Научная статья на тему 'СОВРЕМЕННАЯ РАДИОТЕРАПИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКИХ'

СОВРЕМЕННАЯ РАДИОТЕРАПИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКИХ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
246
42
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ЕОПЕРАБЕЛЬНЫЙ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКИХ / РАДИОТЕРАПИЯ / INOPERABLE NON-SMALL CELL LUNG CANCER / RADIOTHERAPY

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Солодкий В.А., Паньшин Г.А.

В настоящее время рак легких остается основной проблемой клинической онкологии, так как его заболеваемость в индустриально развитых странах за последние десятилетия продолжает неуклонно увеличиваться. Эта форма злокачественных новообразований обусловливает одну третью и одну пятую часть смертей среди мужчин и женщин, соответственно.Исторически хирургическое вмешательство было стандартом лечения локальных форм немелкоклеточного рака легких. Однако более четверти больных с данным заболеванием, которые, как правило, являются пациентами достаточно пожилого возраста, не могут подвергаться хирургическому лечению из-за наличия сопутствующих заболеваний, илипросто эмоционально отказываются от проведения столь агрессивного метода лечения. Стереотаксическая абляционная радиотерапия является новым стандартом неинвазивного лечения для неоперабельных больных, при котором возможно достигать высокого уровня локального контроля над опухолевым процессом, конкурирующим с результатами хирургических операций. Стереотаксическая абляционная радиотерапия, как правило, хорошо переносится пациентами как с периферическими, так и с центрально расположенными опухолями.В настоящее время проводится все больше исследований, касающихся применения стереотаксической радиотерапии, в том числе и при местнораспространенных формах немелкоклеточного рака легких, в том числе и с использованием адронной радиотерапии.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Солодкий В.А., Паньшин Г.А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

MODERN RADIOTHERAPY FOR INOPERABLE NON-SMALL CELL LUNG CANCER

Currently, lung cancer remains the main problem in clinical oncology, as its incidence in industrialized countries has continued to increase steadily over the past decades. This form of malignancy causes one-third and one-fifth of deaths among men and women, respectively.Historically, surgery has been the standard treatment for local forms of non-small cell lung cancer. However, more than a quarter of patients with this disease, who are usually elderly patients, cannot undergo surgical treatment due to the presence of concomitant diseases, or they emotionally refuse to carry out such an aggressive method of treatment. A new standard method of non-invasive treatment for inoperable patients, stereotactic ablative radiotherapy, provides a high level of local control over the tumor process with the results, which may not be inferior to those of surgery. Stereotactic ablative radiotherapy is usually well tolerated by patients with both peripheral and centrally located tumors.At present, more and more research is being conducted on the use of stereotactic radiotherapy, including hadron radiotherapy, particularly for locally advanced forms of non-small cell lung cancer.

Текст научной работы на тему «СОВРЕМЕННАЯ РАДИОТЕРАПИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКИХ»

Раздел - обзоры

Современная радиотерапия неоперабельного немелкоклеточного рака легких

Солодкий В.А., Паньшин Г. А.

ФГБУ "Российский научный центр Рентгенорадиологии" Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Сведения об авторах

Солодкий Владимир Алексеевич - академик РАН, профессор, директор ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, e-mail: director@rncrr.ru, SPIN-код автора в РИНЦ: 9556-6556

Паньшин Георгий Александрович - д.м.н., профессор, заведующий научно-исследовательским отделом инновационных технологий радиотерапии и химиолучевого лечения злокачественных новообразований ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, e-mail: g.a.panshin@mail.ru, SPIN-код автора в РИНЦ: 3159-5642 Контактное лицо

Паньшин Георгий Александрович, e-mail: g.a.panshin@mail.ru Резюме

В настоящее время рак легких остается основной проблемой клинической онкологии, так как его заболеваемость в индустриально развитых странах за последние десятилетия продолжает неуклонно увеличиваться. Эта форма злокачественных новообразований обусловливает одну третью и одну пятую часть смертей среди мужчин и женщин, соответственно. Исторически хирургическое вмешательство было стандартом лечения локальных форм немелкоклеточного рака легких. Однако более четверти больных с данным заболеванием, которые, как правило, являются пациентами достаточно пожилого возраста, не могут подвергаться хирургическому лечению из-за наличия сопутствующих заболеваний, или

просто эмоционально отказываются от проведения столь агрессивного метода лечения. Стереотаксическая абляционная радиотерапия является новым стандартом неинвазивного лечения для неоперабельных больных, при котором возможно достигать высокого уровня локального контроля над опухолевым процессом, конкурирующим с результатами хирургических операций. Стереотаксическая абляционная радиотерапия, как правило, хорошо переносится пациентами как с периферическими, так и с центрально расположенными опухолями.

В настоящее время проводится все больше исследований, касающихся применения стереотаксической радиотерапии, в том числе и при местнораспространенных формах немелкоклеточного рака легких, в том числе и с использованием адронной радиотерапии. Ключевые слова: неоперабельный немелкоклеточный рак легких, радиотерапия

Modern radiotherapy for inoperable non-small cell lung cancer

Solodky V.A., Panshin G. A.

Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Authors

Solodkiy V.A. - Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Director of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Panshin G.A. - MD, Professor, Head of the Research Department of Innovative Technologies of Radiotherapy and Chemotherapeutic Treatment of Malignant Tumors of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Summary

Currently, lung cancer remains the main problem in clinical oncology, as its incidence in industrialized countries has continued to increase steadily over the past decades. This form of malignancy causes one-third and one-fifth of deaths among men and women, respectively. Historically, surgery has been the standard treatment for local forms of non-small cell lung cancer. However, more than a quarter of patients with this disease, who are usually elderly patients, cannot undergo surgical treatment due to the presence of concomitant diseases, or they emotionally refuse to carry out such an aggressive method of treatment. A new standard method of non-invasive treatment for inoperable patients, stereotactic ablative radiotherapy, provides a high level of local control over the tumor process with the results, which may not be inferior to those of surgery. Stereotactic ablative radiotherapy is usually well tolerated by patients with both peripheral and centrally located tumors.

At present, more and more research is being conducted on the use of stereotactic radiotherapy, including hadron radiotherapy, particularly for locally advanced forms of non-small cell lung cancer.

Keywords: inoperable non-small cell lung cancer, radiotherapy Введение

В последние десятилетия в мире наблюдается медленный (0,5 - 1,0% в год), но неуклонный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями, которые продолжают занимать первые строки в списке причин преждевременной смерти, причём, как в экономически развитых, так и в отсталых странах. Рак легких остается основной современной проблемой онкологии, так как его заболеваемость в индустриально развитых странах за последние десятилетия продолжает неуклонно увеличиваться. Эта форма злокачественных новообразований обусловливает одну третью и одну пятую часть смертей среди мужчин и женщин, соответственно. По данным международного агентства по

исследованию рака в 2018 г. рак легких являлся наиболее часто диагностируемым раком (11,6% от общего числа случаев злокачественных новообразований) и ведущей причиной смерти от рака во всем мире, в частности в Европе и США (18,4% от общего числа случаев смерти от злокачественных новообразований) [1, 2, 3]. В России за 10 лет (2008 - 2018 г.г.) заболеваемость злокачественными новообразованиями трахеи, бронхов и легких выросла на 6,22%, и в 2018 г. впервые в жизни данный диагноз был установлен у 61686 человек, а умер от него 51491 больной [4].

Радиотерапия исторически играет весьма важную роль в лечении злокачественных новообразований и, в частности, немелкоклеточного рака легких. Применение в настоящее время стереотаксического излучения, особенно у неоперабельных больных, способствовало получению обнадеживающих результатов на фоне повышения качества их жизни. Поэтому поиск оптимальных сочетаний различных режимов современной радиотерапии с химиотерапевтическими препаратами и различными агентами, положительно влияющими на иммунную систему пациента, является перспективным направлением в лечении неоперабельных больных немелкоклеточным раком легких.

В данной статье мы попытались рассмотреть ряд имеющихся в настоящее время результатов тематических исследований, касающихся роли современной радиотерапии в специальном лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легких, а также будущие направления в радиотерапевтическом лечении данной категории онкологических больных. Изложение основного материала Радиотерапевтическое лечение

На сегодняшний день хирургическая резекция (сегментэктомия или лобэктомия/пневмонэктомия в зависимости от локализации, клинических факторов и распространенности опухолевого процесса) с медиастинальной лимфодиссекцией является современным стандартом лечения пациентов с операбельным немелкоклеточным раком легких [5, 6]. Однако, несмотря на существенно возросший уровень и совершенствование

хирургической техники, улучшение предоперационной функциональной диагностики, анестезиологического обеспечения, пред- и послеоперационной радиотерапии, из общего числа больных раком легкого хирургическому лечению подвергаются не более 20 - 25% пациентов, а резектабельность, при этом, составляет около 15%.

Обстоятельством, значительно суживающим возможности хирургического метода лечения рака легких, является поздняя диагностика заболевания, в связи с чем большинство больных к моменту установления диагноза уже являются неоперабельными из-за распространенности опухолевого процесса или наличия серьезных сопутствующих заболеваний. При этом подавляющее число пациентов относится к лицам старше 60 лет, у которых вероятность «функциональной» неоперабельности весьма велика [7]. В этих условиях, даже при начальных стадиях заболевания, в случае неоперабельности опухоли при наличии тяжелой сопутствующей патологии или отказе больных от операции, радиотерапия является единственным методом специального лечения и применяется в качестве основного метода или в сочетании с иммунохимиотерапей для оказания радикального терапевтического пособия у 50 - 80% больных с раком легких [8 - 11].

Несмотря на достижения методов современной диагностики, включая применение четырехмерной компьютерной томографии, использование позитронно-эмиссионной томографии, разработку новых вычислительных алгоритмов, позволяющих более точно планировать облучение, разработку и совершенствование систем прецизионной верификации лечения и внедрение современных конформных высокотехнологичных методов радиотерапевтического лечения опухолей грудной клетки, а также применение новых групп противоопухолевых лекарственных препаратов, отдаленные результаты лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) остаются, в целом, неудовлетворительными. При проведении радикальной радиотерапии рака легких, клиницисты всегда сталкивались с трудной дилеммой между необходимостью подведения высоких суммарных очаговых доз к опухоли и риском развития тяжелых лучевых повреждений со стороны жизненно важных

органов грудной клетки, в первую очередь, легких, пищевода, спинного мозга и крупных кровеносных сосудов. Именно над решением этой проблемы в радиотерапевтическом лечении не только рака легких, но и практически всех злокачественных новообразований, в течение многих лет работали и продолжают работать как клиницисты - радиотерапевты, так и радиобиологи.

При невозможности проведения радикального хирургического вмешательства радиотерапия играет важную роль в специальном лечении всех видов и стадий рака легких, причем ее реализация является весьма сложной задачей. Связано это обстоятельство с тем, что немелкоклеточный рак легких характеризуется достаточно невысокой радиочувствительностью, особенно в поздних стадиях своего развития, на фоне низкой толерантности легочной ткани к ионизирующему излучению. При неоперабельном немелкоклеточном раке легких «стандартная» методика реализации радикального лучевого лечения (60 Гр за 30 фракций) была установлена еще 40 лет назад в далеком 1980 г. в знаковом рандомизированном исследовании Переса и соавторов, в которое были включены 375 больных немелкоклеточным раком легкого с распространенными ША-ШБ стадиями. В этом исследовании авторы оценили непосредственный эффект радиотерапевтического лечения у больных, получивших при ежедневном ритме облучения 5 раз в неделю 40 Гр за 4 недели, 50 Гр за 5 недель и 60 Гр за 6 недель без перерыва. Полный и частичный эффекты были отмечены при суммарной очаговой дозе 40 Гр у 48% больных, 50 Гр - у 53% и 60 Гр -соответственно, у 56% пациентов. Продолженный рост и рецидив опухоли констатированы у 49, 39 и 33% больных, соответственно [12]. Однако, в 1990 г. была опубликована статья с удручающим названием «Торакальная радиотерапия не продлевает выживание у пациентов с местнораспространенным, неоперабельным немелкоклеточным раком легких» [13]. В ней приводились данные рандомизированного исследования 319 пациентов с местнораспространенным неоперабельным НМРЛ, у которых не было признаков экстраторакальных метастазов и, при этом, при минимальном наблюдении в течение 42-х

месяцев, никакого улучшения в выживании при проведении радиотерапии не наблюдалось. Медиана выживаемости составила 8,6 месяцев для пациентов, получавших только радиотерапию (60 Гр за 30 фракций), 9,4 месяцев для тех, кто получал радиотерапию с еженедельным введением виндезина (производное винбластина) и 10,1 месяцев - для тех, кому проводилось лечение только виндезином (P = 0,58). Применение радиотерапии также не смогло улучшить и отдаленные результаты: показатели 5-летней выживаемости составили, соответственно, 3, 3 и 1% (P = 0,56). В результате были сделаны выводы о том, что пациенты с неоперабельным неметастатическим НМРЛ не получают клинически значимого преимущества в продолжительности жизни при своевременном радиотерапевтическом лечении, даже при использовании современных методов облучения и оборудования для мегавольтой радиотерапии.

Однако следует отметить и тот факт, что те радиационные онкологи, которые верили в реальные возможности радиотерапии и продолжали, несмотря ни на что, исследования в данном направлении, спустя 25 лет после кажущегося в те времена заката эры радиотерапии при лечении, в частности, местнораспространенных форм НМРЛ, были, в конечном итоге, достойно вознаграждены за свою стойкость и целенаправленность в продолжении своих научно-практических исследований. В 2015 г. на крупнейшем профессиональном конгрессе ASTRO, Джордж Родригес, доктор медицинских наук, сопредседатель руководящей группы и радиационный онколог в лондонском медицинском центре провозгласил, что на основании 35 лет клинических исследований и получения фактических данных по радиотерапии локально распространенного рака легких с пятилетним коэффициентом выживаемости около 26% можно констатировать тот факт, что радиотерапия является центральным компонентом в протоколах лечения этой сложной популяции пациентов.

На сегодняшний день, традиционно, при радиотерапии неоперабельного рака легких, применяют конформную радиотерапию (КРТ) в режиме, так называемого, классического фракционирования, заключающегося в подведении разовых доз 1,8 - 2,5 Гр ежедневно 5 раз

в неделю до суммарных доз 60 - 70 Гр, при котором обеспечивается достаточно хорошее восстановление нормальной соединительной ткани. В то же время, данные экспериментальной и клинической радиобиологии, полученные в последние 2-3 десятилетия, а также неудовлетворенность результатами радиотерапии рака легких с применением классического режима фракционирования, послужили предпосылками для поиска новых вариантов фракционирования дозы облучения. В конечном итоге, в результате проведенных научно-клинических исследований в настоящее время признанным основным методом радиотерапевтического лечения для пациентов, в частности, с периферической ранней стадией НМРЛ (Т1-2№0М0), неоперабельного или подверженного высокому риску хирургических осложнений, является стереотаксическая абляционная радиотерапия, заключающаяся в точной (прецизионной) доставке абляционных доз ионизирующего излучения за одну или несколько фракций к экстракраниальным очагам заболевания [14 -19].

Внедрение в клиническую практику новых радиотерапевтических методик, таких как модулированная по интенсивности лучевая терапия (IMRT), использование систем слежения за дыханием, позволяющих значительно снизить лучевую нагрузку на окружающие опухоль критические органы и ткани, способствовали, в свое время, установлению Тиммерманом и др. в университете Индианы в 2003 г. порога в радикальном радиотерапевтическом лечении периферического рака легких с использованием высоких фракционных доз. В проведенном исследовании применялись разовые очаговые дозы в 20 Гр за 3 фракции для периферических опухолей Т1 и 22 Гр для опухолей Т2. Локальный контроль при 2-летнем наблюдении составил 95%, что сопоставимо с результатами хирургического лечения. Токсичность у 15% больных соответствовала 3 - 4 степени (шкала EORTC/RTOG) и, в основном, наблюдалась со стороны дыхательной системы.

Timmerman R. с соавторами также применяли SABR (Stereotactic ablative radiotherapy) и при центральном НМРЛ в виде 3-х фракций в суммарных дозах 60 - 66 Гр в течение 1 - 2

недель. Осложнения 3 - 4 степени токсичности (шкала EORTC/RTOG) были выявлены у 14 из 70 пациентов, причем лишь у 54% больных не отмечалось клинических проявлений выраженной токсичности в течение 2-х лет после окончания лечения, в то время как при периферическом НМРЛ осложнений не было у 83% пациентов [20]. Полученные данные послужили решению об отказе от дальнейшего клинического применения данного режима фракционирования при центральном НМРЛ.

В самом крупном исследовании, включающем более 23 000 пациентов, было показано заметное преимущество в выживании больных после применения абляционной радиотерапии при ранних стадиях неоперабельного НМРЛ по сравнению с КРТ [21]. Согласно результатам анализа национальной базы данных по гистологически подтвержденному локальному немелкоклеточному раку легких (T1-2aN0M0), из 23 088 пациентов со стадиями T1-2aN0M0 НМРЛ, 2286 (10%) пациентов получали КРТ и 20 802 (90%) - СТРТ. При медиане наблюдения 44,6 месяцев общая выживаемость в группе больных, которым применялась СТРТ, составила 38,8 месяцев, то время как у больных после КРТ - 28,1 месяца.

Общеизвестно, что стандартом лечения для большинства пациентов с НМРЛ является высокодозная лучевая терапия с химиотерапией или без нее [22]. После такого вида специального лечения часто возникают рецидивы заболевания на фоне достаточно выраженной токсичности в результате длительного лечения [23]. Риск ускоренной репопуляции клоногенов при НМРЛ диктует необходимость интенсификации лечения, в первую очередь, за счет сокращения общего времени его проведения. В связи с этим, ряд отечественных исследований был посвящен изучению возможности сокращения времени проведения радиотерапевтического этапа специального лечения за счет облучения в режиме ускоренного гиперфракционирования или гипофракционирования [24 - 27].

Так, в работе Мардынского Ю.С. и др. представлены 3-летние результаты общей выживаемости и данные о переносимости лучевого и химиолучевого лечения 96

неоперабельных больных немелкоклеточным раком легкого ПБ-ШВ стадии, наблюдавшихся с 2001 по 2005 г. Радиотерапия проводилась в режиме ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы: разовая очаговая доза 1 + 1,5 Гр, облучение 5 раз в неделю, суммарная очаговая доза составляла 60 - 70 Гр в зависимости от общего состояния и функции легких. Полный и выраженный эффект лечения первичной опухоли в легком был достигнут у 52 (53,9 %) человек через 2 месяца после окончания радиотерапии. Показатели трехлетней выживаемости составили 19 %, а медиана общей выживаемости - 12 месяцев. Среди пациентов, получавших химиолучевое лечение на основе препаратов платины, аналогичные показатели равнялись, соответственно, 37,5 % и 17 мес. При этом токсичность III степени по шкале БОЯТС/КТОО составила со стороны легкого (пульмонит) 2,1 %, а сердца (перикардит) - 4,2 % [28]. В последующем эти же исследователи оценили отдаленные результаты химиолучевого лечения в режиме ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы с последовательной и одновременной химиотерапией уже у 187 больных неоперабельным НМРЛ ПА-ШВ стадий. Пациенты были разделены на три группы. В первой (контрольной) группе из 75 пациентов радиотерапия проводилась в режиме традиционного фракционирования с последовательными 2 - 4 циклами химиотерапии по схеме цисплатин + этопозид. Во второй (промежуточной) группе из 66 пациентов лучевая терапия выполнялась в режиме ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции 1 и 1,5 Гр до СОД 60 - 70 Гр с последовательными 2 - 4 циклами химиотерапии по схеме цисплатин + этопозид. В третьей (основной) группе из 46 пациентов лучевая терапия проводилась в аналогичном режиме ускоренного гиперфракционирования, но с одновременными 2 циклами химиотерапии по схеме цисплатин + этопозид. Частота полного и частичного ответа в контрольной группе составила 60,0 %, в промежуточной группе -89,4%, в основной группе - 76,0%. Показатели 5 -летней общей и безрецидивной

выживаемости в контрольной, промежуточной и основной группах равнялись 6,6, 10,5, и 21,4% и 2,5, 10,1 и 16,4%, соответственно [29].

В исследовании Woodford с соавторами 23 пациентов с НМРЛ N2 и/или N3 были использованы следующие режимы фракционирования дозы облучения, которые по своему изоэффекту соответствовали стандартной радикальной дозе для НМРЛ, равной 60 Гр, подведенной за 30 фракций облучения: 40 Гр в 5 фракциях, 46 Гр в 8 фракциях и 50,4 Гр в 12 фракциях. Оказалось, что завершить радиотерапию удалось только у тех пациентов, которым подводилась доза облучения 50,4 Гр за 12 фракций [30].

Приведенные данные позволяют считать, что необходимы дальнейшие клинические исследования, в ходе которых будут проверяться уровни токсичности и эффективность СТРТ при неоперабельном НМРЛ, в том числе и со сравнительной оценкой химиолучевого лечения в режимах ускоренного гиперфракционирования или гипофракционирования дозы облучения.

Радиотерапия и хирургия

Весьма важной, с нашей точки зрения, является продолжающаяся до настоящего времени дискуссия о роли СТРТ для пациентов, которым возможно проведение хирургического лечения [31, 32]. Так, например, в объединенном анализе двух проспективных исследований (STARS и ROSEL), проведенного Chang с соавторами, и в которое было включено 58 пациентов (СТРТ: n = 31 и операция: n = 27) с медианой наблюдения 35 месяцев было продемонстрировано увеличение 3-х летней выживаемости на 16% среди больных НМРЛ, которым проводилась СТРТ, по сравнению с пациентами, перенесшими минимально инвазивную видеоассистированную торакоскопическую лобэктомию (р = 0,037). При этом, не было отмечено никакой разницы в местном, региональном или отдаленном метастазировании [33].

Однако пока не представляется возможным сделать окончательные обоснованные выводы об эффективности и безопасности стереотаксической лучевой терапии в качестве

альтернативы хирургическому методу при лечении ранних стадий НМРЛ. Данные из продолжающихся ретроспективных и проспективных исследований II фазы клинических испытаний по применению СТРТ и хирургических резекции при 1 - 2 стадиях НМРЛ предполагают получение равноценных результатов лечения данной категории онкологических больных. Так, например в метаанализе, опубликованном в 2016 году Deng с соавторами были проанализированы результаты исследования 12 когорт и сравнение исходов СБРТ, сублобарной резекции и лобэктомии [34]. Авторы к выводу о том, что между СТРТ и резекцией не наблюдалось различий в 3-летнем локо-регионарном контроле, однако СТРТ ассоциировалась с худшей 3-летней общей выживаемостью по сравнению с лобэктомией. Вместе с тем, данное обстоятельство может быть связано и с тем, что прооперированные больные имели меньше сопутствующих заболеваний, препятствующих проведению хирургического этапа специального лечения.

Prezzano с соавторами в июле 2018 г. провели поиск литературных данных по проспективным клиническим исследованиям стереотаксической радиотерапии в качестве выбора метода лечения для неоперабельных пациентов с ранней стадией НМРЛ. В 19 исследованиях с 2005 по 2018 г., соответствовавших критериям включения, сообщалось о результатах лечения 1434 пациентов с центральной и периферической ранними стадиями НМРЛ. Было показано, что трехлетняя общая выживаемость варьировала от 43% до 95% при локо-региональном контроле до 98% в течение трех лет. СТРТ обычно хорошо переносилась с 10% - 30% токсичностью 3 - 4 степени тяжести и несколькими смертями, связанными с лечением. Как выяснилось, никаких различий в результатах лечения не наблюдалось между традиционной конформной радиотерапией (КРТ) и СТРТ как при центральной, так и при периферической локализации опухолевого процесса, а также между неоперабельными и операбельными пациентами. Таким образом, СТРТ остается вполне приемлемым вариантом лечения для неоперабельных пациентов с ранней стадией НМРЛ, при котором можно

достигнуть отличного местного и регионального контроля с показателями токсичности, эквивалентными хирургическому вмешательству [35].

Несмотря на то, что можно с определенным опасением относиться к развитию локо-региональных рецидивов после СТРТ или развитию индуцированных раков, ретроспективные данные продемонстрировали безопасное и эффективное использование СТРТ в качестве метода спасения или при лечении нового первичного рака легкого, примыкающего к участку, ранее подвергавшемуся лучевому воздействию [36].

В настоящее время стандартная стереотаксическая фотонная радиотерапия рака легких нашла свое дальнейшее развитие и совершенствование в виде адронной терапии пучками протонов и ионов углерода, что обеспечивает еще более высокую конформность излучения. Протонная терапия

В настоящее время протонная терапия проводится либо в режиме пассивно рассеянной протонной терапии, либо в режиме карандашного сканирования, которое может обеспечивать модулированную по интенсивности протонотерапию (IMPT).

Sejpal с соавторами провели ретроспективное сравнение трех методов лучевого лечения pD-конформная радиотерапия, IMRT, протонное облучение) местнораспространенного НМРЛ в одном учреждении с одновременной химиотерапией и сообщили о том, что протонная радиотерапия способствовала снижению уровней выраженной (3-я и более степень) токсичности со стороны легочной ткани (пневмонит) и пищевода (эзофагит) у всех пациентов. Показатели токсичности составили, соответственно, после протонной терапии 2 и 5%; 3D конформной радиотерапии - 30 и 18 %; IMRT - 9 и 44% (Р<0,001). Средняя суммарная очаговая доза облучения составила 74 Гр при протонной терпи против, в среднем, 63 Гр при других методиках радиотерапевтического лечения [37].

В 2016 г. в консенсусном заявлении по протонной терапии при раннем и местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого, представленном Chang с

соавторами были рассмотрены вопросы, касающиеся показаний к протонной терапии, ее преимущества и недостатки, клиническая и экономическая эффективность, будущие направления исследований [38]. Следуя этому заявлению, в настоящее время проводится III фаза рандомизированного клинического исследования (RTOG 1308) с изучением результатов лечения неоперабельных 560 пациентов П-ШВ стадий НМРЛ с применением протонного пучка, как с использованием карандашного сканирования, которое может обеспечивать модулированную по интенсивности протонотерапию, так и в режиме пассивно рассеянной протонной терапии с целью определения возможности улучшения с помощью протонной терапии общей выживаемости, по сравнению с ГМКТ, на фоне уменьшения риска развития серьезной токсичности для органов, подверженных риску [39]. Углеродно-ионная радиотерапия

Терапевтическое использование тяжелых ионов, таких как углерод, приобрело актуальность благодаря выгодным физическим и радиобиологическим свойствам по сравнению с фотонной терапией. Углеродно-ионная радиотерапия (УИРТ) может позволить увеличить дозу облучения для опухолей при одновременном снижении дозы облучения для соседних нормальных тканей. Аналогично протонной терапии, УИРТ может подаваться либо через пассивное рассеяние (с использованием коллиматора для формирования луча в боковом направлении и компенсатора дальности для формирования луча дистально), либо через активное сканирование (с использованием узкого "карандашного луча", который позволяет избежать использования коллиматора или компенсатора) [40].

На сегодняшний день УИРТ нашла свое применение практически для всех видов злокачественных новообразований, включая первичные и метастатические опухоли легких, но при местнораспространенном неоперабельном НМРЛ ее использование изучено недостаточно, хотя имеются клинические доказательства о перспективности применения углеродно-ионной радиотерапии при ранних неоперабельных стадиях НМРЛ. Использование УИРТ при НМРЛ позволяет значительно уменьшить дозовую нагрузку на критические

органы и улучшить равномерное распределение дозы излучения в облучаемом объеме тканей, по сравнению с применением методик 3D КРТ или IMRT.

Takahashi с соавторами изучили результаты проспективного исследования, касающегося 151 первичного больного с НМРЛ I стадии заболевания, которым проводилась УИРТ с использованием одной фракции облучения. Общая однократная очаговая доза облучения у 18 пациентов составила 36 Гр, у 14 - 38 Гр, у 20 - 40 Гр, у 25 - 42 Гр, у 44 - 44 Гр, у 20 - 46 Гр, у 10 - 48 Гр и у 10 больных, соответственно, 50 Гр. Средний возраст больных составил 73,9 года, стадия Т1 была диагностирована у 91 пациента и Т2 - у 60 больных. Медиана времени наблюдения была 45,6 месяца (диапазон 1,6 - 88,4 месяца). У 151 пациента 5-летняя общая выживаемость составила 79,2%, а при опухолях Т1 и Т2 - 83,6 и 72,2%, соответственно. Кроме того, местный локальный контроль при T1a, T1b, T2a и T2b составил 96,8, 84,4, 80,2 и 20,0%, соответственно. В легких и коже не наблюдалось токсичности выше 2-й степени тяжести (шкала EORTC/RTOG) . Авторы сделали выводы о том, что у пациентов с НМРЛ I стадии УИРТ с использованием однократной фракции облучения моджно рассматривать как перспективный минимально инвазивный терапевтический вариант специального лечения в качестве действительной альтернативы хирургической резекции, особенно для пожилых и неоперабельных больных [41].

В настоящее время продолжается японское мультиинститутское исследование по перспективной оценки эффективности и безопасности УИРТ и для местнораспространенных стадий (T2B-4N0) M0 НМРЛ. Karube с соавторами проанализировали результаты ретроспективного многоцентрового исследования по использованию УИРТ при НМРЛ II и III стадий заболевания с ноября 2003 года по декабрь 2014 г., в котором общее число пациентов составило 64 человек (мужчины - 49, женщины - 15), причем 53 из них были неоперабельны по сопутствующим заболеваниям. Средний возраст пациентов был 76 лет (диапазон 46 - 91), а средний период наблюдения - 18,5 месяцев (диапазон 3,2 - 121,5). IIA стадия заболевания была диагностирована у 10 пациентов, IIB - у 30, IIIA - у 23 и IIIB - у 1

больного, соответственно. Суммарная очаговая доза составила 72,0 Гр, подводимая за 16 фракций. 2-летняя общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования и местный контроль за опухолевым процессом составили 62,2% (доверительный интервал (Ди): 47,5 -76,9), 42.3% (Ди: 28,8 - 55,8) и 81,8% (Ди: 69,9 - 94,0), соответственно. Не было отмечено никаких токсических эффектов выше 2-й степени тяжести (шкала EORTC/RTOG). Авторы пришли к выводу о том, что УИРТ для неоперабельных НМРЛ II и III стадий может быть реализована без серьезных побочных эффектов, однако, учитывая тот факт, что клинические стадии заболевания в проведенном исследовании (включая состояние лимфатических узлов) были неоднородными, требуется дальнейшее накопление данных и проведение многоцентрового проспективного исследования для оценки клинических результатов в зависимости от распространенности опухолевого процесса [42]. Иммунотерапия

Методы использования иммунной системы для лечения рака были исследованы в течение десятилетий, но не дали большого клинического прогресса. Однако в последние годы появляются новые препараты, которые, благодаря иммунному распознаванию и разрушению опухолевых клеток, могут стать мощным средством лечения рака. Новые иммунотерапевтические агенты демонстрируют устойчивые и длительные реакции у достаточного числа больных. Интеграция радиотерапии с иммунотерапией является концептуально перспективной стратегией в лечении злокачественных новообразований, поскольку радиотерапия, помимо основного противоопухолевого эффекта, обладает и мощным иммуномодулирующим эффектом и может способствовать не только созданию местного контроля над опухолевым процессом, но и усилению общего системного противоопухолевого иммунного ответа, в том числе и у больных с НМРЛ [43].

В настоящее время проводятся многочисленные исследования для оценки новых стратегий иммунотерапии и таргетной терапии для улучшения результатов и снижения токсичности, связанной с лечением онкологических больных и, в ряде случаев,

иммунотерапия стала стандартом в комплексном лечении ряда злокачественных опухолей, в том числе и для прогрессирующего локализованного и местнораспространенного неоперабельного немелкоклеточного рака легких [44 - 46]. В связи с этим, представляется весьма привлекательным сочетанный метод лечения НМРЛ, представляющий собой совмещение возможностей дистанционной радиотерапии и общей иммунотерапии с проведением на их фоне и радиоиммунотерапии (РИТ).

Как известно, РИТ в ядерной медицине включает селективную внутривенную или внутриопухолевую инъекцию меченного радиоизотопами моноклонального антитела (МКАТ) [47], направленную непосредственно для лечения злокачественной опухоли [48, 49]. РИТ с использованием моноклональных антител, меченных радионуклидами, является весьма привлекательным подходом для лечения рака, поскольку связанные с опухолью МКАТ с цитотоксическими радионуклидами могут избирательно связываться с опухолевыми антигенами. Однако различные барьеры, такие как гетерогенность опухоли, аномальные структуры опухолевых сосудов, высокая фиброзная или десмопластическая структура опухоли, отсутствие функциональных лимфатических сосудов и высокое давление в межклеточной жидкости внутри опухоли [50], ограничивают клиническое применение МКАТ в плане их целевого назначения, снижая, тем самым, эффективность применения РИТ.

В связи с тем, что монорадиоиммунотерапия оказалась достаточно неэффективной, в настоящее время комбинированная радиоиммунотерапия является новым подходом к лечению злокачественных опухолей. Комбинированная РИТ является именно тем подходом, посредством которого возможно добавление любого вещества, лекарственного средства и других агентов, которые могут вызвать апоптоз, снизить межклеточное давление, преодолеть соединительный барьер и иммуносупрессию или действовать как радиосенсибилизатор, то есть способствовать преодолению тех барьеров, с которыми сталкивается при своем применении монорадиоиммунотерапия. От применения комбинированной РИТ можно

ожидать повышения терапевтической эффективности и, в целом, результатов специального лечения злокачественных опухолей.

Открытие ингибиторов иммунных контрольных точек иммунитета (check-point inhibitors), за что в 2018 г. Джеймс С. Эллисон и Тасуку Хонджу получили Нобелевскую премию по медицине / физиологии по результатам проведения противораковой терапии для подавления негативной иммунной регуляции, произвело революцию и в лечении прогрессирующего НМРЛ [51]. Продолжение исследований в отношении ингибиторов контрольных точек иммунитета открывает новый горизонт в противоопухолевом лечении, а комбинация иммунотерапии и радиотерапии будет способствовать получению эффективных результатов специального лечения злокачественных новообразований, в том числе и НМРЛ. Перспективы

Дальнейший прогресс в повышении эффективности радиотерапевтического лечения НМРЛ произойдет отнюдь не из-за продолжения спонтанного стремления к увеличению дозы облучения, о чем собственно и говорится в исследованиях Онкологической группы лучевой терапии (RTOG) 06174 [52]. В настоящее время, для большинства больных с НМРЛ дальнейшее улучшение результатов лечения, вероятно, произойдет при понимании того, какие пациенты могут извлечь наибольшую пользу из применяемой технологии радиотерапии, выявлении тех из них, кто подвержен высокому риску, из-за токсичности возможного лечения, а также благодаря интеграции новых стратегий биологического лечения, основанных на понимании биологии рака, являющихся ключом к персонализированному лечению в радиационной онкологии. Касаясь непосредственно самой радиотерапии, скорее всего, будущее будет принадлежать "персонализированной" радиотерапии, основанной на молекулярных характеристиках НМРЛ, позволяющих селективно доставлять цитотоксическую дозу радиации к опухолевой клетке с минимальным воздействием на нормальные окружающие ткани (радиоиммунотерапия). Именно эта идея оставалась до последнего времени желанной целью исследователей, чьи научные разработки

направлены на повышение эффективности лечения данной категории онкологических больных.

В настоящее время радиоиммунотерапия является областью активных исследований при разработке оптимальных радиоиммунопрепаратов и их клинического применения при некоторых злокачественных новообразованиях. Заключение

Исходя из последних достижений в области радиационных технологий, молекулярного профилирования, биологического лечения опухолей и, в том числе и иммунотерапии, представляется реальным влияние этих важных научных разработок на создание новых мультидисциплинарных перспективных рандомизированных клинических исследований при лечении злокачественных новообразований, в том числе и при неоперабельном НМРЛ. Особо следует отметить перспективность применения, на фоне общей специфической иммунотерапии, стереотаксической дистанционной абляционной радиотерапии и системной химиотерапии или их комбинации, не исключая при этом и селективной радиоиммунотерапии, в том числе и в симультанном режиме ее использования. Список литературы

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018. V. 68. No. 6. P. 394-424. doi: 10.3322/caac.21492.

2. Dela Cruz C.S., Tanoue L.T., Matthay R.A. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention. Clin Chest Med. 2011. V. 32. No. 4. P. 605-644.

3. Sawabata N., Miyaoka E., Asamura H., et al. Japanese lung cancer registry study of 11,663 surgical cases in 2004: demographic and prognosis changes over decade. J Thorac Oncol. 2011. V. 6. No. 7. P. 1229-1235.

4. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под редакцией Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2019. 250 с.

5. Fan J., Wang L., Jiang G-N., et al. Sublobectomy versus lobectomy for Stage I non-small-cell lung cancer, a meta-analysis of published studies. Ann Surg Oncol. 2012. V. 19. No. 2. P. 661-668.

6. Altorki N.K., Yip R., Hanaoka T., et al. Sublobar resection is equivalent to lobectomy for clinical Stage 1A lung cancer in solid nodules. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014. V. 147. No. 2. P. 754-764.

7. Gajra A., Jatoi A. Non-Small-Cell Lung Cancer in Elderly Patients: A Discussion of Treatment Options. J Clin Oncol. 2014. V. 32. No. 24. P. 2562-2569.

8. Арсеньев А. И., Канаев С. В., Новиков С. Н. и др. Современные тенденции использования лучевой терапии в лечении местнораспространенных (ША/И2 стадия) и ранних форм (I - II стадия) немелкоклеточного рака легкого, или роль лучевой терапии в лечении немелкоклеточного рака легкого на современном этапе. Злокачественные опухоли. 2017. Т. 7. № 3, спецвыпуск 1. С. 26-34. DOI: 10.18027/2224-5057-2017-7-3s1-26-34.

9. Бычков Ю.М., Большакова С.А., Добровольская Н.Ю., Сотников В.М. Использование гемцитабина (гемзара) в химиолучевом лечении местно-распространенного и метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Вестник Российского университета дружбы народов. 2005. Т. 1. № 9. С. 23-27.

10. Мариниченко Н.В., Лактионов К.К., Назаренко А.В. и др. Методы комбинированной химиолучевой терапии и их эффективность в лечении больных немелкоклеточным раком легкого неоперабельной III стадии: обзор литературы. Медицинский совет. 2019. Т. 10. С. 9298. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-10-92-98.

11. Rowell N.P., Williams C.J. Radical radiotherapy for stage I/II non-small cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery (medically inoperable): a systematic review. Thorax. 2001. V. 56. No. 8. P. 628-638.

12. Perez C.A., Stanley K., Rubin P., et al. A prospective randomized study of various irradiation doses and fractionation schedules in the treatment of inoperable non-oat-cell carcinoma of the lung. Preliminary report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 1980. V. 45. No. 11. P. 2744-2753.

13. Johnson D.H., Finhorn L.H., Bartohicci A., et al. Thoracic radiotherapy does not prolong survival in patients with locally advanced, unresectable non-small cell lung cancer. Ann Intern Med. 1990. V. 113. No. 1. P. 33-38. doi:10.7326/0003-4819-113-1-33.

14. Соловьева Е.П., Вальков М.Ю. Факторы эффективности лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого III стадии (обзор литературы). Сибирский онкологический журнал. 2016. Т. 15. № 2. C. 76-89. DOI: 10.21294/1814-4861-2016-15-2-76-89.

15. Haasbeek C.J., Lagerwaard F.J., Slotman B.J., Senan S. Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy for centrally located early-stage lung cancer. J Thorac Oncol. 2011. V. 6. No. 12. P. 2036-2043. doi: 10.1097 / JTO.0b013e31822e71d8.

16. Louie A.V., Palma D.A., Dahele M., et al. Management of early-stage non-small cell lung cancer using stereotactic ablative radiotherapy: controversies, insights, and changing horizons. Radiother Oncol. 2015. V. 114. No. 2. P. 138-147. doi: 10.1016/j.radonc.2014.11.036.

17. Potters L., Kavanagh B., Galvin J.M., et al. Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) and American College of Radiology (ACR) practice guideline for the performance of stereotactic body radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010. V. 76. No. 2. P. 326-332. doi: 10.1016 / j. ijrobp.2009.09.042.

18. Ricardi U., Filippi A.R., Guarneri A., et al. Stereotactic body radiation therapy for early stage non-small cell lung cancer: results of a prospective trial. Lung Cancer. 2010. V. 68. No. 1. P. 72-77.

19. Timmerman R., Paulus R., Galvin J., et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA. 2010. V. 303. No. 11. P. 1070-1076. doi: 10.1001/jama.2010.261.

20. Timmerman R., Papiez L., McGarry R., et al. Extracranial stereotactic radioablation: results of a phase I study in medically inoperable stage I non-small cell lung cancer. Chest. 2003. V. 124. No. 5. P. 1946-1955.

21. Haque W., Verma V., Polamraju P., et al. Stereotactic body radiation therapy versus conventionally fractionated radiation therapy for early stage non-small cell lung cancer. Radiother Oncol. 2018. V. 129. No. 2. P. 264-269.

22. Robinson L.A., Ruckdeschel J.C., Wagner H. Jr., Stevens C. W. Treatment of non-small cell lung cancer-stage IIIA: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007. V. 132. Suppl. 3. P. 243s-265s.

23. Auperin A., Le Pechoux C., Rolland E., et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010. V. 28. No. 13. P. 2181-2190.

24. Аникеева О.Ю. Стереотаксическая радиотерапия у больных немелкоклеточным раком легкого с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Автореф.: дис. ... докт. мед. наук./ Первый моск. гос. мед. ун-т. им. И.М. Сеченова. Москва. 2016. 49 с.

25. Борисова Т.Н., Федорова А.А., Назаренко А.В. и др. Гипофракциоиная лучевая терапия с локальной эскалацией дозы облучения в химиолучевом лечении больных немелкоклеточным раком легкого неоперабельной III стадии. Онкологический журнал: лучевая диагностика, лучевая терапия. 2019. Т. 2. № 3. С. 12-20. doi: 10.37174/2587-7593-2019-2-3-12-20.

26. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Мардынский Ю.С. и др. Ускоренные схемы фракционирования в лучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого. Вопросы онкологии. 2003. Т. 49. № 5. С. 647-651.

27. Гоголин Д.В., Гулидов И.А., Мардынский Ю.С. и др. Ускоренное гиперфракционирование с неравномерным дроблением дневной дозы при лучевом и химиолучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого. Сибирский онкологический журнал. 2014. № 6. С. 5-9.

28. Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Иванова И.Н. и др. Результаты применения режима ускоренного гиперфракционирования в лечении немелкоклеточного рака легкого. Сибирский онкологический журнал. 2010. Т. 2. С. 11-14.

29. Гоголин Д.В., Гулидов И.А., Мардынский Ю.С. и др. Ускоренное гиперфракционирование с неравномерным дроблением дневной дозы при лучевом и химиолучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого. Сибирский онкологический журнал. 2014. № 6. С. 5-9.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

30. Woodford K., Panettieri V., Tran Le T., Senthi S. Feasibility of stereotactic body radiotherapy for locally-advanced non-small cell lung cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2017. V. 6. P. 21-24.

31. Grills I.S., Mangona V.S., Welsh R., et al. Outcomes after stereotactic lung radiotherapy or wedge resection for stage I non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010. V. 28. No. 6. P. 928-35. doi: 10.1200/JTO.2009.25.0928.

32. Onishi H., Shirato H., Nagata Y., et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for operable stage I non-small-cell lung cancer: can SBRT be comparable to surgery? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. V. 81. No. 5. P. 1352-1358. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.07.1751.

33. Chang J.Y., Senan S., PaulM.A., et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable Stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol. 2015. V. 16. No. 6. P. 630-637.

34. DengH.Y., Wang Y.C., Ni P.Z., et al. Radiotherapy, lobectomy or sublobar resection? A metaanalysis of the choices for treating stage I non-small-cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2017. V. 51. No. 2. P. 203-210.

35. Prezzano K.M., Ma S.J., Hermann G.M., et al. Stereotactic body radiation therapy for non-small cell lung cancer: A review. World J Clin Oncol. 2019. V. 10. No. 1. P. 14-27. DOI: 10.5306/wjco.v10.i1.14.

36. Horne Z.D., Dohopolski M.J., Clump D.A., et al. Thoracic reirradiation with SBRT for residual/recurrent and new primary NSCLC within or immediately adjacent to a prior high-dose radiation field. Pract Radiat Oncol. 2018. V. 8. No. 3. e117-e123.

37. Sejpal S., Komaki R., Tsao A., et al. Early findings on toxicity of proton beam therapy with concurrent chemotherapy for nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2011. V. 117. No. 13. P. 30043013. doi: 10.1002/cncr.25848.

38. Chang J.Y., Jabbour S.K., De Ruysscher D., et al. Consensus Statement on Proton Therapy in Early-Stage and Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Int J Radiant Oncol Biol Phis. 2016. V. 95. No. 1. P. 505-516. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2016.01.036.

39. Giaddui T., Chen W., Yu J., et al. Establishing the feasibility of the dosimetric compliance criteria of RTOG 1308: phase III randomized trial comparing overall survival after photon versus proton radiochemotherapy for inoperable stage II-IIIB NSCLC. Radiat Oncol. 2016. V. 11. Article ID 66. doi: 10.1186/s13014-016-0640-8.

40. Tsujii H., Kamada T., Noda K., et al. Carbon-Ion Radiotherapy: Principles, Practices, and Treatment Planning. Springer Japan. 2014. XII. 312 p. doi: 10.1007/978-4-431-54457-9.

41. Takahashi W., Nakajima M., Yamamoto N., et al. Carbon ion radiotherapy in a hypofractionation regimen for stage I non-small-cell lung cancer. J Radiat Res. 2014. V. 55. Suppl.1. P. i26-i27.

42. Karube M., Yamamoto N., Shioyama Y., et al. Carbon-ion radiotherapy for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer at multicenters. J Radiat Res. 2017. V. 58. No. 5. P. 761764. https://doi.org/10.1093/jrr/rrx037.

43. Daly M.E., Monjazeb A.M., Kelly K. Clinical Trials Integrating Immunotherapy and Radiation for Non-Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015. V. 10. No. 12. P. 1685-1693. doi: 10.1097/JTO.0000000000000686.

44. Bhalla N., Brooker R., Brada M. Combining immunotherapy and radiotherapy in lung cancer. J Thorac Dis. 2018. V. 10. Suppl. 13. P. S1447-S1460. doi: 10.21037 / jtd.2

018.05.107.

45. Zaheer J., Kim H., Lee Y.J., et al. Combination Radioimmunotherapy Strategies for Solid Tumors. Int J Mol Sci. 2019. V. 20. No. 22. Article ID 5579. https://doi.org/10.3390/ijms2022557.

46. https://clinicaltrials.gov/ct2/home. Search results for available studies for immunotherapy agents in Lung Cancer. [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=lung+cancer&term=immunotherapy&cntry1=&state1=& recrs=ab].

47. Boiardi A., Bartolomei M., Silvani A., et al. Intratumoral delivery of mitoxantrone in association with 90-Y radioimmunotherapy (RIT) in recurrent glioblastoma. J Neurooncol. 2005. V. 72. No. 2. P. 125-131.

48. Dietlein M., Dressler J., Farahati J., et al. Guidelines for radioiodine therapy (RIT) in differentiated thyroid cancer. Nuklearmedizin. 1999. V. 38. No. 6A. P. 221-222.

49. Kim J.S. Combination Radioimmunotherapy Approaches and Quantification of Immuno-PET. Nucl Med Mol Imaging. 2016. V. 50. No. 2. P. 104-111. doi: 10.1007 / s13139-015-0392-7.

50. Thurber G.M., SchmidtM.M., Wittrup K.D. Factors determining antibody distribution in tumors. Trends Pharmacol Sci. 2008. V. 29. No. 2. P. 57-61. doi: 10.1016/j.tips.2007.11.004.

51. Belluomini L., Fiorica F., Frassoldati A. Immune Checkpoint Inhibitors and Radiotherapyin NSCLC Patients: Not Just a Fluke. Oncol Ther. 2019. V. 7. P. 83-91. doi: 10.1007/s40487-019-0092-z.

52. Vera P., Thureau S., Chaumet-Riffaud P., et al. Phase II Study of a Radiotherapy Total Dose Increase in Hypoxic Lesions Identified by 18F-Misonidazole PET/CT in Patients with Non-Small Cell Lung Carcinoma (RTEP5 Study). J Nucl Med. 2017. V. 58. No. 7. DOI: 10.2967/jnumed.116.188367.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.