CC BY
80
Лекцп, огляди /
Lectures, Reviews
тюль,
CyCTABhL ПОЗКОНОЧН ПК
УДК616.72-002.78+616-08-035+616-08-07
ГОЛОВАЧ 1.Ю.
Кл'ш'мналкарня «Феофаня»Державногоуправлння справами,м. Ки/в
СУЧАСНА ТЕРАП1Я ПОДАГРИ КР1ЗЬ ПРИЗМУ ЕФЕКТИВНОСТ1 ТА БЕЗПЕЧНОСТ1
Резюме. У статт наведено сучаснi данi щодо лiкування такого поширеного захворювання, як подагра. Менеджмент подагри охоплюв й об'вднув два напрямки: по-перше, адекватне л^ування гострих подагричних епiзодiв Ь по-друге, стiйке зниження сироваткового рiвня уратiв менше за 360 мкмоль/л (6 мг/дл) або нижче у деяких випадках, щоб запоб^ти рецидивам i сприяти розсмоктуванню тофуав. Терaпевтичнi можливостi при гострому нападi подагри охоплюють нестеро'щы протизапальн препарати, колхiцин та глюкокортико'щи; при лтуваны хроычно! подагри широко використовують алопуринол. Показана ефективнiсть та безпечшсть iнновaцiйних препaрaтiв у лiкувaннi подагри — фебуксостату та iнгiбiторiв штерлейкшу-1. Пiдкреслено, що основнi проблеми лтування подагри пов'язaнi з довго-строковою безпечнiстю терапи та коморбiдними захворюваннями.
Ключовi слова: подагра, гiперурикемiя, протиподагричн препарати, лiкaрськi взавмоди, алопуринол, фебуксостат, пеглотиказа, безпечнкть, дi€вiсть лiкувaння.
Подагра — хрошчне захворювання, пов'язане з по-рушенням сечокислого обмiну — тдвищенням вмiсту в кровi сечово! кислоти (гiперурикемiя) i вiдкладенням Н у виглядi моноурату натрiю в тканинах опорно-рухо-вого апарату та внутршшх органах. Подагра е найпо-ширенiшим запальним захворюванням суглобiв у чо-ловiкiв: вiд не! страждае до 2 % дорослого населення. Крiм того, у наш час спостериаеться стрiмке зростан-ня числа хворих на подагру [2, 25]. Незважаючи на ро-зумiння патогенезу хвороби й можливост ефективно! терапи, подагра часто не дiагностуеться або дiагносту-еться пiзно, а ефективне лiкування супроводжуеться низкою побiчних ефеклв.
Водночас подагра е захворюванням iз високим iндексом коморбiдностi, що пов'язана з низкою су-путнiх захворювань, включаючи артерiальну гшер-тензiю, серцево-судинш захворювання, ниркову недостатнiсть, цукровий дiабет, ожирiння та гшер-лiпiдемiю. Наявшсть цих супутнiх захворювань i за-стосування препаратiв, що використовуються в ль куваннi цих недуг, може сприяти розвитку подагри [5]. Вони також впливають на вибiр терапи подагри в кожного конкретного пащента через можливють взаемодп з шшими препаратами та високий ризик розвитку побiчних ефектiв. У табл. 1 наведено важ-ливi взаемодп мiж протиподагричними препаратами та найбшьш вживаними лiкарськими препарата-
ми, що використовуються в лшуванш коморбiдних сташв.
Загальновизнано, що головним предиктором розвитку подагри е гiперурикемiя. При перевищен-нi певного рiвня сечово! кислоти в сироватщ кро-вi (> 400 мкмоль/л) вiдбуваеться насичення тканин моноуратом натрш, створюються умови для йо-го кристатзаци й, отже, розвитку подагри [16]. 6в-ропейська протиревматична лiга (EULAR) рекомен-дуе вважати гiперурикемiею рiвень сечово! кислоти > 360 мкмоль/л, що Грунтуеться на результатах досль джень, якi продемонстрували 4-кратне збтьшення ри-зику розвитку подагри в чоловшв i 17-кратне — в жь нок при перевищеннi вказаного рiвня [2].
На рис. 1 показаний еволюцшний шлях вiд гшер-урикеми до структурного ушкодження суглобiв при подагрi. Багаторiчний перебiг гшерурикеми може при-звести до утворення депозипв уратiв без симптомiв, а iнодi й пов'язаних iз субклшчним запаленням; надалi вiдзначаються iнтермiтуючi ешзоди гострого запален-
Ддреса для листування з автором: Головач 1рина Юрйвна E-mail: golovachirina@yandex.ru
© Головач 1.Ю., 2015 © «Бшь. Суглоби. Хребет», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
Таблиця 1. Взаемодп р1знихлКарських засоб1в ¡з протиподагричними препаратами
Препарати для л1кування подагри Л1ки, з якими можлива взаемод1я Потенцшний побiчний ефект Коректування дози/контроль
НПЗП Варфарин Пiдвищуeться ризик гастроЫтестиналь-них кровотеч
lнгiбiтори АПФ Гiпертензiя та потенцмне погiршення функцií нирок
Колхщин lнгiбiтори CYP3A4 i Р-гшкопроте'шу Пщвищення ризику колхiцин-iндукованих токсичних ефектiв Зниження дози колхщину
Фуросемiд Пщвищення плазмово( концентрацп ок-сипуринолу Можуть знадобитися бiльш високi дози алопуринолу
Азатiоприн Збшьшення концентрацп 6-меркаптопу-рину, що призводить до мiелосупресN Зниження дози азатюприну на 50-75 % i використання бшьш низько( дози алопуринолу; контроль рiвня лейкоцитiв, тром-боцитiв, еритроцтчв
Пробенецид Зниження концентрацп оксипуринолу в плазмi
Алопуринол Варфарин Може збiльшувати антикоагулянтний ефект Монiторинг кровотеч
1нпбпг>ри АПФ Може пiдвищувати ризик алерпчних ре-акцiй на алопуринол
Теофiлiн Збшьшення часу натвжиття теофiлiну в сироватц кровi
Пенiцилiни, ß-лактамнi антибютики Зростае ризик шкiрних висипань
Фебуксостат Азатiоприн Формально не пщтверджено, але е до-кази збiльшення концентрацп 6-мер-каптопурину, пов'язанi з гальмуванням ксантиноксидази внаслщок мiелосупресií Уникати поеднання
Пеглотиказа lншi уратознижуючi препарати Може маскувати вщсутнють реакцп на пеглотиказу i тим самим збшьшити ризик побiчноí реакцп Уникати поеднання
ня, викликаш вщкладанням крист^в моноурату на-трш в порожнинi суглоба. З часом вщсташ мiж цими атаками (спалахами запалення) зменшуються, артрит набувае хрошчного перебiгу, а запалення — персис-туючого характеру; наступний етап — структурне по-шкодження суглобiв унаслщок хронiчного запального процесу й руйнування суглобових структур тофусами (депозитами моноурату натрш) [20].
Менеджмент подагри охоплюе й об'еднуе два на-прямки: по-перше, адекватне лiкування гострих пода-гричних епiзодiв i, по-друге, стшке зниження сироват-кового рiвня урапв менше за 360 мкмоль/л (6 мг/дл)
або нижче у деяких випадках, щоб запобiгти рецидивам i сприяти розсмоктуванню тофусiв. Нестерощш протизапальнi препарати (НПЗП), колхiцин i глюко-кортикостеро'1ди (ГК) були основою лшування гострих подагричних епiзодiв упродовж багатьох роыв [2, 15]. Вибiр препарату для купiрування гостро! подагри ба-зуеться на супутнiй патологи, функци нирок i вщпо-вщ на попередне лiкування. Окрiм того, алопуринол е препаратом, що найчастше використовують у дов-гостроковiй уратознижуючш терапи з моменту його першого застосування в 1960-х роках. Останш 5—7 ро-кiв спостерiгаеться вщродження iнтересу до подагри та
керування нею, винайдеш hobî iнновацiйнi терапев-тичнi можливостi як для гостро'1 подагри (iнгiбiтори ш-терлейкiну-1 (IL-1)), так i зниження рiвня урапв (фе-буксостат, пеглотиказа) [15].
Колхщин
Колхщин належить до найстарiших лтв, що ви-користовують у лшуванш подагри. Протизапальний ефект колхiцину обумовлений дезштегращею мкро-тубул нейтрофiлiв i пригшченням ïx мiграцiï, шдпо-рядковано'1 хемотаксису. Однак, незважаючи на види-мiсть повно'1 розшифровки протизапального мехашз-му да колxiцину, з'являеться велика кшьысть доказiв мультифасеткового характеру його ефектав [1]. Кол-xiцин порушуе розподiл молекул адгезй' на поверхш нейтрофiлiв i ендотелiальниx клiтин, значно пригш-чуючи взаемодй' мiж лейкоцитами та ендотелiальними клiтинами, втручаючись у процес трансм^ацй'. Бть-ше того, бюлопчна дiя колхщину е дозозалежною. У мiкромолярниx концентрацiяx вiн пригшчуе шфла-масомзалежну активацiю каспаз-1NALP3, вивтьнен-ня iнтерлейкiну-1ß (IL-1ß) та експресш L-селектину на нейтрофiлаx [19]. У наномолярних концентращях колxiцин блокуе вивтьнення хемотаксичних факторiв нейтрофiльними лiзосомами, адгезш нейтрофiлiв до ендотелiю шляхом зменшення молекул адгезй' на ен-дотелiальниx клiтинаx, пригнiчуе видiлення суперок-сидних анюшв нейтрофiлами. У високш концентрацй' колxiцин впливае на експресiю гешв HUVEC (клiтини ендотелiю), що вщграють велику роль у запаленнi та мирацй' нейтрофiлiв [8].
Максимальний рiвень колхицину в сироватцi кро-вi досягаеться протягом 1—3 год незалежно вiд способу застосування (перорально або парентерально), тому вiн е дiевим засобом при гострому нападi подагри. Плазмова концентрацiя колxiцину знижуеться швид-ко, але екскрецiя його тривае илька дшв. Це пояс-нюеться тим, що колxiцин залишаеться тривалий час у зв'язаному стань Близько 20 % уше'1 дози колхщину екскретуеться нирками. Важливо пам'ятати, що колхицин пщдаеться штенсивному метаболiзму в печiнцi за участю системи цитохрому С450, внаслiдок чого препарати, яи також зв'язуються з цим бiлком, можуть впли-вати на його фармакоинетику та фармакодинамшу.
Колxiцин мае вузький терапевтичний шдекс i дозо-залежну шлунково-кишкову токсичнiсть, що зумов-люе погану переносимють, особливо в пацiентiв лгг-нього вiку з нирковою та серцевою недостатшстю.
У 2010 р. опублшовано дослiдження AGREE (The Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation), в якому даш щодо вибору дози колхщину отримали трактування з позицш доказово'1 медицини. Це бага-тоцентрове рандомiзоване подвiйне слiпе плацебо-до-слiдження при гострому подагричному артрита, в якому порiвнювали 1,8 мг колхщину, прийнятих за 1 год, i 4,8 мг, прийнятих за 6 год [29]. Низьы дози проде-монстрували профть небажаних явищ, аналогiчний плацебо. Висока доза асоцшвалася зi значною дiаре-ею у 76,9 % хворих, нудотою та шшими побiчними ре-акщями. Однак при прийомi низьких доз у 23 % хворих
також розвинулася дiарея, але на вщмшу в1д тих, хто отримував висоы дози, вона була нетяжкою. Це вка-зуе на те, що старi схеми лiкування гострого нападу подагри, коли колхщин призначали по 0,6 мг щогодини до повного кутрування нападу, е надто токсичними, а за дiевiстю не вiдрiзняються вiд використання низьких доз. Саме у дослщженш AGREE продемонстрована однакова дiевiсть низьких i високих доз колxiцину.
У той час як НПЗП i ГК можуть сприяти шдвищен-ню серцево-судинного ризику, е даш недавшх досль джень, де зазначено, що колхщин вщграе певну роль у вториннш профтактищ серцево-судинних захво-рювань. У ретроспективному дослщженш 1288 хворих на подагру використання колхщину було пов'язано зi значно нижчою частотою шфаркту мюкарда (1,2 про-ти 2,6 %; р = 0,03) [10]. У проспективному равдомзо-ваному контрольованому випробуванш за участю 532 пацiентiв зi стабiльною стенокардiею використання колxiцину 0,5 мг/добу на додаток до статишв та шших стандартних стратегiй вторинно'1 профiлактики асоцi-ювалося зi зменшенням частоти гострого коронарного синдрому, позалшарняно'1 зупинки серця та кардю-емболiчного iшемiчного iнсульту (вiдношення ризи-кiв — 0,33; 95% довiрчий iнтервал 0,18-0,59; р < 0,001) [18]. Отже, саме колхщин може бути препаратом вибору при гострому епiзодi подагри в пащентав iз сер-цево-судинними ризиками та в ситуащях, коли НПЗП протипоказаш. Взаемодй' мiж колxiцином i шпбгго-рами CYP3A4 та Р-глiкопроте'iну (наприклад, дилтiа-зем, верапамiл, еритромiцин, кларитромщин, кетона-зол, iтраконазол, циклоспорин А) добре вiдомi й були пов'язаш з летальним наслiдком. CYP3A4 бере участь у метаболiзмi колxiцину, при цьому поеднане введен-ня iнгiбiторiв CYP3A4 може призвести до накопичен-ня колxiцину та зростання його токсичность При од-ночасному застосуванш з цими препаратами дозу колхщину необидно зменшувати. Звичайною схемою використання колхщину е старт iз 1,2 мг з подальшим прийомом 0,6 мг через 1 год. При застосуванш з ш-пбггорами CYP3A4 i Р-глiкопроте'iну дозу колхщину зменшують: 0,6 мг iз подальшим прийомом через 1 год 0,3 мг.
1нпбггори iнтерлейкiну-1
Головним iндуктором розвитку гострого запалення у хворих на подагру е стимулящя кристалами сечо-во'1 кислоти синтезу IL-1ß, що опосередковуеться через систему Toll-подiбниx рецепторiв, розташованих на поверхш моноцитав i мононуклеарних клiтин сино-вiально'i оболонки шляхом активацй' цитозольного бт-ка NLRP3 (крiопiрину), що, у свою чергу, активуе кас-пазу-1, пiд впливом яко'1 й утворюеться активна форма IL-1 ß. Залучаються рiзнi типи клггин — ефекторiв запалення, запускаючи цтий каскад клiтинниx iмун-них реакцш, зокрема мiграцiю нейтрофiлiв у вогни-ще запалення й видiлення зртих форм прозапальних бiлкiв [4, 21]. Крiм того, саме гiперпродукцiя IL-1ß у хворих на подагру може спричинювати розвиток у мю-цях вщкладення кристалiв моноурату натрiю хрошчного запалення й деструктивних процешв. Застосу-
вання iHriGiTopiß IL-1ß при гострому нападi подагри е бiльш ефективним, шж використання НПЗП i колхь цину, особливо в pазi непеpенoсимoстi останшх чи ви-сокого ризику ускладнень. Бiльшiсть даних стосують-ся канакшумабу (сапак1пишаЪ) — пoвнiстю людсько-го моноклонального антитiла IgG1 до iзoтипу IL-1 ß, та рилонацепту (rilonacept), що зв'язуеться з IL-1, за-пoбirаючи тим самим його взаемодй' з рецептором. У дослщженнях продемонстровано переваги канакшу-мабу пopiвнянo з колхицином i ГК у л^ванш гостро-го нападу подагри [23], а рилонацепт виявився дiе-вим у пpoфiлактицi гострих атак при шщацй' урато-знижуючо!' терапй' [17]. 1нфекцй' та реакцй' в мющ вве-дення були найбтьш поширеними пoбiчними ефек-тами, пов'язаними iз приймом канакiнумабу та рилонацепту. У зведених даних 12-тижневого дослщжен-ня ß-RELIEVED та ß-RELIEVED II було повщомле-но про 20 % шфекцш, сеpйoзнi шфекцй' зустpiчались у 1,8 % випадтв, а реакцй' в мiсцi ш'екцй' — в 4,9 % пащ-ентiв, ят отримували канакiнумаб [23].
Застосування канакшумабу може мати прюритет-не значення для хворих на подагру в pазi наявност в них нирково!' недoстатнoстi з огляду на те, що корек-ци' дози препарату в пацiентiв iз порушеннями функ-ци' нирок не вимагаеться. У таких хворих вибip проти-запально!' терапй' до останнього часу обмежувався ГК, i дуже важливим було встановлення бiльш виражено-го ефекту канакiнумабу пopiвнянo з ГК. У дослщжен-нi P. Sunkureddi i спiвавт. [28] пpoаналiзoвана пopiв-няльна ефективнiсть канакiнумабу й тpiамцинoлoну у хворих iз нирковою недoстатнiстю (ШКФ < 60 мл/хв). Виявилося, що редукщя ризику розвитку загострень артриту при застoсуваннi канакшумабу пopiвнянo з тpiамцинoлoнoм була на 54 % меншою при впливi на показники нирково!' функци' та аpтеpiальнoгo тиску.
Також перспективним видаеться використання канакшумабу у хворих на подагру з ризиком розвитку кардюваскулярних катастроф, що е основною причиною смерт цих хворих [4]. Найважлившу роль у гене-зi атеросклерозу, в тому чи^ у хворих на подагру, вь д^ае хpoнiчне запалення. Передбачаеться, що при-rнiчення запалення може зменшити цей ризик, тому оптимальш шляхи вибору протизапально'1 терапй' е предметом пильно'1' уваги та обговорення.
З метою визначення можливостей канакшумабу впливати на каpдioваскуляpний ризик нещодав-
Пурини
I
Гiпоксантин
1нпбтори ксантиноксидази Алопуринол Фебуксостат
Рекомбiнантна -уриказа Пеглотиказа
т С^Ксантиноксидаза^) ^
^___Ксантин
ж С]1<сантиноксидаза]^> ^
_Сечова кислота ■
■ - -> с^рат—^ \
АлантоУн
Рисунок 2. Мехашзм diï урикодепресивних i урикозуретичних препарат'в
но стартувало плацебо-контрольоване досл1дження CANTOS (Canakinumab ANti-inflammatory Thrombosis OutcomesStudy), в яке плануеться включити 17 200 хворих i3 сироватковим р1внем С-реактивного бт-ка > 2 мг/дл, незважаючи на терашю статинами [22]. Введення канакiнумабу буде проводиться кожш 3 мiс. у рiзних дозуваннях (50/150/300 мг); упродовж досль дження (плануеться 4 роки) будуть рееструватися ви-падки нефатальних iнфарктiв мiокарда, iнсультiв i смерп, асоцшовано! з кардiоваскулярними катастрофами, випадки цукрового дiабету 2-го типу, венозного тромбозу.
На вщмшу вiд л^вання гостро'1 подагри, препара-ти для яко'1 використовуються перiодично, запобiгання рецидиву подагри потребуе довготривалого й скрупу-льозного застосування уратознижуючо! терапй. Зни-ження концентраци уратiв може досягатися шляхом зниження продукци сечово'1 кислоти (iнгiбiтори ксантиноксидази: алопуринол, фебуксостат), збтьшення екскреци уратiв нирками (урикозуретики: бензброма-рон, пробенецид) або перетворення урапв на водороз-чинний аланто'н (рекомбiнантна уриказа: пеглотика-за). Мехашзм дц вiдомих уратознижуючих препаратiв наведений на рис. 2.
Алопуринол
Алопуринол залишаеться препаратом, що найчасть ше використовуеться для зниження рiвня уратiв [24]. Терапiя повинна розпочинатися з низьких доз (100 мг) i тдвищуватися на 100 мг кожш 2—4 тижш за необхщ-ностi. Дози повиннi особливо ретельно шдбиратись у пацiентiв iз хрошчною нирковою недостатнiстю. Алопуринол зазвичай добре переноситься iз незначни-ми шюрними реакцiями, що рееструються приблизно у 2 % хворих [25]. Препарат е безпечним, однак поя-ва алерпчних реакцш суттево утруднюе його використання. З практики багатьох експертав вiдомо, що спро-би провести десенсибiлiзацiю в бтьшосп випадк1в не-ефективнi, а iнодi й небезпечнi, тому що алерпя на алопуринол генетично детермiнована [24].
У недавньому дослщженш «випадок — контроль» розглянуто кшшчш фактори ризику для розвитку побiчних ефектiв алопуринолу. З 1934 пацiентiв, якi приймали алопуринол, у 94 зареестровано побiч-нi реакцй, включаючи висипання (3 %), шлунково-кишковi розлади (2 %), алопуринол-асоцшований синдром гiперчутливостi (1 %), лихоманку (1 %). Стати стичний регресивний аналiз встановив, що одночасний прийом колхь цину (P = 0,012) i статинiв (Р = 0,041) пд-вищуе ризик побiчних ефектiв алопуринолу. Одним iз найбiльш серйозних i навiть потенцшно смертельних побiчних ефек-тiв е алопуринол-асоцшований синдром гшерчутливосп, що характеризуеться ви-сипанням (наприклад, токсичний ешдер-мальний некролiз, ексфолiативний дерматит), еозинофшею, лейкоцитозом, про-пасницею, гепатитом i нирковою недо-статнiстю. Захворюванють оцiнюеться
Ниркова \ екскрещя
s
Урикозуретики Бензбромарон Пробенецид
приблизно в 0,1 %. Факторами ризику цього усклад-нення е супутня дiуретична терапiя, ниркова недо-статшсть, висока доза алопуринолу, раннiй початок терапи' алопуринолом та носiйство HLA-B*5801 гена [26]. Носiйство HLA-B*5801 стiйко асоцiюеться з серйозними побiчними шкiрними реакцiями в ра-3i застосування алопуринолу в рiзних етшчних гру-пах. Недавне ретроспективне дослщження «випа-док — контроль» повщомило про 100% чутливiсть i 86,7% специфiчнiсть для HLA-B*5801 при прогнозу-ваннi серйозних шкiрних побiчних реакцш [9]. Kni-нiчний фармакогенетичний консоршум (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) опубль кував рекомендаций, заявивши, що алопуринол про-типоказаний при нос1йств1 HLA-B*5801 [13].
Зв'язок м1ж дозою алопуринолу та по61чними ре-акцiями залишаеться сп1рним. Рекомендацй' К. Hande та сшвавт. [12] на основ1 визначення кшренсу креа-тин1ну були розроблеш через очевидний зв'язок м1ж нирковою функцiею, дозою алопуринолу та ширними реакцiями. Однак здебiльшого пацiенти не могли до-сягти рекомендованих сироваткових концентрацш се-чово'1 кислоти, використовуючи рекомендованi дози. Пiдвищення доз викликало численнi шк1рн1 реакцй', а також значне попршення функцй' печiнки та нирок. У наш час проводиться значна кшькиъ дослщжень що-до встановлення ефективно'1 та безпечно'1 дози алопуринолу, особливо при зниженш швидкосп клубочко-во'1 фiльтрацiï (ШКФ).
В одному з дослiджень «випадок — контроль» про-демонстровано, що висока стартова доза алопуринолу асоцшеться з тяжкими ширними реакщями. На пiдставi цього запропоновано стартувати з дози алопуринолу 1,5 мг на 1 мл ШКФ. Наприклад, при ШКФ = 38 мл/хв стартова доза алопуриноу становити-ме: 38 • 1,5 мг = 57 мг [26]. У практичному плаш це в1д-повщае недавнiм керiвним принципам Американсько-го коледжу ревматологй' (ACR), що передбачають по-чаткову дозу алопуринолу 50 мг на день у пащенпв 1з 4-ю або 5-ю стад!ею хрон1чного захворювання нирок i 100 мг щодня для вс1х шших когорт пацiентiв [15].
окр1м того, алопуринол структурно схожий на ri-поксантин i бере участь у широкому спектр! пурино-вих i шримщинових реакцш, що позбавляе його селек-тивносп та адресного впливу на патологiчний процес, який викликае хворобу.
Фебуксостат
Фебуксостат — 2-(3-цiано-4-iзобутоксифенiл)-4-метилтiазол-5-карбоксильна кислота — нещодавно розроблений непуриновий 1нг161тор ксантиноксидази. Його молекулярна структура абсолютно вiдрiзняеться в1д структури алопуринолу. Фебуксостат, як i алопуринол, шпбуе фермент ксантиноксидазу шляхом приед-нання до молiбден-птеринового центру, единого в ушх пурин1в. Однак е цiла низка вщмшностей цiеï взаемодй' [3, 11]:
1. Пригтчення р1зних форм ензиму: алопуринол зв'язуеться тльки з редукованою формою ензиму, фебуксостат формуе комплекс з обома формами ксантин-
оксидази — редукованою та оксидованою. Переваги фебуксостату е особливими в свгтш того, що двi рiзнi форми ензиму можуть обмшюватися юнами молiбде-ну («шнг-понг»-мехашзм) i, перетворюючись з одше'1 форми на шшу, «пкати» вiд дй' алопуринолу.
2. Особливостi формування кристалiчного зв'язку з ензимом: фебуксостат практично повшстю заповнюе вузьы канали, що ведуть до молiбденового центру, стiйко пригнiчуючи актившсть ферменту. Алопуринол е iнгiбiтором мехашзму дй' ензиму, тимчасово усуваю-чи його актившсть.
3. Щльшсть зв'яз^в: фебуксостат шпбуе ксантиноксидазу шляхом утворення високоафшних мщних зв'языв з обома формами ензиму, алопуринол демон-струе бшьш слабкий зв'язок лише з одшею формою ферменту.
4. Реактиващя ензиму: фермент, шпбований алопуринолом, реактивуеться швидко (Т1/2 = 300 хв при 25 °C) гад впливом спонтанно'1 реоксидацй' молiбдено-вого центру. Фебуксостат, навпаки, пригнiчуе ензим тривало через утворення вкрай стабтьних зв'язкiв.
5. Селективнсть: фебуксостат практично не впли-вае на iншi ферменти пуринового та пiримiдиново-го метаболiзму на вiдмiну вiд алопуринолу, що до-зволяе називати його селективним шпбггором ксан-тиноксидази.
У 2005 р. опублшоваш результати рандомiзовано-го подвшного слiпого 52-тижневого багатоцентрового дослщження III фази, в якому порiвнювали безпеку й ефективнiсть рiзниx доз фебуксостату та алопуринолу (Febuxostat versus Allopurinol Controlled Trial — FACT) [7]. У дослщження включено 760 хворих. У цьому до-слщженш частота небажаних явищ була однаковою в ушх групах. Найбiльш часто вщзначалося пiдвищен-ня рiвнiв печшкових ферментiв, дiарея, головний бiль. Серйозш небажанi явища спостерiгали в 51 хворого з однаковою частотою в ушх групах; 34 iз цих пащентав продовжили терапiю.
Висловлювалися побоювання щодо серцево-судин-но'1 безпеки фебуксостату. Шд час III фази клшчних дослiджень, що порiвнювали фебуксостат i алопуринол, повщомили про невелике число серцево-судин-них побiчниx ефекпв в обох групах лiкування. У той час як бтьшють пащенпв у цих дослiдженняx мали й iншi серцево-судиннi фактори ризику, залишаеться неясним, чи пов'язаний шдвищений ризик несприят-ливих серцево-судинних результатiв iз застосуванням iнгiбiторiв ксантиноксидази. У наш час продовжуеться ШВ фаза рандомiзованого дослiдження 7500 хворих на подагру з чико визначеними серцево-судинними за-хворюваннями. Дослiдження покликано оцiнити ризик серйозних несприятливих серцево-судинних подш (серцево-судинно'1 смертi, нефатального iнфаркту мю-карда, нефатального iнсульту й нестабтьно'1 стенокар-дй', що потребуе реваскуляризацй') у хворих, як1 при-ймають алопуринол та фебуксостат [30]. З огляду на широке визнання зв'язку мiж подагрою та серцево-су-динними захворюваннями, а також часто тяжким пе-ребйом подагри в цш групi пащенпв необxiднiсть про-ведення уратознижуючо'1 терапи' не викликае сумнiвiв.
Водночас немае даних про необхщшсть обмеження дози iнгiбiтopiв ксантиноксидази в таких пащентав.
Клiнiчнi дoслiдження показали, що фебуксостат е ефективним засобом для зниження piвня сечово! кис-лоти. Фебуксостат у дoзi 80 мг/д продемонстрував бть-шу ефективнють, анiж алопуринол у дoзi 300 мг/д. Пе-pенoсимiсть препарату була доброю в ушх дослщжен-нях. Важливим у практичному планi е факт добро!' пе-pенoсимoстi фебуксостату хворими з синдромом ri-перчутливост до алопуринолу.
6 oбмеженi даш про теpапiю фебуксостатом у пащ-ентiв iз нирковою недoстатнiстю (ШКФ < 50 мл/хв). бдине спостереження про використання фебуксостату в дoзi 10—20 мг/добу було проведено у 5 пащентах, як1 перебували на гемoдiалiзi. В жодного пацiента не вщ-значено пoбiчних ефектiв, хоча про тривалють терапй' не повщомляеться [14].
Пеглотиказа
Пеглотиказа зменшуе сироваткову концентрацш уpатiв унаслiдoк ферментативно! деградаци' сечово! кислоти в бiльш розчинш форми, зокрема в алан-тош.
У початкових 6-мiсячних дoслiдженнях за участю 225 пацiентiв найбiльш поширеними пoбiчними ефек-тами, кpiм гострих нападiв подагри, були iнфузiйнi реакцй', зареестроваш у 26 % пащенпв, як1 отримували iнфузiю двiчi на тиждень, i в 42 %, яи отримували ш-фузш щoмiсяця. Iншi пoбiчнi ефекти включали голо-вний бiль (11 % при щомюячному дoзуваннi) i нудо-ту (7 %) [27]. Серйозш неспpиятливi подй' реестрували значно частше в пацiентiв, як1 отримували пеглотика-зу раз на два тижш (24 %, 95% Д1 15—34 %) та один раз на мюяць (23 %, 95% Д1 14—33 %) пopiвнянo з плацебо (12 %, 95% Д1 4—25 %). Незначна кшькють серйоз-них серцево-судинних пoбiчних pеакцiй тд час перь оду дoслiдження зафшсована в пацiентiв iз наявнiстю фактopiв ризику серцево-судинних пoдiй та тривалим анамнезом каpдioваскуляpних захворювань.
Нещодавно опублшоваш результати продовження вiдкpитoro етапу дослщження [6] у 149 пацiентiв, яы
Список лiтератури
1. Алекберова З.С., Барскова В.Г. Колхицин в ревматологии — вчера и сегодня. Будет ли завтра? // Совр. ревматология. — 2010. — № 2. — С. 25-29.
2. Барскова В.Г., Ильина А.Е. Рациональные подходы к диагностике и лечению подагры (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги) // Клиницист. — 2010. — № 1. — С. 78-82.
3. Барскова В.Г., Ильиных Е.В., Насонов Е.Л. Фебуксостат — новый препарат в терапии подагры // Научно-практ. ревматология. — 2011 — № 2. — С. 52-58.
4. Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонов Е.Л. Канакину-маб (ингибитор интерлейкина-1Р) — прорыв в возможностях противовоспалительной терапии при подагре // Науч-но-практ. ревматология. — 2013. — № 4(51). — С. 428-431.
5. Мясоедова С.Е., Кожевникова Е.А. Новые возможности коррекции гиперурикемии при подагре // Совр. ревматология. — 2009. — № 4. — С. 37-39.
6. Becker M., Baraf H., Yood R. et al. Long-termsafety of pegloticase in chronic gout refractory to conventional treatment // Ann. Rheum. Dis. — 2013. — Vol. 72. — P. 1469-1474.
отримали в середньому 29 ± 18 шфузш пеглотикази й спостерпалися протягом подальших 25 ± 11 мюящв. 1нфузшш реакцй' були другим найпоширешшим по-бiчним ефектом (тсля спаламв подагри), що зустрь чалися в 44 % хворих i вважалися тяжкими у 18 % ви-падыв. Бтьшють пащентав з шфузшними реакщями мали сироватковий piвень урапв вище 360 мкмоль/л (6 мг/дл). Через це рекомендуеться припинити при-йом шших уратознижуючих препарапв на перюд шфузш пеглотикази, оскшьки вони можуть маскувати шд-вищений сироватковий piвень сечово'1' кислоти й пору-шувати щентифшацш пащенпв iз ризиком шфузшних pеакцiй.
Препарати, що застосовуються в менеджментi подагри, як правило, добре переносяться, але ix при-йом може бути пов'язаний зi значними негативними наслiдками. Ризик цих пoбiчниx ефектiв залежить вщ кoмopбiднoстi та прийому супутнix препаратав. Так, на сьoroднi залишаються без вщповщ питання про взаемозв'язок мiж серцево-судинними пoдiями, при-йомом колхщину та iнriбiтopiв ксантиноксидази. Ця галузь активно дoслiджуеться, утiм остаточних резуль-татiв i вiдпoвiдниx pекoмендацiй поки що немае. Од-ночасно лiкаpi пoвиннi пам'ятати про взаемoдiю мiж колх1цином i серцево-судинними препаратами. Про-блеми залишаються i в л^ванш пацiентiв iз поруше-ною функщею нирок. 6 oбмеженi данi про використання фебуксостату при нирковш недостатностг Ре-тpoспективнi дoслiдження демонструють, що розраху-нок дози алопуринолу залежно вiд клipенсу кpеатинiну е ефективним, улм значна частка пащенпв не досягае цтьових значень сечово'1' кислоти, що швелюе ефекти уратознижуючо!' терапй', а вщтак i ефективнють терапй' загалом. Роль визначення HLA-B*5801 у запoбi-ганш випадкам серйозних шкipниx pеакцiй ще нале-жить визначити. Екoнoмiчну ефективнють скриншгу на HLA-B*5801, зокрема в популящях iз низьким piв-нем ризику, ще належить встановити, але цтком iмo-вipнo, що бтьш дешевi й бiльш дoступнi тести для широкого скриншгу будуть рекомендоваш у майбутньо-му [25]. ■
7. Becker M.A., Schumacher H.R., Wortmann R.L. et al. Fe-buxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout // New Engl. J. ed. — 2005. — Vol. 8. — P. 2450-2461.
8. Ben-Chetrit E., Bergmann S., Sood R. Mechanism of the anti-inflammatory effect of colchicine in rheumatic diseases: a possible new outlook through microarray analysis // Rheumatology. — 2006. — Vol. 45(3). — P. 274.
9. Chiu M., Hu M., Ng M. et al. Association between HLA-B*58:01 allele and severe cutaneous adverse reactions with allopurinol in Han Chinese in Hong Kong // Br. J. Dermatol. — 2012. — Vol. 167. — P. 44-49.
10. Crittenden D.B., Lehmann R.A., Schneck L. et al. Col-chicine use is associated with decreased prevalence of myocar-dial infarction in patients with gout // J. Rheumatol. — 2012. — Vol. 39. — P. 1458-1464.
11. Edwards N.L. Febuxostat: a new treatment for hyperuricae-mia in gout // Rheumatology. — 2009. — Vol. 48. — P. 15-19.
12. Hande K., Noone R., Stone W. Severe allopurinol toxicity. Description and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency // Am. J. Med. — 1984. — Vol. 76. — P. 47-56.
13. Hershfield M.S., Callaghan J.T., Tassaneeyakul W. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for human leukocyte antigen-B genotype and allopurinol dosing // Clin. Pharmacol. Ther. — 2013. — Vol. 93. — P. 153-158.
14. Horikoshi R., Akimoto T., Inoue M. et al. Febuxostat for hyperuricaemia: experience with patients on chronic hemodialysis treatment // Clin. Exp. Nephrol. — 2013. — Vol. 17. — P. 149-150.
15. Khanna D., Khanna P., Fitzgerald J. et al. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for the Management of Gout. Part 2: therapy and anti-inflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis // Arthritis Care Res. — 2012. — Vol. 4. — P.1447-1461.
16. McLean L., Becker M.A. The pathogenesis of gout // Rheumatology Fourth Edition / Edited by M.C. Hochberg, A.J. Silman, J.S. Smolen et al. — Phyladelphia, 2008. — P. 1813-27.
17. Mitha E., Schumacher H., Fouche L. et al. Rilonacept for acute gout flare during initiation of uric acid lowering therapy: results from the PRESURGE-2 international, phase 3, randomized, placebo-controlled trial // Rheumatology. — 2013. — Vol. 52. — P. 1285-1292.
18. Nidorf S., Eikelboom J., Budgeon C. et al. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease // J. Am. Coll. Cardiol. — 2013. — Vol. 61. — P. 404-410.
19. Nuki G. Colchicine: its mechanism of action and efficacy in crystal-induced inflammation // Curr. Rheumatology Rep. — 2008. — Vol. 10(3). — P. 218-227.
20. Perez-Ruiz F., Dalbeth N., Bardin T.A. Review of Uric Acid, Crystal Deposition Disease, and Gout // Adv. Ther. — 2015. — Vol. 32. — P. 31-41.
21. Pope R., Tschopp J. The role of interleukin-1 and the inflammasome in gout: implications for therapy // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 56. — P. 3183-3188.
22. Ridker P.M., Thuren T., Zalewski A., Libby P. Interleukin-1ß inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) // Am. Heart J. —
2011. — Vol. 162. — P. 597-605.
23. Schlesinger N., Alten R., Bardin T. et al. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active-controlled, double blind trials and their initial extensions // Ann. Rhem. Dis. —
2012. — Vol. 71. — P. 1839-1848.
24. Seth R., Kydd A.S., Buchbinder R. et al. Allopurinol for chronic gout // Cochrane Database Syst. Rev. — 2014. — Vol. 14. — 10 p.
25. Stamp L.K. Safety Profile ofAnti-gout Agents: An Update // Curr. Opin. Rheumatol. — 2014. — Vol. 26(2). — P. 162-168.
26. Stamp L., Taylor W., Jones P. et al. Starting dose, but not maximum maintenance dose, is a risk factor for allopurinol hyper-sensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol // Arthritis Rheum. — 2012. — Vol. 64. — P. 2529-2536.
27. Sundy J., Baraf H., Yood R. et al. Efficacy and tolerabili-ty of pegloticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment: two randomized controlled trials // J. Am. Med. Assoc. — 2011. — Vol. 306. — P. 711-720.
28. Sunkureddi P., Bardin T., Alten R. et al. Efficacy and safety of canakinumab in gouty arthritis patients with chronic kidney disease stage > 3 // Ann. Rheum. Dis. — 2012. — Vol. 71 (Suppl. 3). — P. 447.
29. Terkeltaub R., Furst D., Bennett K. et al. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare // Arthritis Rheum. — 2010. — Vol. 62. — P. 1060-1068.
30. White W.B., Chohan S., Dabholkar A. et al. Cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular comorbidities // Am. Heart J. — 2012. — Vol. 164. — P. 14-20.
OTpUMQHO 02.06.15 ■
Головач И.Ю.
Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев
Современная терапия подагры сквозь призму эффективности и безопасности
Резюме. В статье представлены современные данные по лечению такого распространенного заболевания, как подагра. Менеджмент подагры охватывает и объединяет два направления: во-первых, адекватное лечение острых подагрических эпизодов и, во-вторых, устойчивое снижение сывороточного уровня уратов меньше 360 мкмоль/л (6 мг/дл) или ниже в некоторых случаях, чтобы предотвратить возможное рецидивирование и способствовать рассасыванию тофусов. Терапевтические возможности при остром приступе подагры охватывают нестероидные противовоспалительные препараты, колхицин и глюкокортикоиды; при лечении хронической подагры широко используют аллопуринол. Представлены данные по эффективности и безопасности инновационных препаратов в лечении подагры — фебуксостата и ингибиторов интерлейкина-1. Подчеркнуто, что основные проблемы лечения подагры связаны с долгосрочной безопасностью и коморбидными заболеваниями.
Ключевые слова: подагра, гиперурикемия, противо-подагрические препараты, лекарственные взаимодействия, аллопуринол, фебуксостат, пеглотиказа, безопасность, эффективность лечения.
Golovach I.Yu.
Clinical Hospital «Feofaniya» of State Affairs Department, Kyiv, Ukraine
Modern Therapy for Gout through the Prism of Efficacy and Safety
Summary. The modern data on the treatment of such common condition as gout were presented in this article. Gout management covers and unites two directions: firstly, adequate treatment of acute gout episodes and, secondly, a steady decline in serum urate level below 360 |imol/l (6 mg/dl) or lower in some cases to prevent recurrences and to promote resorption of tophi. The therapeutic possibilities in acute gout episode include nonsteroidal anti-inflammatory drugs, colchicine and glucocorticoids; in the treatment of chronic gout, allopurinol is widely used. The efficacy and safety of innovative drugs in the treatment of gout — febuxostat and interleukin-1 inhibitors were shown. It is underlined that the main problems of gout treatment are related to long-term safety and comorbidities.
Key words: gout, hyperuricemia, antigout agents, drug interactions, allopurinol, febuxostat, pegloticase, safety, efficacy of treatment.
