, наблюдавшихся более 12 мес, сохранялись признаки медикаментозной ремиссии [61, 62]. В нашей клинике наблюдается более 100 пациентов, получавших ритуксимаб. При проведении индукционной терапии этим препаратом полная ремиссия достигнута в течение 3 мес у 70% больных, а при лечении циклофосфамидом и ГКС - у 49,2%. Однако общая частота нежелательных явлений, прежде всего инфекций, была сопоставимой в двух группах [63]. Интерпретировать полученные данные следует осторожно, так как они получены при ретроспективном анализе.
Больным с быстропрогрессирующим гломерулонеф-ритом и геморрагическим альвеолитом рекомендуется применение плазмафереза в дополнение к иммуносупрессив-ной терапии, хотя вопрос об эффективности этого метода лечения в отдаленные сроки остается открытым [58]. Ответ на него, возможно, будет получен в крупном исследовании PEXIVAS, в которое включено около 700 пациентов с тяжелым ГПА и МПА. Завершение этого исследования запланировано на 2018 г. (табл. 2).
В настоящее время проводится несколько клинических исследований, в которых уточняются оптимальные режимы иммуносупрессивной терапии, предполагающей применение ритуксимаба. Например, в исследовании LoVAS оценивали эффективность индукционной терапии ритуксима-бом в сочетании с более низкими дозами ГКС (0,5 мг/кг/сут, что в два раза ниже рекомендуемой - 1 мг/кг/сут) и возможность отмены этих препаратов в течение 6 мес. Возможность применения ГКС в более низких дозах изуча-
Таблица 2. Клинические исследования, посвященные различным режимам терапии при ГПА и МПА
Исследование и его характеристика, n
Препарат или вмешательство
Первичная (I) и вторичная (II) конечные точки
Индукционная терапия
PEXIVAS
Рандомизированнное многоцентровое, 700
LoVAS
Открытое рандомизированное многоцентровое, 140
CLASSIC
Рандомизированное, 42
CLEAR
Рандомизированное, 67
ABROGATE
Слепое рандомизированное, 150
SCOUT*
Открытое неконтролируемое, 20 MYCYC*
Рандомизированное слепое, 140
1. Плазмаферез в сочетании с низкими или стандартными дозами ГКС
2. Высокие или низкие дозы ГКС без плазмафереза
Низкие (0,5 мг/кг/сут) и высокие дозы ГКС (1 мг/кг/сут)
ССХ168 в низких и высоких дозах по сравнению с плацебо в сочетании со стандартной терапией
ССХ168 в низких и высоких дозах по сравнению с плацебо в сочетании со стандартной терапией
Абатацепт по сравнению с плацебо и ГКС у пациентов с васкулитом не тяжелого течения
Ритуксимаб в сочетании с ГКС (60 мг с последующим быстрым снижением дозы в течение 8 нед)
Микофенолата мофетил по сравнению с циклофосфамидом
Терапия, поддерживающая ремиссию
MAINRITSAN2
Рандомизированное многоцентровое, 166
BREVAS Двойное слепое плацебо-контролируемое, 116
TAPIR
Многоцентровое рандомизированное, 60
MAINRITSAN3* Пациенты из MAINRITSAN2
Введение ритуксимаба 500 мг каждые 6 мес или в зависимости от концентрации АНЦА и CD19-лимфоцитов
Белимумаб в сочетании с азатиоприном по сравнению с монотерапией азатиоприном
Отмена низких доз ГКС или продолжение терапии ГКС (5 мг/сут) в течение 6 мес
Ритуксимаб 500 мг каждые 6 мес на протяжении 2 лет по сравнению с плацебо
(I) Смертность и частота развития ТПН в течение двух лет; (II) достижение ремиссии, развитие инфекционных осложнений
(I) Частота ремиссии через 6 мес;
(II) срок достижения ремиссии
(I) Активность заболевания через 12 нед;
(II) суммарная доза ГКС и длительность ГКС терапии через 24 нед
(I) Активность заболевания через 12 нед;
(II): СКФ, гематурия и альбуминурия через 12 нед
(I) Неэффективность терапии или рецидив васкулита в течение 12 мес;
(II) длительность ремиссии при монотерапии абатацептом
(I) Частота ремиссии через 6 мес;
(II) частота неполной ремиссии
(I) Частота ремиссии через 6 мес;
(II) частота рецидивов через 18 мес и безопасность терапии
(I) Частота рецидивов через 28 мес;
(II) использование ГКС и развитие побочных эффектов
(I) Продолжительность безрецидивного течения; (II) продолжительность терапии до тяжелого обострения, частота развития побочных эффектов
(I) Развитие рецидивов, требующих повышения дозы ГКС через 6 мес;
(II) частота сохранения признаков умеренной активности заболевания, частота побочных эффектов
(I) Частота развития рецидива заболевания через 28 мес; (II) необходимость в использовании ГКС, развитие побочных эффектов
Примечание. *В тексте не упоминается. ТПН - терминальная почечная недостаточность, СКФ - скорость клубочковой фильтрации.
ется также в упомянутом выше исследовании PEXIVAS, в котором у части пациентов планируется использовать их в уменьшенной вдвое дозе как для индукционной, так и поддерживающей терапии [64]. В исследовании TAPIR примерно у 60 пациентов с ААВ планируется оценить возможность более быстрой отмены ГКС после достижения ремиссии системного васкулита. В открытом многоцентровом исследовании MAINRITSAN2 изучается эффективность применения ритуксимаба в зависимости от концентрации CDlQ-лимфоцитов или АНЦА по сравнению со стандартным режимом - 500 мг каждые полгода - у 166 пациентов с ГПА или МПА (см. табл. 2).
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BREVAS оценивается эффективность поддерживающей терапии белимумабом в комбинации с азатиоприном у больных ГПА и МПА (в нашей клинике в это исследование было включено около 20 пациентов с ААВ). Белимумаб - это мо-ноклональные антитела к BAFF - фактору, активирующему В-лимфоциты (B cell activating factor) [65], который регулирует созревание В-лимфоцитов, пролонгирует их выживаемость, а также последующую продукцию антител [66, 67]. Белимумаб дополняет действие ритуксимаба, так как истощение В-лимфоцитов под действием последнего сопровождается компенсаторным увеличением секреции BAFF [65].
Таблица 3. Клинические исследования у пациентов с ЭГПА
Исследование и его характеристика, п Препарат
MIRRA
Рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое, 130
REOVAS*
Рандомизированное плацебо-контролируемое одноцентровое (Франция), 108
MAINRITSEG* Рандомизированное плацебо-контролируемое одноцентровое (Франция), 98
*В тексте не упоминается.
Перспективным направлением в лечении ААВ считают ингибирование системы комплемента, в частности эффектов С5а, который является мощным провоспалительным медиатором и активирует нейтрофилы через C5aR/CD88 [68]. В нескольких клинических исследованиях (CLASSIC, CLEAR) показана эффективность ингибитора С5а рецепторов (ССХ168) у пациентов с ААВ, при этом во 2-й фазе клинических исследований (CLEAR) отмечены не только снижение активности васкулита, но и выраженный сте-роидсберегающий эффект этого препарата [69, 70].
В многоцентровом рандомизированном плацебо-конт-ролируемом исследовании ABROGATE изучаются эффективность и безопасность абатацепта у 120 больных ГПА рецидивирующего течения, но без тяжелого поражения внутренних органов.
Мы располагаем наблюдением успешного применения бортезомиба при ААВ с поражением почек [71]. Бортезо-миб - это ингибитор протеасомы 26S, вызывающий депле-цию плазматических клеток и использующийся для лечения миеломы.
Таким образом, иммуносупрессивная терапия существенно улучшила прогноз пациентов с ГПА и МПА. В течение последних несколько лет значительно увеличилась роль ритуксимаба в лечении ААВ. В настоящее время этот препарат применяют не только для индукции ремиссии системного васкулита, но и для поддерживающей терапии. По эффективности он имел определенные преимущества перед циклофосфамидом у пациентов с рецидивом ААВ, а также перед азатиоприном у больных, достигших ремиссии системного васкулита. В отличие от циклофосфамида, ри-туксимаб не вызывает бесплодие, что обосновывает его применение у пациентов репродуктивного возраста.
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом. Длительное время ЭГПА рассматривался как астматический вариант узелкового полиартериита [72, 73], однако в настоящее время его относят к ААВ [2, 73]. Однако ЭГПА значительно отличается от других ААВ, в том числе наличием бронхиальной астмы практически у всех пациентов,
Первичная (I) и вторичная (II) точки
(I) Частота полной ремиссии через 38 и 48 нед; (II) частота рецидива васкулита или обострения бронхиальной астмы, стероидсберегающий эффект, безопасность терапии
(I) Частота полной ремиссии через 6 мес; (II) стероидсберегающий эффект, контроль активности васкулита в течение 1 года
(I) Продолжительность ремиссии через 28 нед; (II) частота развития рецидива васкулита или астмы, оценка стероидсберегающего эффекта, безопасность терапии
более частым поражением сердца (по нашим данным до 21,5%) и более редким поражением почек. АНЦА выявляют только у 30-40% пациентов с ЭГПА, а основным лабораторным маркером является высокая эозинофилия [74, 75]. Причиной некоторых проявлений ЭГПА может быть эозинофильная инфильтрация тканей (например, миокардит, инфильтраты в легких), а не васкулит. V. Cottin и соавт. [76] недавно показали, что у 59% из 157 пациентов с диагнозом ЭГПА отсутствовали достоверные признаки полиангиита, несмотря на наличие системных проявлений. По мнению авторов, следует пересмотреть классификационные критерии ЭГПА и рассматривать отдельно системный васкулит и гиперэозинофильную астму с внеле-гочными проявлениями, связанными с эозинофильной инфильтрацией тканей.
В 2014 г. рабочей группой под эгидой European Respiratory Society и Foundation for the Development of Internal Medicine in Europe разработаны рекомендации по лечению ЭГПА [77]. Для оценки прогноза и выбора тактики лечения у больных с ЭГПА применяют индекс FFS (Five-Factor-Score), который включает в себя 5 основных прогностических признаков: возраст старше 65 лет, поражение сердца и желудочно-кишечного тракта (например, инфаркт или желудочно-кишечное кровотечение), концентрация креатини-на сыворотки крови более 150 мкмоль/л и отсутствие поражения ЛОР-органов. Если величина FFS составляет 0, то для индукционной терапии применяют только ГКС (исследования CHUSPAN 1, 2), а при наличии хотя бы одного неблагоприятного прогностического фактора (FFS>1) - ГКС сочетают с цитостатиком, в частности циклофосфамидом [78]. Следует отметить, что FFS не учитывает такие тяжелые проявления ААВ, как геморрагический альвеолит или множественный мононеврит, которые могут служить основанием для более «агрессивной» иммуносупрессивной терапии [79].
Перспективным направлением является применение ри-туксимаба при ЭГПА, хотя в России и в мире данные ограничены и представлены отдельными клиническими наблю-
Mеполизумаб по сравнению с плацебо (монотерапия TKQ
1. Нетяжелое течение васкулита: ритуксимаб и ГКС в сравнении с монотерапией ГКС
2. Тяжелое течение васкулита: ритуксимаб и ГКС в сравнении с ГКС и циклофосфамидом
Ритуксимаб по сравнению с азатиоприном в течение 24 мес для поддержания ремиссии
дениями или сериями случаев. A. Mohammad и соавт. [80] обобщили опыт применения ритуксимабом в четырех клиниках у 41 пациента с ЭГПА рецидивирующего течения. Через 12 мес ремиссия достигнута у 49% из них. Мы использовали ритуксимаб у 6 пациентов с ЭГПА, которые не ответили на стандартную иммуносупрессивную терапиию. Ремиссия достигнута у всех пациентов, в том числе полная
- у четырех [81]. Приведенные данные обосновывают дальнейшее изучение эффективности и безопасности ритукси-маба у пациентов с ЭГПА. В отличие от ГПА и МПА при этом заболевании его следует считать резервным препаратом.
Учитывая ключевую роль эозинофилов в патогенезе ЭГПА, предполагалось, что ГИБП, влияющие на созревание и функцию этих клеток, будут эффективны при данном васкулите. Хотя количество исследований ограничено, их результаты можно трактовать как неоднозначные. В частности, омализумаб - моноклональные антитела к IgE
- изучали у 17 пациентов ЭГПА. Первичным критерием эффективности препарата считали уменьшение приступов удушья и отсутствие рецидивов синусита. Соответственно, в этом исследовании оценивали эффективность омализу-маба в лечении скорее гиперэозинофильной бронхиальной астмы, чем ЭГПА [82]. Такие симптомы, как поражение кожи, миалгии, артралгии и легочные инфильтраты, купированы после назначения омализумаба только у 3 из 7 пациентов. Неожиданным результатом терапии у 2 пациентов стало развитие ретробульбарного неврита зрительного нерва на фоне снижения дозы ГКС. Генез этого осложнения остался неясным [83]. Таким образом, омализумаб нельзя рекомендовать для лечения ЭГПА, по крайней мере АНЦА-положительного [82].
Более эффективным препаратом может оказаться ме-полизумаб (моноклональные антитела к ИЛ-5), который, по-видимому, оказывает влияние на течение не только бронхиальной астмы, но и системного васкулита [82]. В настоящее время эффективность и безопасность меполизу-маба изучаются в двойном слепом рандомизированном пла-цебо-контролируемом 52-недельном исследовании у 130 пациентов с рецидивирующим ЭГПА, рефрактерным к стандартной иммуносупрессивной терапии [82].
Таким образом, в отличие от ГПА и МПА, у некоторых пациентов с ЭГПА возможно применение монотерапии ГКС. Циклофосфамид для индукционной терапии следует
применять при наличии поражения почек или сердца, тяжелой полиневропатии и других неблагоприятных прогностических факторов, а также при недостаточной эффективности монотерапии ГКС. Польза ГИБП, в том числе ритукси-маба, ингибиторов ^Е и ИЛ-5, требует дальнейшего изучения (табл. 3).
Заключение
Основой лечения системных васкулитов остается применение иммуносупрессивных препаратов, хотя в некоторых случаях, в частности при НСV-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите и НВ^ассоциирован-ном узелковом полиартериите, стала возможной этиотроп-ная терапия. Лечение системных васкулитов перестает быть эмпирическим благодаря увеличению количества рандомизированных контролируемых исследований, которые проводятся даже у пациентов с самыми редкими формами заболеваний этой группы, такими как ТАК и ЭГПА. Как и в ревматологии в целом, в лечении системных васку-литов возрастает роль ГИБП. Например, недавно в разных странах мира, включая Россию, ритуксимаб официально разрешен к применению в качестве препарата первой линии для индукционной терапии ГПА и МПА. Учитывая положительные результаты крупного двойного слепого пла-цебо-контролируемого исследования ^АСТА), в ближайшее время можно ожидать регистрации тоцилизумаба для лечения ГКА. Следует учитывать, что более широкое применение ГИБП, в том числе как препаратов первой линии, приведет к значительному увеличению затрат на лечение системных васкулитов, но не гарантирует улучшение ближайших и отдаленных исходов. При этом показания для назначения ГИБП четко не определены, в частности при вас-кулитах, поражающих крупные сосуды, при которых бывает сложно оценить активность заболевания в связи с недостаточной информативностью стандартных лабораторных показателей воспаления. Это диктует необходимость дальнейшего изучения диагностического значения дополнительных методов исследования, таких как ПЭТ-КТ или МР-ангиография. Необходимо учитывать, что ответ на лечение разными ГИБП отличается у пациентов с различными формами системных васкулитов, что создает основу для персонифицированной терапии этих заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Jennette J. Overview of the 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Clinical and experimental nephrology. 2013;17(5):603-606. doi: 10.1007/s10157-013-0869-6
2. Новиков П.И., Семенкова Е.Н., Моисеев С.В. Современная номенклатура системных васкулитов. Клиническая фармакология и терапия. 2013;22(1):70-74. [Novikov P, Semenkova E, Moiseev S. Modern nomenclature od systemic vasculitides. Clinical pharmacology and therapy. 2013;22(1):70-74. (In Russ.)]
3. Мухин Н.А., Розина Т.П, Новиков П.И. и др. Узелковый полиартериит, ассоциированный с вирусом гепатита В (клинический разбор). Клиническая медицина. 2015;93(6):5-13. [Mukhin N, Rozina T, Novikov P, et al. Nodular polyarteritis associated with hepatitis B virus (a case study). Klinicheskaia meditsina. 2016;93(6):5-13. (In Russ.)]
4. Игнатова Т.М., Чернова О.А., Бурневич Э.З., Милованова С.Ю. Успешное лечение HCV-криоглобулинемического васкулита тяжелого течения с помощью CD-20 моноклональных антител и противовирусных препаратов. Клиническая медицина. 2014;92(8):62-64. [Ignatova T, Chernova O, Burnevich E, Milovanova S. Successful treat-
ment of severe HCV-cryoglobulinemic vasculitis with the use of CD20 monoclonal antibodies and antiviral agents. Klinicheskaia meditsina. 2014;92(8):62-64. (In Russ.)]
5. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid M, et al. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Annals of the rheumatic diseases. 2009; 68(3):318-23. doi: 10.1136/ard.2008.088351
6. Мухин Н.А., Мешков А.Д., Новиков П.И. и др. Гигантоклеточный артериит: клинические проявления и методы ранней диагностики. Клиническая фармакология и терапия. 2015;24(3):79-85. [Mukhin N, Meshkov A, Novikov P, et al. Giant cell arteritis: clinical picture, outcomes and early diagnosis. Clinical pharmacology and therapy. 2015;24(3):79-85. (In Russ.)]
7. Мухин Н.А., Смитиенко И.О., Новиков П.И., Семенкова Е.Н., Моисеев С.В. Артериит Такаясу: трудности диганостики, лечение и исходы в когортном исследовании у 128 больных. Клиническая фармакология и терапия. 2014; 23 (3): 55-61. [Mukhin N, Smitienko I, Novikov P, Semenkova E, Moiseev S. Clinical manifestations and outcomes of Takayasu arteritis in the cohort study in 128 patients. Clinical pharmacology and therapy. 2014;23(3): 55-61. (In Russ.)]
8. Kotter I, Henes J, Wagner A, Loock J, Gross W. Does glucocorticos-teroid-resistant large-vessel vasculitis (giant cell arteritis and Takayasu arteritis) exist and how can remission be achieved? A critical review of the literature. Clinical and experimental rheumatology. 2012; 30(1)(suppl 70):114-29.
9. Bienvenu B, Ly K, Lambert M, et al. Management of giant cell arteritis: Recommendations of the French Study Group for Large Vessel Vasculitis (GEFA). La Revue de Médecine Interne. 2016;37(3):154-65. doi: 10.1016/j.revmed.2015.12.015
10. Seror R, Baron G, Hachulla E, et al. Adalimumab for steroid sparing in patients with giant-cell arteritis: results of a multicentre randomised controlled trial. Annals of the rheumatic diseases. 2014;73(12):2074-2081. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203586
11. Hoffman G, Cid M, Rendt-Zagar K, et al. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell arteritis: a randomized trial. Annals of internal medicine. 2007;146(9):621-630.
12. Martínez-Taboada V, Rodríguez-Valverde V, Carreño L, et al. A double-blind placebo controlled trial of etanercept in patients with giant cell arteritis and corticosteroid side effects. Annals of the rheumatic diseases. 2008;67(5):625-630.
13. Loricera J, Blanco R, Hernández J, et al. Tocilizumab in giant cell arteritis: Multicenter open-label study of 22 patients. Seminars in arthritis and rheumatism. 2015; 44(6):717-723. doi: 10.1016/j.semarthrit. 2014.12.005
14. Régent A, Redeker S, Deroux A, et al. Tocilizumab in Giant Cell Arteritis: A Multicenter Retrospective Study of 34 Patients. The Journal of rheumatology. 2016;43(8):1547-1552. doi: 10.3899/jrheum.151252
15. Villiger P, Adler S, Kuchen S, et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 387(10031):1921-1927. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00560-2
16. Сатыбалдыев А.М., Сатыбалдыева М.А., Насонов Е.Л. Тоцилизумаб в лечении ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита. Клиническая фармакология и терапия. 2017;26(1):47-53. [Satybaldyev A, Satybaldyevа M, Nasonov E. Tocilizumab for polymyalgia rheumatic and giant cell arteritis. Clinical pharmacology and therapy. 2017;26(1):47-53. (In Russ.)]
17. Stone J, Tuckwell K, Dimonaco S, et al. Efficacy and Safety of Tocilizumab in Patients with Giant Cell Arteritis: Primary and Secondary Outcomes from a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Paper presented at: ACR/ARHP 2016 Annual Meeting. November 13, 2016. Available at: http://acrabstracts.org/ab-stract/efficacy-and-safety-of-tocilizumab-in-patients-with-giant-cell-arteritis-primary-and-secondary-outcomes-from-a-phase-3-random-ized-double-blind-placebo-controlled-trial/. Accessed March 27, 2017.
18. Conway R, O'Neill L, O'Flynn E, et al. Ustekinumab for the treatment of refractory giant cell arteritis. Annals of the rheumatic diseases. 2016; 75(8):1578-1579. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209351
19. Langford C, Cuthbertson D, Ytterberg S, et al. A randomized, doubleblind trial of abatacept (CTLA4-IG) for the treatment of giant cell ar-teritis. Arthritis & Rheumatology. [Epub ahead of print] doi: 10.1002/art.40044
20. Novikov P, Meshkov A, Moiseev S. Positron emission tomography in giant cell arteritis: a new diagnostic tool? Annals of the Rheumatic Disease. 2014;73(11):e70. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206227
21. Hoffman G, Merkel P, Brasington R, Lenschow D, Liang P. Anti-tumor necrosis factor therapy in patients with difficult to treat Takayasu ar-teritis. Arthritis and rheumatism. 2004;50(7): 2296-2304. doi:10.1002/art.20300
22. Comarmond C, Plaisier E, Dahan K, et al. Anti TNF-alpha in refractory Takayasu's arteritis: cases series and review of the literature. Autoimmunity reviews/ 2012; 11(9):678-684. doi: 10.1016/j.autrev. 2011. 11.025
23. Новиков П.И., Смитиенко И.О., Моисеев С.В. Эффективность продолжительного лечения ингибиторами фактора некроза опухо-ли-а при артериите Такаясу, рефрактерном к стандартной имму-носупрессивной терапии. Клиническая фармакология и терапия. 2013;22(2):44-48. [Novikov P, Smitienko I, Moiseev S. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors in patients with Takayasu arteritis refractory to standard immunosuppressive treatment. Clinical pharmacology and therapy. 2013; 22(2):44-48. (In Russ.)]
24. Novikov P, Smitienko I, Moiseev S. Tumor necrosis factor alpha inhibitors in patients with Takayasu's arteritis refractory to standard immunosuppressive treatment: cases series and review of the literature. Clinical rheumatology. 2013;32(12):1827-1832. doi: 10.1007/s10067-013-2380-6
25. Loricera J, Blanco R, Hernandez J, et al. Tocilizumab in patients with Takayasu arteritis: a retrospective study and literature review. Clinical and Experimental Rheumatology. 2016; 34(3) (suppl 97):44-53.
26. Park M, Lee S, Park Y, Lee S. Serum cytokine profiles and their correlations with disease activity in Takayasu's arteritis. Rheumatology (Oxford, England). 2006; 45(5):545-548. doi: 10.1093/rheumatology/ kei266
27. Nishimoto N, Nakahara H, Yoshio-Hoshino N, Mima T. Successful treatment of a patient with Takayasu arteritis using a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody. Arthritis and rheumatism. 2008;58(4):1197-1200. doi: 10.1002/art.23373
28. Mekinian A, Comarmond C, Resche-Rigon M, et al. Efficacy of Biological-Targeted Treatments in Takayasu Arteritis: Multicenter, Retrospective Study of 49 Patients. Circulation. 2015;132(18):1693-1700. doi: 10.1161/circulationaha.114.014321
29. Langford C, Cuthbertson D, Ytterberg S, et al. A randomized, doubleblind trial of abatacept (CTLA4-ig) for the treatment of Takayasu's ar-teritis. Arthritis & Rheumatology. 2017 [epub ahead of print]. doi: 10.1002/art.4003
30. O'Connor T, Carpenter H, Bidari S, Waters M, Hedna V. Role of inflammatory markers in Takayasu arteritis disease monitoring. BMC Neurology. 2014; 14:62. doi: 10.1186/1471-2377-14-62
31. Smitienko I, Atyasova E, Moiseev S, Novikov P. MR Angiography for Evaluation of Vascular Inflammation in Patients with Takayasu's Ar-teritis. Paper presented at: The 18th Inernational Vasculitis and ANCA Workshop. March 25-28, 2017. Available at: http://www.anca2017. tokyo/abstracts.html. Accessed March 27, 2017.
32. Nakagomi D, Jayne D. Outcome assessment in Takayasu arteritis. Rheumatology (Oxford). 2016; 55(7):1159-71. doi: 10.1093/rheuma-tology/kev366
33. Goglin S, Chung S. Current Treatment of Cryoglobulinemic Vasculitis. Current Treatment Options in Rheumatology. 2016;2(2):213-224. doi: 10.1007/s40674-016-0048-5
34. Ferri C, Greco F, Longombardo G, et al. Association between hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia [see comment]. Clinical and experimental rheumatology. 1991; 9(6):621-624.
35. Милованова СЮ., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б. Полиморфизм клинических проявлений риоглобулинемического васкулита, ассоциированного с хроническим гепатитом С. Альманах клинической медицины. 2014; 30:46-51. [Milovanova S, Kozlovskaya L, Gordovskaya N. Polymorphism of clinical manifestations of cryoglob-ulinemia-related vasculitis associated with chronic hepatitis C virus infection. Almanac of Clinical Medicine. 2014; 30:46-51. (In Russ.)] doi: 10.18786/2072-0505-2014-30-46-51
36. Ignatova T, Chernova O, Novikov P, Moiseev S. HCV-associated cryo-globulinaemic vasculitis: triple/dual antiviral treatment and/or ritux-imab? Annals of the rheumatic diseases. 2014; 73(9):e58. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205997.
37. Saadoun D, Thibault V, Si Ahmed S, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C virus-associated cryoglobulinaemia vasculitis: VASCU-VALDIC study. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75(10):1777-1782. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208339
38. Ferri C, Giuggioli D, Cazzato M, Sebastiani M, Mascia M, Zignego A. HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: an update on its etiopatho-genesis and therapeutic strategies. Clinical and experimental rheumatology. 2003; 21(6)(suppl 32):78-84.
39. De Vita S, Quartuccio L, Isola M, et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis and rheumatism. 2012; 64(3):843-853. doi: 10.1002/art. 34331
40. Saadoun D, Resche Rigon M, Pol S, et al. PegIFNalpha/ribavirin/pro-tease inhibitor combination in severe hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. Journal of hepatology. 2015; 62(1):24-30. doi: 10.1016/j.jhep.2014.08.015
41. Saadoun D, Thibault V, Si Ahmed S, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C virus-associated cryoglobulinaemia vasculitis: VASCU-
VALDIC study. Annals of the rheumatic diseases. 2016; 75(10): 177782. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208339
42. Bonacci M, Lens S, Londoño M, et al. Virologie, Clinical, and Immune Response Outcomes of Patients With Hepatitis C Virus Associated Cryoglobulinemia Treated With Direct-Acting Antivirals. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2017;15(4):575-583. doi: 10.1016/j.cgh.2016.09.158
43. Landau D, Saadoun D, Halfon P, et al. Relapse of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis in patients with sustained viral response. Arthritis & Rheumatism. 2008; 58(2):604-611. doi: 10.1002/art.23305
44. Artemova M, Abdurakhmanov D, Ignatova T, Mukhin N. Persistent HCV-associated Cryoglobulinemic Vasculitis Following Virus Eradication after Direct-Acting Antivirals Therapy. Hepatology. 2016; [epub ahead of print]. doi: 10.1002/hep.28981
45. Moiseev S, Novikov P, Mukhin N. HCV-associated cryoglobulinemia vasculitis: are its days numbered? Annals of the rheumatic diseases.2017;76(3):5. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210636
46. Novikov P, Smitienko I, Bulanov N, Zykova A, Moiseev S. Testing for antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs) in patients with systemic vasculitides and other diseases. Annals of the rheumatic diseases. 2016; (epub ahead of print). doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210890
47. Damoiseaux J, Csernok E, Rasmussen N, et al. Detection of antineu-trophil cytoplasmic antibodies (ANCAs): a multicentre European Vasculitis Study Group (EUVAS) evaluation of the value of indirect im-munofluorescence (IIF) versus antigen-specific immunoassays. Annals of the rheumatic diseases. 2016; 76(4):647-653. doi: 10.1136/an-nrheumdis-2016-209507
48. Mukhtyar C, Flossmann O, Hellmich B, et al. Outcomes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism systemic vas-culitis task force. Annals of the rheumatic diseases. 2008;67(7):1004-1010. doi: 10.1136/ard.2007.071936
49. Flossmann O, Berden A, de Groot K, et al. Long-term patient survival in ANCA-associated vasculitis. Annals of the rheumatic diseases. 2011; 70(3):488-494. doi: 10.1136/ard.2010.137778
50. Novikov P, Moiseev S, Kuznetsova E, Semenkova E, Mukhin N. Changing patterns of clinical severity and risk of mortality in granulo-matosis with polyangiitis over four decades: the Russian experience. Rheumatology International. 2015; 35(5):891-898. doi: 10.1007/ s00296-014-3154-4
51. Hoffman G, Kerr G, Leavitt R, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Annals of internal medicine. 1992;116(6): 488-498. doi: 10.7326/0003-4819-116-6-488
52. Faurschou M, Sorensen I, Mellemkjaer L, et al. Malignancies in Wegener's granulomatosis: incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients. The Journal of rheumatology. 2008; 35(1):100-105.
53. de Groot K, Harper L, Jayne D, et al. Pulse versus daily oral cy-clophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplas-mic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Annals of internal medicine. 2009; 150(10):670-680. doi: 10.7326/0003-4819-15010-200905190-00004
54. Harper L, Morgan M, Walsh M, et al. Pulse versus daily oral cy-clophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vas-culitis: long-term follow-up. Annals of the rheumatic diseases. 2012; 71(6):955-960. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200477
55. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, et al. A Randomized Trial of Maintenance Therapy for Vasculitis Associated with Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibodies. New England Journal of Medicine. 2003; 349(1):36-44. doi: 10.1056/NEJMoa020286
56. Stone J, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. The New England journal of medicine. 2010; 363(3):221-232. doi: 10.1056/NEJMoa0909905
57. Jones R, Tervaert J, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. The New England journal of medicine. 2010; 363(3):211-220. doi: 10.1056/NEJMoa 0909169
58. Yates M, Watts R, Bajema I, et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Annals of
the rheumatic diseases. 2016;75(9):1583-1594. doi: 10.1136/an-nrheumdis-2016-209133
59. Новиков П.И., Зыкова А.С., Смитиенко И.О., Моисеев С.В. Лечение АНЦА-ассоциированных васкулитов: рекомендации EULARVERA-EDTA 2016 года. Клиническая фармакология и терапия. 2017;26(1):80-87. [ Novikov P, Zykova A, Smitienko I, Moiseev S. Treat-mant for ANCA-associated vasculitides 2016 EULAR/ERA-EDTA guidelines. Clinical pharmacology and therapy. 2016;26(1):80-87. (In Russ.)]
60. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus Azathioprine for Maintenance in ANCA-Associated Vasculitis. The New England Journal of Medicine. 2014;371(19):1771-1780. doi: 10.1056/NE-JMoa1404231
61. Бекетова Т.В., Александрова Е.Н, Новоселова Т.М. и др. Российский опыт применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (Ритуксимаб) при системных васкулитах, ассоциированных с ан-тинейтрофильными цитоплазматическими антителами (предварительные результаты российского регистра НОРМА). Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):147-158. [Beketova T, Aleksandrova E, Novoselova T, et al. Russian experience with using monoclonal antibodies to B-lymphocytes (rituximab) in systemic vas-culitides associated with neutrophil cytoplasmic antibodies (preliminary results of the Russian Register NORMA). Rheumatology Science and Practice. 2014;52(2):147-158. (In Russ.)] doi:10.14412/1995-4484-2014-147-158
62. Ананьева Л.П., Соловьев С.К., Бекетова Т.В. и др. Анти-В-клеточ-ная терапия при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: эффективность и переносимость у 229 больных. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):495-506. [Ananieva L, Soloviyov S, Beketova T, et al. Anti-B-cell therapy at immune inflammatory rheumatic diseases: efficacy and tolerability in 229 patients. Rheumatology Science and Practice. 2014;52(5):495-506. (In Russ.)] doi:10.14412/1995-4484-2014-495-506
63. Novikov P, Moiseev S, Shevtsova T, Smitienko I. Short-term Efficacy and Safety of Biosimilar Rituximab in Patients with Systemic Vasculi-tides. Paper presented at: The 18th Inernational Vasculitis and ANCA Workshop. March 25-28, 2017. Available at: http://www.anca2017. tokyo/abstracts.html. Accessed March 27, 2017.
64. Walsh M, Merkel P, Peh C, et al. Plasma exchange and glucocorticoid dosing in the treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis (PEXIVAS): protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2013;14:3. doi: 10.1186/1745-6215-14-73
65. Lenert A, Lenert P. Current and emerging treatment options for ANCA-associated vasculitis: potential role of belimumab and other BAFF/APRIL targeting agents. Drug design, development and therapy. 2015; 9: 333-347. doi: 10.2147/DDDT.S67264
66. Mackay F, Schneider P, Rennert P, Browning J. BAFF and APRIL: a tutorial on B cell survival. Annual review of immunology. 2003; 21:231-264. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141152
67. Schiemann B, Gommerman J, Vora K, et al. An essential role for BAFF in the normal development of B cells through a BCMA-independent pathway. Science (New York, NY). 2001;293(5537):2111-2114. doi: 10.1126/science.1061964
68. Bamberg C, Mackay C, Lee H, et al. The C5a receptor (C5aR) C5L2 is a modulator of C5aR-mediated signal transduction. The Journal of biological chemistry. 2010; 285(10):7633-7644. doi: 10.1074/jbc. M109.092106
69. Jayne D, Bruchfeld A, Harper L, et al. M0039Successful steroid replacement in ANCA-associated vasculitis with C5A receptor inhibitor CCX168 in phase 2 randomised (CLEAR). Nephrology Dialysis Transplantation. 2016; 31(suppl 1):45. doi: 10.1093/ndt/gfw137.01
70. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. A Randomized Clinical Trial of CCX168, an Orally Administered C5aR Inhibitor for Treatment of Patients with ANCA-Associated Vasculitis [abstract]. Arthritis and Rheumatology. 2016; 68 (suppl 10). Paper presented at: 2016 ACR/ARHR Annual Meeting. November 13, 2016. Available at: http://acrabstracts.org/abstract/a-randomized-clinical-trial-of-ccx168-an-orally-administered-c5ar-inhibitor-for-treatment-of-patients-with-anca-associated-vasculitis/.Accessed March 27, 2017.
71. Novikov P, Moiseev S, Bulanov N, Shchegoleva E. Bortezomib in refractory ANCA-associated vasculitis: a new option? Annals of the rheumatic diseases. 2016;75(1):9. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207947
72. Тареев Е.М., Семенкова Е.Н. Астматический вариант узелкового периартериита. Клиническая медицина. 1969;7:28-34. [Tareev E, Semenkova E. Asthmatic form of nodular polyangiitis. Klinicheskaia meditcina. 1969;7: 28-34. (In Russ.)]
73. Семенкова Е.Н. Системные васкулиты. Москва: Медицина, 1988. [Semenkova E. Systemic vasculitides. Meditcina (Moscow), 1988. (In Russ)]
74. Загвоздкина Е.С., Новиков П.И., Моисеев С.В. Особенности клинических проявлений и течения эозинофильного гранулематоза с полиангиитом в зависимости от наличия антител к цитоплазме нейтрофилов. Клиническая фармакология и терапия. 2017;26(1):24-30. [Zagvozdkina E, Novikov P, Moiseev S. Clinical features of eosinophilic granulematosis with polyanggiits in ANCA-positive and ANCA-negative patients. Clinical pharmacology and therapy. 2017;26(1):24-30. (In Russ.)]
75. Sinico R, Di Toma L, Maggiore U, et al. Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome. Arthritis and Rheumatism. 2005;52(9):2926-2935. doi: 10.1002/art.21250
76. Cottin V, Bel E, Bottero P, et al. Revisiting the systemic vasculitis in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): A study of 157 patients by the Groupe d'Etudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires and the European Respiratory Society Taskforce on eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss). Autoimmunity Reviews. 2017;16(1): 1-9. doi: 10.1016/j.autrev.2016.09.018
77. Groh M, Pagnoux C, Baldini C, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) (EGPA). Consensus Task Force recommendations for evaluation and management. European journal of in-
ternal medicine. 2015; 26(7):545-553. doi: 10.1016/j.ejim. 2015.04. 022
78. Puéchal X, Pagnoux C, Baron G, et al. Prevent relapses in patients with systemic necrotizing vasulitides without poor-prognosis factors? A multicenter, double-blind randomized controlled trial. Annals of the rheumatic diseases. 2016; 75(suppl 2):77. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-eular.6204
79. Moiseev S, Novikov P. Five Factor Score in patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss; EGPA): to use or not to use? Annals of the rheumatic diseases. 2014;73(3)e.12. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204809
80. Mohammad A, Hot A, Arndt F, et al. Rituximab for the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) Annals of the Rheumatic Diseases. 2016;75:396-401. doi: 10.1136/an-nrheumdis-2014-206095
81. Novikov P, Moiseev S, Smitienko I, Zagvozdkina E. Rituximab as induction therapy in relapsing eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: A report of 6 cases. Joint, bone, spine. 2016;83(1):81-84. doi: 10.1016/j.jbspin.2015.04.016
82. Novikov P, Moiseev S. Biologic therapy for eosinophilic granulomato-sis with polyangiitis: comment on the article by Jachiet et al. Arthritis & Rheumatology. 2016; [Epub ahead of print] doi: 10.1002/art.40015
83. Jachiet M, Samson M, Cottin V, et al. Anti-IgE Monoclonal Antibody (Omalizumab) in Refractory and Relapsing Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis (Churg-Strauss): Data on Seventeen Patients. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2016; 68(9): 22742282. doi: 10.1002/art.39663
Поступила 03.04.2017
