CC BY
38
Н
Р
О
При диффузной ФКМ с преобладанием фиброзного компонента и склерозирующем аденозе положительный эффект проявился в виде изменения характера масталгий — больные не предъявляли жалоб на боли в молочных железах. Рентгенологическая и сонографи-ческая картина, как и ожидалось, осталась прежней.
Побочные эффекты от приема препарата наблюдались в пяти случаях: аллергическая реакция по типу крапивницы (1), тошнота (2) и нарушение менструального цикла (2). Препарат был отменен.
Далее монотерапия Индинолом проводилось 88 (94%) больным.
Контроль через 6 мес выявил нарастание положительного эффекта от приема Индинола.
• Масталгия не отмечена у 90,5% больных, 2% больных отмечали значительное уменьшение болей.
• На рентгенограммах и сонограммах молочных желез отмечались уменьшение плотности тканей, ис-
чезновение отека и уменьшение размера на 2—3 мм (с 1,2—1,0 до 0,8—0,7 см в диаметре) — при диффузно-узловой ФКМ, диффузной мастопатии с преобладанием железистого компонента и диффузной ФКМ с преобладанием кистозного компонента.
• У всех больных с аденомиозом и повышенным содержанием эстрогена в крови отмечалась положительная динамика в виде нормализации гормонального фона.
Таким образом, Индинол оказался эффективным и безопасным средством лечения различных форм мастопатии, в том числе у больных с сочетанной патологией в гинекологической сфере.
Эффект от применения Индинола развивается постепенно, достигая максимума через 6 мес после начала применения, что связано, предположительно, с глубинными механизмами воздействия на регуляцию гормональных и метаболических процессов в организме.
ЛИТЕРАТУРА
1. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Индинол — регулятор пролифератив-ных процессов в органах репродуктивной системы. М.; 2005. с. 17—8.
2. ЛетягинВ.П., Высоцкая И.В. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы. М., Рондо; 1997. с. 3—4.
3. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Лучевая диагностика заболеваний молочной железы. М., Стром; 2000. с. 62—70.
СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Н.И. Переводчикова, Д.В. Филоненко
ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
се в
Рак молочной железы (РМЖ) — опухоль, при которой лекарственное лечение является важнейшим компонентом комплексной терапии. При операбельном («раннем») РМЖ использование адъювант-ной системной терапии улучшает результаты лечения, повышая общую и безрецидивную выживаемость больных, у больных же с диссеминацией процесса, т.е. при метастатическом РМЖ (МРМЖ) химио- и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяя получить выраженный клинический эффект в виде полной (ПР) либо частичной ремиссии (ЧР) различной продолжительности у 40—70% больных. Однако даже в случае достижения полной клинической ремиссии при МРМЖ всегда сохраняется риск рецидива заболевания и возникновения лекарственной устойчивости.
Отдельные сообщения о длительном безрецидивном течении пока не изменили того положения, что в стадии диссеминации РМЖ не излечивается полностью.
Достижения современной терапии позволили изменить характер течения ряда онкологических заболеваний, в частности МРМЖ, превратив их по сути в хронические. Соответственно возрастает необходимость в разработке терапевтических режимов, не обладающих перекрестной устойчивостью, для использования
у больных, получавших ранее адъювантную терапию либо уже лечившихся по поводу метастазирования.
Среди современных противоопухолевых препаратов, вошедших в клиническую практику за последнее десятилетие, одним из наиболее популярных является гемцитабин, выпускаемый фирмой Lilly под названием Гемзара. Этот препарат отличается широтой действия, активностью при ряде солидных опухолей человека, в том числе при РМЖ, а также удовлетворительной переносимостью и возможностью успешного комбинирования с другими противоопухолевыми препаратами.
Гемцитабин является аналогом природного дезок-сицитидина и представляет собой 2-дезокси-2'2'ди-фторцитидина монохлорид. Его цитотоксическое действие обусловлено ингибированием синтеза ДНК ди-и трифосфатами гемцитабина, образующимися в процессе внутриклеточного метаболизма.
Стандартным режимом применения гемцитабина является 30-минутная внутривенная инфузия в дозе 1000мг/м2 еженедельно в течение 3 нед с последующим перерывом в 1 нед, т.е. введение препарата в 1, 8, 15-й дни 4-недельного курса, либо применение в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни 3-недельного цикла.
С изменением темпа введения гемцитабина меняются его противоопухолевая активность и переносимость.
Е Н
Продолжают изучать режимы длительной инфу-зии и фиксированной дозовой интенсивности (FDR — fixed dose regimen), которые при РМЖ не используются, и режим уплотненных дозировок (dose-dense), который интенсивно изучается именно при РМЖ.
Гемцитабин обладает относительно удовлетворительной переносимостью, однако профиль его токсичности может варьировать в зависимости от применяемого режима. При использовании стандартного режима 30-минутной инфузии лимитирующей является гематологическая токсичность: анемия III степени отмечается у 9,9% больных, IV — у 1,6% больных, нейтропения III степени — у 11,5% и IV степени — у 2,9%, тромбоцито-пения — у 6 и 4% соответственно.
Негематологическая токсичность гемцитабина выражена умеренно и может проявляться в небольших отеках, природа которых неясна и не связана ни с сердечной, ни с почечной недостаточностью, кожных высыпаниях, а также в преходящей лихорадке, иногда в виде гриппоподобного синдрома.
Тошнота и рвота, обычно умеренно выраженные, отмечаются у 69% больных, диарея у 19%, астения у 6%, анорексия у 3,6%, тромбозы глубоких вен у 3,2%, легочная токсичность у 3,9% больных. Гемцитабин обычно не вызывает выраженной алопеции и практически не обладает кардиотоксичностью.
Монохимиотерапия гемцитабином при МРМЖ
При МРМЖ гемцитабин в качестве монохимиотерапии оценивался в 11 исследованиях II фазы, включающих 348 больных. В этих исследованиях использовались разовые дозы гемцитабина 800—1200мг/м2, вводимые в 1, 8, 15-й дни 4-недельного цикла.
Обобщенные результаты этих исследований представлены в табл. 1.
Эффективность гемцитабина в I линии химиотерапии МРМЖ колебалась от 14,3 до 42% при медиане времени до прогрессирования от 5,6 до 13,5 мес.
В качестве II и III линии химиотерапии эффективность гемцитабина у больных МРМЖ по результатам семи исследований составляет 18—29%, причем зарегистрированы ответы на лечение у больных, ранее получавших антрациклины и таксаны.
В то же время в исследовании C. Smorenburg и со-авт. [2] применение гемцитабина в дозе 1200 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни 4-недельного цикла у 23 больных, устойчивых к антрациклинам и таксанам, оказалось неэффективным, что, возможно, объясняется особенностями контингента больных, 75% которых имели висцеральные метастазы и все получали до назначения гемцитабина 2, 3 и даже 4 линии химиотерапии.
Приведенные выше данные (за исключением исследования C. Smorenburg и соавт.) свидетельствуют об эффективности гемцитабина в I и II линиях химиотерапии МРМЖ.
Однако противоопухолевая активность гемцита-бина уступает активности антрациклинов и таксанов.
Так, в исследовании III фазы O. Feher и соавт. [3] сравнивали эффективность и безопасность гемцита-бина и эпирубицина в качестве I линии химиотерапии у больных МРМЖ старше 60 лет. Были включены 410 больных МРМЖ, 397 рандомизированы: 198 — в группу гемцитабина и 199 — в группу эпирубицина. Гемцитабин вводили в дозе 1200 мг/м2, а эпирубицин — в дозе 35 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни 28-дневного цикла. Объективный эффект составил 40,3% в группе эпирубицина и 16,4% в группе гемцитабина, медиана времени до прогрессирования — 6,1 и 3,4 мес, медиана общей выживаемости — 19,1 и 11,8 мес соответственно.
Таблица 1.
Гемцитабин при лечении МРМЖ [1] (II фаза клинических испытаний)
се в
Автор
Число включенных/ Доза мг/м2 оцененных в 1, 8, 15-й дни
больных
каждые 28 дней
Линия Объективный лечения ответ, %
Медиана времени до прогрессирования, мес
Медиана общей выживаемости, мес
Carmihael и соавт. (1995) 44/40
Possinger и соавт. (1999) 42/42
Schmid и соавт. (1999) 20/20
800 1000
I и II I
250 мг/м2, II и III 6-часовая инфузия
25 14,3 18
Нет данных То же 6,3
11,5 15,2 51,9
Brodowicz и соавт. (2000) 25/25 1250 То же 22 Нет данных II линия — 1,6,
III линия — 7,5
Gerson и соавт. (2000) 19/19
Valerio и соавт. (2001) 26/22
Spielmann и соавт. (2001) 47/41
Smorenburg и соавт. (2001) 23/20
Blackstein и соавт. (2002) 39/35
Modi и соавт. (2005) 22/18
Rha и соавт. (2005) 41/38
1250 1000 1200 1200 1200 800 850
I, II и III II и III
То же
I
II и III
То же
42 23 29 0
37
19
20
То же
1,9 5,1
Нет данных 4,5
10,4 Нет данных 18,6 7,8 21,1 9,5 11
Н
Р
О
Несмотря на возраст больных (старше 60 лет), лечение и эпирубицином и гемцитабином переносилось удовлетворительно. Основным видом токсичности была гематологическая токсичность.
Таким образом, в ходе II фазы клинического изучения гемцитабина доказана его противоопухолевая активность при РМЖ при использовании в качестве как I, так и II линии химиотерапии. Особое значение имеет возможность достижения клинического эффекта с помощью гемцитабина у больных МРМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны, так как современная адъ-ювантная терапия РМЖ обычно включает антрацикли-ны (реже таксаны) и, соответственно, значительная часть больных МРМЖ получали эти препараты.
Комбинированная химиотерапия с включением гемцитабина
Современная химиотерапия МРМЖ представляет собой комбинированную терапию с включением в терапевтические режимы двух и более цитостатиков, что обусловливает более высокую эффективность проводимого лечения по сравнению с монохимиотерапией.
В процессе изучения гемцитабина показана возможность его комбинаций с таксанами, антрациклина-ми, производными платины, винка-алкалоидами и тар-гетными препаратами. При РМЖ наиболее актуальным явилось изучение комбинации гемцитабина с таксана-
ми, учитывая высокую противоопухолевую активность последних при данной опухоли.
Комбинация гемцитабина с доцетакселом
В клинических исследованиях A. Alexopoulos и со-авт. [4] показали наличие синергизма доцетаксела и гемцитабина in vivo.
50 больных с резистентностью к доцетакселу, доказанной в процессе монохимиотерпии этим препаратом (4 курса), получали комбинацию доцетаксела — 100 мг/м2 в 1-й день и гемцитабина — 900 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед. У 3 (6%) больных отмечен полный эффект, у 20 (40%) больных — частичный, т.е. общая эффективность комбинации составила 46%. Медиана времени до прогрессирования составила 7,5 мес, медиана выживаемости — 15 мес.
Ряд исследований II фазы также подтвердил высокую эффективность комбинации гемцитабина с доцетак-селом у больных МРМЖ, ранее получавших антрациклины либо антрациклины и таксаны. Объективный эффект составил от 36 до 79% при медиане времени до прогрессирования от 7 до 8 мес. Основной токсичностью была мие-лосупрессия, поэтому обычно требовалось использование колониестимулирующего фактора — КСФ (табл. 2).
Комбинация гемцитабина с паклитакселом
Два исследования II фазы показали выраженную эффективность комбинации гемцитабина и паклитаксе-
Таблица 2. Гемцитабин в комбинации с доцетакселом
в лечении МРМЖ (II фаза клинических испытаний)
ав Число включенных/ Дозы, мг/м2, Объективный Медиана времени Токсичность
се Автор оцененных больных; и режим ответ, до прогрессирования, III—IV степени,
характеристика пациентов введения % мес %
га
D. Mavroudis 52/52; II линия — Гемцитабин 900 54 8 Нейтропения — 29;
в и соавт. [5] 27 пациенток, в 1-й, 8-й дни; (ПР — 14, фебрильная
III (и более) линия — 25 пациенток; все больные получали по поводу метастатического процесса антрациклины, 25 из них, кроме того, таксаны доцетаксел 100 в 8-й день, каждые 3 нед вместе с Г-КСФ ЧР — 40) нейтропения — 8; тромбоцитопения — 21
G. Fountzilas 39/39; I линия — Гемцитабин 1000 36 7 Нейтропения — 49;
и соавт. [6] 3 пациентки, в 1-й, 8-й дни; фебрильная
II линия — 20 пациенток; доцетаксел 75 нейтропения — 18;
все больные получали в 1-й день тромбоцитопения —
антрациклины вместе с Г-КСФ. 5; тошнота и рвота
Цикл 3 нед III степени — 8
L. Laufman 39/39; предшествующая Гемцитабин 800 79 7,6 Нейтропения
и соавт. [7] терапия в 1, 8, 15-й дни; (ПР — 5, IV степени — 95;
антрациклинами — доцетаксел 100 ЧР — 74) фебрильная
33 пациентки в 1-й день, каждые 4 нед нейтропения — 8; тромбоциопения III степени — 2,5; тошнота и рвота III степени — 5; астения III степени — 33,3
A. Alexopoulos 50/50; резистентность Гемцитабин 900 46 7,5 Нейтропения — 38;
и соавт. [4] к предшествующему в 1-й, 8-й дни; (ПР — 6, тромбоцитопения
лечению доцетакселом доцетаксел 100 ЧР — 40) III степени — 14;
в качестве I или II в 8-й день, анемия — 2;
линии лечения каждые 3 нед астения — 6
Е Н
Таблица 3. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом
в лечении МРМЖ (II фаза клинических испытаний)
Число включенных/ Дозы, мг/м2, Объективный Медиана времени Токсичность
Автор оцененных больных; и режим ответ, до прогрессирования, III—IV степени,
характеристика пациентов введения % мес %
A. Murad 29/29; Гемцитабин 1000 65 Нет Нейтропения — 35;
и соавт. [8] II или III линия лечения; в 1-й, 8-й дни; (ПР — 27, данных тромбоцитопения —
все больные получали паклитаксел 175 ЧР — 38) 6;
терапию антрациклинами в 1-й день, каждые 3 нед нейропатия III степени — 7
C. Delfino 45/45; Гемцитабин 1200 66,7 11 Нейтропения — 14;
и соавт. [9] I линия лечения в 1-й, 8-й дни; (ПР — 22,2, тромбоцитопения —
паклитаксел 175 ЧР — 44,4) 14;
в 1-й день, мукозиты — 16
каждые 3 нед
ла при МРМЖ в качестве как I, так и II линии химиотерапии. Общая эффективность комбинации составила порядка 65—66,7%. При этом миелотоксичность была умеренной и использования КСФ не требовалось, что делает эту комбинацию более предпочтительной по сравнению с комбинацией гемцитабина с доцетакселом. (табл. 3).
На основании этих данных было организовано международное исследование, в котором участвовало 98 исследовательских центров 19 стран [10]. В этом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы сравнивался эффект комбинации гемцитабина с пакли-такселом и паклитаксела, используемых в качестве I линии терапии у 529 больных МРМЖ. Пациентки получали либо паклитаксел в монотерапии (175 мг/м2 в 1-й день), либо комбинацию гемцитабина (1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни) с паклитакселом (175 мг/м2 в 1-й день). Лечение проводили каждые 3 нед до прогрессирования болезни. Полученные данные свидетельствуют о более высокой (почти вдвое выше) эффективности комбинации по сравнению с применением паклитаксела в монотерапии. Объективный эффект составил 40,8% в группе комбинированного лечения и 22,1% в группе монотерапии (р<0,001). Медиана времени до прогрессирования в группе гемцитабина и паклитаксела составила 5,2 мес, в группе паклитаксела — 2,9 мес (р<0,001), медиана общей выживаемости — 18,5 и 15,8 мес соответственно.
Переносимость комбинации гемцитабина с пак-литакселом была удовлетворительной и сопоставимой с переносимостью одного гемцитабина. Побочные эффекты послужили основанием к прекращению лечения у 6,7% больных, получавших комбинированную терапию, и у 5% получавших монохимиотерапию (табл. 4).
Был сделан вывод, что комбинация гемцитабина и паклитаксела в качестве I линии терапии у больных МРМЖ, даже после адъювантной терапии антрацикли-нами, позволяет получить более высокие результаты (по показателям частоты ответов, времени до прогрессиро-вания и выживаемости) по сравнению с монотерапией паклитакселом. Терапевтический индекс комбинированной терапии гемцитабином и паклитакселом благоприятен, без существенных отличий по уровню токсичности от монохимиотерапии паклитакселом.
На основании результатов этого исследования режим комбинированной терапии гемцитабином и паклитакселом утвержден FDA США в качестве нового стандарта I линии химиотерапии больных МРМЖ.
Продолжается разработка новых режимов комбинированной химиотерапии, содержащей гемцитабин и таксаны.
В частности, активно изучаются так называемые уплотненные режимы, при которых полные дозы гемцитабина и таксанов вводятся не каждые 3, а каждые 2 нед, что позволяет увеличить недельную и общую дозу препаратов.
Разработан режим комбинированной химиотерапии (гемцитабин 2500 мг/м2 + паклитаксел 150 мг/м2 каждые 2 нед), позволивший увеличить недельную дозу гемцитабина на 50% (c 666—883 до 1250 мг/м2) и недельную дозу паклитаксела на 25% (с 58 до 75 мг/м2). При удовлетворительной переносимости общая эффективность этой комбинации при МРМЖ в I линии химиотерапии, по данным R. Colomer и соавт. [11], составила 71% с медианой времени до прогрессирования 16,6 мес.
В качестве II линии химиотерапии у больных, ранее получавших антрациклины и таксаны, эта комбина-
та в
Таблица 4. Результаты рандомизированного мультицентрового исследования по сравнению комбинации гемцитабина с паклитакселом и монохимиотерапии паклитакселом
Комбинация Число больных Объективный эффект, % Медиана времени до прогрессирования, мес Медиана общей выживаемости, мес Частота прекращения лечения вследствие токсичности, %
Гемцитабин 1250 мг/м в 1-й, 8-й дни; 267 40,8 5,2 18,5 6,7
паклитаксел 175 мг/м2 в 1-й день
Паклитаксел 175 мг/м2 в 1-й день 262 22,1 2,9 15,8 5,0
Н
Р
О
ция была эффективна у 45% пациенток при времени до прогрессирования 8 мес и удовлетворительной переносимости [12].
Комбинации с включением гемцитабина и доцета-ксела каждые 2 нед проанализированы в обзоре B. Wirk и соавт. [13]. Приводя результаты четырех исследований II фазы, в которых гемцитабин в дозах 1500—2500 мг/м2 и доцетаксел в дозах 50—65 мг/м2 вводились каждые 2 нед больным с МРМЖ, авторы отмечают, что эффективность их колебалась в пределах 60—75% для I линии химиотерапии и 43% для II. Токсичность была управляемой и проявлялась преимущественно нейтропенией III—IV степени, регистрируемой у 29—46% больных.
Таким образом, из представленных выше данных, касающихся использования комбинаций гемцитабина с таксанами, видно, что сочетания гемцитабина с пак-литакселом и гемцитабина с доцетакселом имеют практически одинаковую противоопухолевую активность, отличаясь друг от друга только переносимостью.
Это подтверждается результатами рандомизированного исследования R. Boccia и соавт. [14], в котором больные МРМЖ рандомизировались на группу GP, получавшую гемцитабин в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни я с паклитакселом 175 мг/м2 в 1-й день, и группу GD, по-_ лучавшую гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни с доце-св такселом 75 мг/м2 в 1-й день. Цикл — 21 день. Лечение в проводилось до прогрессирования. Оценены 23 боль® ных группы GP и 25 группы GD. Общая эффективность оказалась одинаковой (39% — GP, 40% — GD), нейтро-пения III—IV степени отмечена у 33% в группе GP я и у 44% в группе GD, фебрильной нейтропении в груп-® пе GP не зарегистрировано, а в группе GD она имело место у 4 (16%) пациенток, нейтропения III—IV степени
я
q наблюдалась лишь в группе CD.
Изучение трехкомпонентных комбинаций [15], включающих гемцитабин в сочетании с препаратами группы таксанов и антрациклинов, в частности в виде комбинации GEP (гемцитабин, эпирубицин и паклита-ксел), также показало их достаточно выраженную противоопухолевую активность при МРМЖ.
Однако при прямом сравнении (рандомизированное многоцентровое исследование III фазы, 259 включенных женщин) комбинации гемцитабина (1000 мг/м2 в 1-й, 4-й дни), эпирубицина (90 мг/м2 в 1-й день) и па-клитаксела (175 мг/м2 в 1-й день) со стандартной комбинацией — 5-фторурацил (500 мг/м2 в 1-й день), эпирубицин (90 мг/м2 в 1-й день) и циклофосфан (500 мг/м2 в 1-й день) не было получено существенной разницы в эффективности между сравниваемыми режимами. Объективный эффект составил 62,3% в группе гемцитабина, эпирубицина и паклитаксела и 51,2% в группе 5-фторурацила, эпирубицина и циклофосфана, медиана времени до прогрессирования — 9,1 и 9,0 мес соответственно. В то же время токсичность комбинации гемцита-бина, эпирубицина и паклитаксела оказалась выше токсичности комбинации 5-фторурацила, эпирубицина и циклофосфана [16].
Комбинация гемцитабина с производными платины
Сочетание гемцитабина с производными платины обосновано данными исследований in vitro, показавшими синергизм этих препаратов, и хорошо зарекомендовало себя при немелко клеточном раке легкого. При МРМЖ комбинации гемцитабина с производными платины изучены в семи исследованиях II фазы, причем показана возможность достижения эффекта у 29—62% больных, ранее получавших антрациклины (табл. 5).
Комбинация гемцитабина с винорельбином
Комбинация гемцитабина и винорельбина при МРМЖ обладает противоопухолевой активностью порядка 54% в случае использования в качестве I линии терапии и 22—48% при использовании во II линии (табл. 6).
Учитывая хорошую переносимость гемитабина и винорельбина пожилыми пациентами, было организовано исследование, в котором 16 пациенток старше 65 лет с МРМЖ получали гемцитабин (1200 мг/м2 в 1-й день) с винорельбином (35 мг/м2 в 1-й день) каждые 3 нед в качестве III линии химиотерапии [28]. Объективный эффект составил 25%, медиана времени до прогрессирования — 4 мес, медиана общей выживаемости — 7 мес. Нейтропения III—IV степени зарегистрирована у 37,5%.
A. Bensalem и соавт. [29] провели рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивали эффективность и безопасность комбинации гемцитаби-на с паклитакселом и гемцитабина с винорельбином у 47 больных МРМЖ. Пациентки получали либо комбинацию гемцитабина (1250 мг/м2 в 1-й, 8-й дни) с паклитакселом (175 мг/м2 в 1-й день), цикл — 28 дней, либо комбинацию гемцитабина (1250 мг/м2 в 1-й, 8-й дни) с винорельбином (25 мг/м2 в 1-й, 8-й дни), цикл — 21 день. Все больные получали ранее терапию антрацикли-нами и/или капецитабином.
Объективный эффект составил 50% в группе гем-цитабина и паклитаксела и 47% в группе гемцитабина и винорельбина, медиана времени до прогрессирования — 3,3, 4,4 мес, медиана общей выживаемости — 7,5 и 11,7 мес соответственно. Частота нейтропении в группе гемцитабина и паклитаксела составила 23%, в группе гемцитабина и винорельбина — 17%. Негематологической токсичностью были тошнота и рвота II—III степени (у 27% пациентов в группе гемцитабина и паклитак-села и у 31% в группе гемцитабина и винорельбина).
Авторы делают вывод о достаточной эффективности обеих комбинаций без существенной разницы в токсичности.
Комбинация гемцитабина с капецитабином
Многоцентровое исследование II фазы провели E. Ciruelos и соавт. [30] с целью изучить эффективность и безопасность комбинации гемцитабина с капецитабином (кселодой) у больных МРМЖ, ранее получавших ан-трациклины. 72 пациентки получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и капецитабин 1660 мг/м2/сут с 1-го по 14-й день. Объективный ответ составил 54%, медиана времени до прогрессирования — 11,2 мес. Ней-
Н
Р
О
Таблица 5. Гемцитабин в комбинации с платиносодержащими препаратами в лечении МРМЖ (II фаза клинических испытаний)
Число включенных/ Дозы, мг/м2, Объективный Медиана времени Токсичность
Автор оцененных больных; и режим ответ, до прогрес- Ш—1У степени,
характеристика введения % сирования, мес %
се в
R. Nagouгney и соавт. [17]
8. Fcps и соавт. [18]
В. Хи
и соавт. [19]
30/30; 1—5 линий предшествующей терапии
21/21; после I линии терапии антрациклинами
43/36; резистентность к антрациклинам
Гемцитабин 1000 в 1, 50
8, 15-й дни; цисплатин 30 (ПР — 10,
в 1, 8, 15-й дни— ЧР — 40) 12 пациенток; гемцитабин 750 в 1-й, 8-й дни; цисплатин 30 в 1-й, 8-й дни — 18 пациенток. Цикл 4 нед
Гемцитабин 1250 в 1-й, 61,9
8-й дни; цисплатин 75 (ПР — 14,3,
в 1-й день, каждые 3 нед ЧР — 47,6)
Гемцитабин 1200 в 1-й, 44,4
8-й дни; цисплатин 30 (ПР — 5,5,
в 3—5-й дни, ЧР — 38,9) каждые 3 нед
5,9
Нет данных
Нет данных
Анемия — 6, тромбоцитопения — 31,
нейтропения — 13, тошнота III степени — 4
Нейтропения III степени — 19
Тромбоцитопения — 35,8, нейтропения III степени — 10,2, тошнота и рвота — 30,8
Р. ВигЛ 58/21; Гемцитабин 800 в 1, 29 7,1 Тромбоцитопения
и соавт. [20] II линия 8, 15-й дни; цисплатин 20 III степени — 24,
терапии в 1, 8, 15-й дни, IV степени — 38;
каждые 4 нед нейтропения
III степени — 38,
IV степени — 43;
тошнота и рвота — 31
= G. Моига 74/74; Гемцитабин 700 в 1-й, 30 7,1 Лейкопения — 36,4,
се и соавт. [21] предшествующее лечение 8-й дни; цисплатин 30 анемия — 25,6,
в антрациклинами в 1-й, 8-й дни, стоматиты — 5,4
ш и/или таксанами каждые 3 нед
Е Nasг 25/25; Гемцитабин 1000 в 1-й, 30 Нет данных Тромбоцитопения — 30,
и соавт. [22] II линия терапии 8-й дни; карбоплатин нейтропения — 50,
АиС5 в 1-й день, фебрильная
каждые 3 нед нейтропения — 20,
анемия — 26,6
D. Laessing 39/39; Гемцитабин 1000 в 1-й, 31 4,9 Лейкопения — 64,4,
и соавт. [23] предшествующее лечение 8-й дни; карбоплатин нейтропения — 51,
антрациклинами АиС4 в 1-й день, тромбоцитопения — 49,
и/или таксанами каждые 3 нед анемия — 10
тропения Ш—!У степени отмечена у 56% больных, в том числе 1 эпизод фебрильной нейтропении. Негематологической токсичностью III—IV степени были астения у 14% больных, ладонно-подошвенный синдром у 10,5%, мукозиты у 5% и диарея у 3,5%.
Обобщая представленные выше данные, можно заключить, что комбинации с включением гемцитабина являются достаточно эффективными и, что не менее важно, безопасными при МРМЖ у больных, ранее получавших терапию антрациклинами и/или таксанами, что делает их использование приемлемым вариантом лечения данной категории больных.
Следует отметить, что результаты исследований, выполненных в рамках II фазы клинических испытаний с включением небольших групп больных, требуют подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях III фазы. В частности, такое исследование было выполнено для комбинации гемцитабина с паклита-кселом, и была подтверждена практическая ценность данной комбинации.
Особый интерес представляет изучение гемцита-бина в комбинации с трастузумабом (герцептином) у Нег-2/пеи-положительных больных. Как известно, гиперэкспрессия этого белка ассоциирована с неблагоприятным течением РМЖ.
Применение трастузумаба — гуманизированного моноклонального антитела к Нег-2-рецептору — позволило несколько улучшить прогноз у данной категории больных [31, 32].
В то же время при совместном применении тра-стузумаба с антрациклинами отмечено усиление карди-отоксичности [33]. Поэтому изучение возможности совместного использования трастузумаба и препаратов, не обладающих кардиотоксичностью, но являющихся достаточно эффективными в лечении РМЖ, представляется перспективным.
J. O'Shaughnessy и соавт. [34] провели исследование II фазы, посвященное изучению эффективности и безопасности комбинации гемцитабина и трастузумаба у 61 больной МРМЖ с гиперэкспрессией Нег-2/пеи (2+, 3+),
Е Н
Таблица 6. Гемцитабин в комбинации с винорельбином
в лечении МРМЖ (II фаза клинических испытаний)
Число включенных/ Дозы, мг/м2, Объективный Медиана времени Токсичность
Автор оцененных больных; и режим ответ, до прогрес- ГГГ—ГУ степени,
характеристика введения % сирования, мес %
К. Haideг 60/60; I линия — Гемцитабин 1000 в 1, I линия — I линия — Нейтропения
и соавт. [24] 45 пациенток, 15, 21-й дни, винорельбин 40 56; 9,5; III степени — 15,
II линия — в 1-й и 21-й дни каждые II линия — II линия — IV степени — 3;
15 пациенток 4 нед вместе с Г-КСФ 40 7 тошнота, рвота — 5
С. Nico1aides 31/27; Гемцитабин 1000 в 1-й, 22 3,5 Тромбоцитопения — 3,
и соавт. [25] II линия 8-й дни, винорельбин 30 (ПР — 4, нейтропения — 48
химиотерапии в 1-й, 8-й дни; цикл 3 нед ЧР— 18)
R. Va1enza 29/29; II линия; Гемцитабин 1000 в 1, 48 6,8 Тромбоцитопения — 10,
и соавт. [26] предшествующее 8, 15-й дни; винорельбин 25 (ПР — 10, лейкопения
лечение антрациклинами в 1-й и 8-й дни ЧР — 38) III степени — 48
и/или таксанами каждые 4 нед
G. 81лШороикв 51/50; Гемцитабин 1000 в 1-й, 54 6 Нейтропения — 8
и соавт. [27] предшествующее 15-й дни; винорельбин 25 (ПР — 8,
лечение антрациклинами в 1-й, 15-й дни; ЧР — 46)
и/или таксанами каждые 4 нед
Н. ВоИо 16/16; больные Гемцитабин 1200 25 4 Нейтропения — 37,5
и соавт. [28] старше 65 лет; в 1-й день, цисплатин 35
III линия химиотерапии в 1-й день каждые 3 нед
ранее получавших химиотерапию. Гемцитабин вводили в дозе 1200 мг/м2 в 1-й, 8-й дни каждые 3 нед, трастузу-маб — 4 мг/кг (начальная доза), затем 2 мг/кг еженедельно.
Объективный ответ составил 38%, медиана времени до прогрессирования — 5,8 мес, медиана общей выживаемости — 14,7 мес. Нейтропения IV степени отмечена у нескольких больных, снижение фракции выброса левого желудочка, наблюдавшееся у четырех пациенток, не имело клинического значения.
Сходные результаты получили С. ^П81^ои1ои и соавт. [35], использовавшие дозы гемцитабина 1000 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед.
G. Fontzi1as и соавт. [36] изучили комбинацию гемцитабина (1000 мг/м2 каждые 2 нед) с паклитаксе-лом (80 мг/м2 еженедельно) и трастузумабом (4 мг/кг, затем 2 мг/кг еженедельно) в качестве I линии лечения МРМЖ. В исследование были включены 32 больных. Общий ответ на лечение составил 52,5%, медиана времени до прогрессирования — 13,7 мес.
Одна пациентка умерла от септического шока, нейтропения III степени была зарегистрирована у 12,5% больных, нейтропения IV степени — у 12,5%, анемия III степени — у 2 пациенток, тромбоцитопения III степени — у 3, тромбоцитопения IV степени — у 2 [36].
Полученные данные свидетельствуют об эффективности гемцитабина в комбинации с трастузума-бом как в I, так и во II линии химиотерапии Нег-2/пеи-положительного МРМЖ. При этом основным видом токсичности была гематологическая токсичность. Случаев развития клинически значимой сердечной недостаточности не отмечено.
Заключение
Гемцитабин, обладающий выраженной противоопухолевой активностью при удовлетворительной пере-
носимости, за последние годы все более широко ис- в
пользуется в терапии РМЖ. Разработанные комбина- в
ции гемцитабина с таксанами, производными платины, я
винорельбином, капецитабином более активны при в МРМЖ, чем монохимиотерапия этим препаратом.
При МРМЖ комбинации на основе гемцитабина, е
особенно сочетание гемцитабина с таксанами, показали *
се
выраженную противоопухолевую активность. В рандомизированном исследовании III фазы доказана эффективность комбинации гемцитабина с паклитакселом в каче- № стве I линии химиотерапии, что особенно важно для боль- £ ных, ранее получавших антрациклины адъювантно.
На основании этого исследования комбинация гем-цитабина с паклитакселом зарегистрирована в качестве нового стандарта I линии химиотерапии МРМЖ в США.
Особое практическое значение имеет возможность успешного использования комбинаций на основе гемцитабина в качестве II и последующих линий химиотерапии при МРМЖ, превратившемся в наше время в хроническое заболевание, при котором показано длительное лечение со сменой терапевтических режимов и использованием хорошо переносимых препаратов для сохранения качества жизни больных.
Отсутствие выраженной кардиотоксичности у гемцитабина повышает интерес к возможности его использования в адъювантной химиотерапии больным операбельным РМЖ, особенно с Нег-2/пеи-положи-тельными опухолями, которым показано лечение потенциально кардиотоксичным трастузумабом.
В настоящее время в рандомизированных исследованиях изучается возможность использования гемци-табина в адъювантной химиотерапии раннего РМЖ (два мультицентровых исследования, в одно из которых набор больных уже закончен).
Н
Р
О
ЛИТЕРАТУРА
се в
1. Ferrazzi E., Stievano L. Gemcitabine: monochemotherapy of breast cancer. Ann Oncol 2006;17:169-72.
2. Smorenburg C.H., Bontenbal M., Seynaeve C. et al. Phase II study of weekly gemcitabine in patients with metastatic breast cancer relapsing or failing both an anthracycline and a taxane. Breast Cancer Res Treat 2001;66:83-7.
3. Feher O., Vodvarka P., Jassem J. et al. First-line gemcitabine versus epirubicin in postmenopausal women aged 60 or older with metastatic breast cancer: a multicenter, randomized, phase III study. Ann Oncol 2005;16:899-908.
4. Alexopoulos A., Tryfonopoulos D., Karamouzis M.V. et al. Evidence for in vivo synergism between docetaxel and gemcitabine in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2004;15:95-9.
5. Mavroudis D., Malamos N., Polyzos A. et al.; for the Breast Cancer Committee of the Hellenic Oncology Research Group (HORG). A multicenter phase II study of docetaxel plus gemcitabine biweekly administration as first-line treatment in patients with metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:65 (abstr 259).
6. Fountzilas G., Nicolaides C., Bafaloukos D. et al. Docetaxel and gem-citabine in anthracycline-resistant advanced breast cancer: A Hellenic Cooperative Oncology Group Phase II study. Cancer Invest 2000;18:503-9.
7. Laufman L.R., Spiridonidis C.H., Pritchard J. et al. Monthly docetaxel and weekly gemcitabine in metastatic breast cancer: A phase II trial. Ann Oncol 2001;12:1259-64.
8. Murad A.M. Paclitaxel and gemc-itabine as salvage treatment in metastatic breast cancer. Oncology (Huntingt) 2003;17:26-32.
9. Delfino C., Caccia G., Gonzales L.R. et al. Gemcitabine plus paclitaxel as first-line chemotherapy for patients with advanced breast cancer. Oncology 2004;66:18-23.
10. Albain K.S., Nag S., Calderillo-Ruiz G. et al. Global phase III study of gemc-itabine plus paclitaxel (GT) vs. paclitaxel (T) as frontline therapy for metastatic breast cancer (MBC): first report of overall survival. J Clin Oncol 2004;22 (14 Suppl): July 15 Suppl:15.
11. Colomer R., Llombart-Cussac A., Lluch A. et al. Biweekly gemcitabine plus paclitaxel in advanced breast cancer: phase II trial and predictive value of HER2 exstracellular domain. Ann Oncol 2004;15(2):201-6.
12. Colomer R. What is the best schedule for administration of gemcitabine-tax-ane? Cancer Treat Rev 2005;31 (Suppl 4):S23-8.
13. Wirk B., Perez E. Role of gemc-itabine in breast cancer management.
Semin Oncol 2006;33:6-14.
14. Boccia R., Vaughu L., Ziegler H. et al. Gemcitabine plus paclitaxel and gemc-itabine plus docetaxel in first or second line metastatic breast cancer: a phase II randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25:18s:(abstr 1046).
15. Conte P.F., Gennary A., Donati S. et al. Gemcitabine plus epirubicine plus taxol (GET) in advanced breast cancer: a phase II study. Breast Cancer Res Treat 2001;68(2):171—9.
16. Zielinski C., Beslija S., Mrsic-Krmpotic Z. et al. Gemcitabine, epirubicine, and paclitaxel versus flourouracil, epirubicine, and cyclophos-phamide as first - line chemotherapy in metastatic breast cancer: a Central European Cooperative Oncology Group international, multicenter, prospective, randomized phase III trial. J Clin Oncol 2005;23(7):1401—8.
17. Nagourney R.A., Link J.S., Blitzer J.B. et al. Gemcitabine plus cisplatin repeating doublet therapy in previously treated, relapsed breast cancer patients. J Clin Oncol 2000;18:2245-9.
18. Fcps S., Alauddin Z., Rehman E. et al. Gemcitabine and cisplatin combination chemotherapy as second-line treatment in patients with metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:53 (abstr 212).
19. Xu B., Li K., Liu D. Phase II trial of gemcitabine and cisplatin in anthracycline-resistant metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:53 (abstr 211).
20. Burch P.A., Mailliard J.A., Hillman D.W. et al. Phase II study of gemcitabine and cisplatin in patients with metastatic breast cancer: A North Central Cancer Treatment Group Trial. Am J Clin Oncol 2005;28:195-200.
21. Moura G.L., Pasquini R., Frare A. et al. Gemcitabine and cisplatin in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl):1084.
22. Nasr F.L., Chahine G.Y., Kattan J.G. et al. Gemcitabine plus carboplatin combination therapy as second-line treatment in patients with relapsed breast cancer. Clin Breast Cancer 2004;5:117-22.
23. Laessing D., Vehling-Kaiser U., Stemmler H.J. et al. Evaluation of gemc-itabine plus carboplatin in pretreated, metastatic breast cancer patients: Final analysis of a phase II trial. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl):1074.
24. Haider K., Kornek G.V., Kwasny W et al: Treatment of advanced breast cancer with gemcitabine and vinorelbine plus human granulocyte colonystimulating factor. Breast Cancer Res Treat 1999;55:203-11.
25. Nicolaides C., Dimopoulos M.A., Samantas E. et al. Gemcitabine and vinorelbine as second-line treatment in patients with metastatic breast cancer
progressing after first-line taxane-based chemotherapy: A phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol 2000;11:873-5.
26. Valenza R., Leonardi V., Gebbia V. et al. Gemcitabine and vinorelbine in pretreat-ed advanced breast cancer: A pilot study. Ann Oncol 2000;11:495-6.
27. Stathopoulos G.P., Rigatos S.K., Pergantas N. et al. Phase II trial of biweekly administration of vinorelbine and gemcitabine in pretreated advanced breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:37-41.
28. Botto H.G., Botto M.E. Gemcitabine and vinorelbine as third-line therapy in elderly patients (pts) with advanced breast cancer (ABC) pretreated with taxanes and anthracyclines. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl):1110.
29. Bensalem A., Bouzid K. Gemcitabine/paclitaxel compared to gemcitabine/vinorelbine in metastatic breast cancer: An interim analysis. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl):1097.
30. Ciruelos E.M., Baselga J., Cortes-Funes H. et al. Multicentric phase II trial of gemcitabine plus capecitabine combination in the treatment of previously anthracycline(An)-treated metastatic breast cancer (MBC): SOLTI 0301 study. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl):1051.
31. Jahanzeb M., Mortimer J., Yunus F. et al. Phase II trial of weekly vinorelbine and trastuzumab as first-line therapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer. Oncologist 2002; 7(5):410-7.
32. Slamon D.J. 2001 Update on taxot-er/platinum/herceptin combinations. Satellite meeting of the 24th San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX, USA.
33. Bangemann N., Burstein H., Harvey V. et al. Trastuzumab a review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2. Drugs 2002;62(1);209-43.
34. O'Shaughnessy J.A., Vukelja S., Marsland T. et al. Phase II study of trastuzumab plus gemcitabine in chemotherapy pretreated patients with metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2004;5(2):142-7.
35. Christodoulou C., Fountzilas G., Razi E. et al. Gemcitabine and trastuzumab combination as salvage treatment in patients with HER 2-posi-tive metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:42 (abstr 166).
36. Fontzilas G., Christodoulou C., Tsavaridis D. et al. Paclitaxel and gemc-itabine as first-line chemotherapy, combined with trastuzumab in patients with advanced breast cancer: a phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG). Cancer Invest 2004;22(5):655-62.
