CC BY
27
Абдрахманова, С. А. Амиреев, Е. С. Ордабеков // МЖК. - 2004. - №1. - С. 50 - 54.
26. Эпидемиология - развивающаяся система взглядов /В. П. Сергиев, В. Ю. Литвин, Л. В. Ди-денко и др. //Мед. паразитология и паразитарные болезни. - 2003. - №1. - С. 3 - 8.
27. Эпидемиология. Частная эпидемиология: Учебник /С. А. Амиреев. - Алматы, 2002. - Т. II. -693 с.
N. O. Alysheva
EPIDEMIOLOGY OF PARASITIS INVASION
28. Эхинококковая болезнь у детей. /А. К. Ка-рабеков, А. А. Тогайбеков, В. П. Зобнин и др. // Вестн. ЮКМА. - 2005. - №1-2. - С. 60 - 63.
29. Эхинококкоз (эпидимиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика) /С. О. Ордабеков, С. А. Амиреев, Г. А. Абдрахманова и др. - Алматы: Ол - жас баспасы, 2003. - 112 с.
30. Эхинококкоэктомия с использованием эндоскопической аппаратуры /М. А. Алиев, Н. А. Сейсембаев, Б. А. Наржанов и др. //Мед. журн.
In article is observed reference data about manifestation of epidemical aspect of parasitis invasion, also in its article is stadyed problems of spreading of invasia in to human population and preventure methods against parasitis invasion.
Н. О. Алышева
ПАРАЗИТАРЛЬЩ ИНВАЗИЯЛАРДЬЩ ЭПИДЕМИОЛОГИЯСЫ
Макалада паразитарлык инвазиялардыч эпидемиялык процеанщ бшшу ерекшелктерш, эпидемиоло-гиясы, жануарлар мен адамдардыч инвазирленуi сурактарын, сонымен 6ipre, паразитарлык инвазиялармен KYpec бойынша профилактикалык жэне эпидемияра карсы шаралардыч кешеын сипаттайтын эдебиеттерге шолу бершген.
М. Г. Абдрахманова, М. Г. Мазурчак, Н. Ф. Савченко, Д. А. Амершин, С. К. Минбаев
СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
Кафедра неврологии, восточной медицины и физической реабилитации Карагандинской государственной медицинской академии
В настоящее время концепция патогенеза рассеянного склероза (РС) включает в себя выделение начальной воспалительной фазы, сопровождающейся фазой демиелинизации, а затем фазой нейродегенерации [1, 2]. Определение роли аксонального повреждения в развитии неврологических нарушений при РС можно охарактеризовать как основное принципиальное изменение представлений о патогенезе этого заболевания, произошедшее за последние годы.
Инициация иммунопатологических механизмов, которые достаточно хорошо изучены, происходит в результате взаимодействия факторов внешней среды и генетически детерминированной предрасположенности [2, 4].
Помимо активации, дифференцировки и пролиферации Т-клеток важное значение имеет нарушение баланса различных субпопуляций Т-клеток. Так, в последние годы при аутоиммунных заболеваниях, в том числе при РС, изучается роль CD4(+)CD25(+) регуляторных клеток, обладающих супрессивным влиянием. Проникновение активированных CD4(+)Т-клеток через гематоэн-цефалический барьер (ГЭБ) в ЦНС осуществляет-
ся при участии хемокинов, молекул адгезии, про-теаз и происходит в несколько этапов.
В ЦНС происходит реактивация Т-клеток антиген-презентирующими клетками, в качестве которых выступают макрофаги и микроглия. Проникшие в ЦНС аутореактивные Т-клетки и вторично активированные макрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитоки-ны, что еще в большей мере индуцирует и поддерживает воспалительные реакции и усиливает нарушение проницаемости ГЭБ. Активация иммунных реакций, включая макрофаги, В-лимфо-циты с продукцией антител, приводит к разрушению миелиновой оболочки. Фагоцитоз поврежденных участков миелина макрофагами осуществляется при участии цитотоксических медиаторов, таких как фактор некроза опухоли-альфа, активных форм кислорода, метаболитов оксида азота.
Следует отметить, что у одного больного наблюдается только определенный вариант де-миелинизации. Это позволяет предположить наличие одного патогенетического механизма на различных стадиях у одного пациента при различии механизмов между подгруппами больных РС, а также определенную генетическую детерминированность патогенетических механизмов демие-линизации. Иммунно-воспалительные изменения и демиелинизирующее поражение сопровождается гибелью аксонов, которая наблюдается уже на ранних стадиях заболевания. Именно аксональ-ное повреждение считают ответственным за развитие необратимого неврологического дефицита и трансформацию ремитирующего течения во вторично-прогрессирующее с неуклонным нарастанием темпов инвалидизации пациентов, что
позволило выделить аксональный компонент при РС. В патогенезе РС играют роль нарушения си-наптической трансмиссии. В качестве возможных причин рассматриваются влияние оксида азота, цитокинов, а также нарушения структуры глии.
Основным постулатом терапии при купировании обострений заболевания является проведение глюкокортикоидной терапии. Иммунологические эффекты глюкокортикоидов включают в себя угнетение активации Т-клеток и продукции противовоспалительных цитокинов (интер-лейкина-2, интерферона^); увеличение продукции противоспалительных цитокинов, уменьшение экспрессии на макрофагах молекул главного комплекса гистосовместимости II типа, индуцированной интерфероном^, угнетение синтеза противовоспалительных цитокинов, простаглан-динов и лейкотриенов макрофагами; угнетение активации клеток эндотелия и молекул адгезии. Приведенные механизмы обусловливают эффекты стероидов на уровне гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что препятствует проникновению иммунных клеток и молекул в нервную систему [3]. Преимущества внутривенной пульс-терапии перед пероральным назначением (большая эффективность при отсутствии целого спектра побочных эффектов, характерных для длительного таблетированного приема кортикостероидов) обусловливают ее широкое распространение в клинической практике при экзацербации РС.
Другим направлением патогенетической терапии является модулирование течения РС, целью которого является предотвращение обострений, стабилизация состояния, предупреждение трансформации в прогрессирующее течение при ремитирующем РС, а также снижение частоты обострений и замедление нарастания инвалидизации при вторично-прогредиентном РС. С этой целью к настоящему моменту общепризнанным является назначение иммуномодули-рующих препаратов первой линии: интерферо-нов-бета (интерферон-р1 - бетаферон, интерфе-рон-р1а для подкожного введения - ребиф, ин-терферон-р1а для внутримышечного введения -авонекс) и глатирамера ацетата (комаксон).
Эти препараты различаются по механизмам действия. Так, терапевтические эффекты интерферонов-бета, предположительно, связаны с влиянием на презентирование антигенов и угнетением пролиферации и активации воспалительных клеток, угнетением продукции провоспа-лительных цитокинов, а также уменьшением поступления лейкоцитов в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер за счет влияния на молекулы адгезии, хемокины и матриксные металлопротеиназы [5, 6, 18], вследствие чего уменьшается поражение нейронов. Кроме этого, интерферон-р индуцирует синтез фактора роста нервов астроцитами, а также усиливает секрецию данного нейрофина эндотели-альными клетками при их взаимодействии с Т-лимфоцитами, что, возможно, обусловливает
непостредственное воздействие на нейрональ-ные клетки [6, 9].
Механизмы действия глатирамера ацетата (копаксона) включают конкурентное с основным белком миелина связывание с молекулой II класса главного комплекса гистосовместимости, участвующей в презентировании антигенов. Кроме этого показано, что глатирамер ацетат-специфич-ные Т-клетки экспрессируют нейротро-фический фактор мозгового происхождения и транформирующий фактор роста-бета. Результаты, полученные на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита, позволяют предположить, что глатирамер ацетат способствует нейрогенезу. В настоящее время не установлено, обладает ли глатирамера ацетат нейро-протективным эффектом при РС, однако данные клинических исследований, свидетельствующие об уменьшении образования «черных дыр» (при МРТ), могут быть обусловлены именно этим влиянием.
При обобщении результатов длительной терапии этими препаратами (16-летний опыт терапии бетафероном, 10 лет лечения копаксо-ном и 8 лет терапии ребифом) получены данные, свидетельствующие об эффективности и безопасности длительной иммуномодулирующей терапии РС, а также о необходимости раннего начала лечения [9, 15, 18].
К иммуномодулирующим препаратам второй линии могут быть отнесены иммуносупрес-сивные препараты и иммуноглобулины. Из цито-статиков наибольшее распространение при РС нашел митоксантрон, обладающий иммуносу-прессивным эффектом на Т- и В-лимфоциты, снижающий продукцию провоспалительных цитокинов, а также индуцирующий апоптоз антиген-презентирующих клеток и дезактивирующий макрофаги [8, 11].
В ряде случаев для снижения частоты и выраженности обострений, замедления прогрес-сирования инвалидизации используется внутривенное введение иммуноглобулина. Предполагается несколько возможных механизмов его влияния: связывание и инактивация патогенных антител к иммуноглобулинам; блокада Фс-рецептора на мононуклеарных фагоцитах, модулирование эндогенной продукции иммуноглобулинов; нейтрализация молекул, вовлеченных в воспалительные реакции; индукция противовоспалительных цитокинов и апоптоза [11,17].
Каковы же перспективы патогенетической терапии рассеянного склероза?
В качестве возможных направлений усовершенствования интерферонов-р рассматриваются удлинение периода полувыведения и изменения способа введения. Так, обсуждается возможность полиэтиленгликольной модификации структуры интерферона-р, что, как было показано на ряде белков, улучшает их фармакокинети-ческие и фармакодинамические свойства. Учитывая, что пероральное введение интерферона-р1а
Медицина и экология, 2007, 4
не сопровождалось терапевтическим эффектом при ремитирующем РС, в качестве альтернативы рассматривается возможность создания небольших синтетических пептидов, основанных на функциональном домене интерферонов-р, или использование вирусного вектора для экспрессии интерферона-р в сочетании с компонентами, обеспечивающими возможность перорального введения [7, 14, 18].
Использование измененных пептидных лигандов, созданных исходя из структуры основного белка миелина, было основано на их способности модифицировать иммунный ответ. Однако при проведении клинических исследований при РС получены противоречивые результаты, в том числе демонстрирующие усиление воспалительных изменений в ЦНС при их назначении, что определяет необходимость дальнейших исследований.
Другим разрабатываемым направлением является ДНК-вакцинация к определенным антигенам, вовлеченным в патогенез РС, что способствует индукции антигенспецифической иммуно-модуляции.
В последние годы активно исследуется эффективность различных моноклональных антител, направленных на специфические антигены. Так, антитела к молекулам адгезии могут ингиби-ровать один из основных этапов патогенеза РС -взаимодействие с эндотелиальными клетками и миграцию лимфоцитов через ГЭБ. Одним из таких препаратов является натализумаб, связывающийся с А4 субъединицей интегрина на поверхности Т-клеток. Положительные результаты были получены в ходе исследования 2 фазы данного препарата [10, 12, 15]. Однако выявление в дальнейшем исследовании случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии привело к удалению этого препарата из маркетинга и прекращению клинических испытаний.
При РС исследуется возможность использования и других моноклональных антител. Однако основными проблемами использования этого класса препаратов являются иммуногенность, что может способствовать выработке нейтрализующих антител; иммуносупрессивный эффект, который может уменьшить устойчивость к инфекциям, а также к развитию новообразований [8, 14, 15].
В последние годы изучаются различные препараты для перорального приема, в том числе возможность назначения при РС статинов, которые помимо гиполипидемического действия обладают также иммуномодуляторной активностью [2, 3, 11]. Предполагаемые механизмы действия статинов включают селективное угнетение молекул адгезии, ингибирование экспрессии молекул 2 класса клмплекса гистосовместимости, уменьшение клеточной пролиферации [6, 7, 18].
Разрабатываемым (в основном на экспериментальных моделях) направлением лечения РС является протективное воздействие. Так, нейро-трофические факторы не только вызывают сдвиг
цитокинового баланса в противовоспалительную сторону, но и способствуют выживанию нейронов, что позволяет рассматривать фармакологическую нейропротекцию за счет экзогенного введения нейротрофических факторов как один из возможных в перспективе терапевтических подходов. Подобным нейропротективным влиянием обладает нейротрофический фактор мозгового происхождения, а также эритропоэтин. Помимо этого, защита нейронов от эксайтоксических механизмов повреждения и нормализация функции ионных каналов подразумевают использование блокаторов натриевых каналов и антагонистов рецепторов глутамата [18].
Проанализированные литературные источники позволяют подчеркнуть многообразие терапевтических направлений при РС, некоторые из которых, возможно, будут использоваться в широкой практике уже в ближайшее время. При этом предпочтение будет отдано иммунотерапии с учетом различных патогенетических механизмов развития демиелинизирующего процесса при РС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бархатова В. П. Нейротрансмиттеры в механизмах связи между нервной и иммунной системами при рассеянном склерозе /В. П. Бархатова, И. А. Завалишин //Журн. неврологии и психиатрии. - 1998 - №11. - С. 51 - 54.
2. Гусев Е. И. Рассеянный склероз /Е. И. Гусев, Т. Л. Демина. - М.: Нефть и газ, 1997. -463 с.
3. Завалишин И. А. Рассеянный склероз: основные аспекты патогенеза /И. А. Завалишин, М. Н. Захарова //Рассеянный склероз и другие деми-елинизирующие заболевания. - М.: Миклош, 2004. - С. 60 - 74.
4. Aharoni R. Neurogenesis and neuroprotection induced by peripheral immunomodulatory treatment of experimental autoimmune encephalitis /R. Aharoni, R. Arnon //J. Neurosci. - 2005. - V. 25 - Р. 8217 - 8228.
5. Aharoni R. T-2/3 cytokines and brain-derived neurotropic factor in situ //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - V.100. - Р. 14157 - 14162.
6. Boutrs T. Interferon-b is a potent promotor nerve growth fector production by astrocytes /T. Boutrs, E. Croze, V. W. Yong //J. Neurochem. -1997. - V. 69. - P. 939 - 946.
7. Compston A. Multiple sclerosis /A. Compston, A. Coles //Lancet. - 2002. - V. 359 - P. 1221 -1231.
8. Cook S. D. Handbook of multiple sclerosis // Lancet. - 2001. - P. 541 - 560.
9. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple scle-rosis:result of phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial /K. P. Jonson, B. R. Brooks, J. A. Cohen et al. //Neurology. - 2000. - V. 45. - P. 1268 - 1276.
10. Dong C. Cell fate decision: T-helper 1 &2 subsets in immuno response /C. Dong, R. A Fla-vell //Arthritis Res .- 2000. - V. 2. - P. 179 - 188.
11. Encephlitis potential of the myline basic protein peptide(amini acid 83-99) in multiple sclero-sis:result of the phase 2 clinical trial with an altersed peptide ligand /B. Bielekova, B. Godwin, N. Richert et al. //Nat. Med. - 2000. - V. 6. - P. 1167 - 1175.
12. European/Canadian glatiramer acetate study group. Glatiramar acetate reduce the proprtion of the new M S lesion evolving into black hole /M. Filppi, M. Rovaris, M. M. Rocca et. al. /Neurology. -2001. - V. 57. - P. 731 - 733 .
13. Nitric oxide transfiorm seratonin into an active form and this affect neuro modulation /P. Fos-sier, B. Blanchard, C. Ducrock et al. //Neruro science. - 1999. - V. 93. - P. 597 - 603
14. Oral interferon beta-1a in relapsing-remmi-ting multiple sclerosis: a double-blind randomized study /C. Polman, F. Barkhof, L. Kappos et al. // Mult. Scler. - 2003. - V. 9. - P. 342 - 348.
15. Panitch H. Prohylasctic therapy-glatiramer acetate //Neruro science. - 1998. - V. 93. - P. 597. - 603.
16. Rieckman P. Antiinflammatory strategies to prevent axonal injury in multiple sclerosis /P. Rieckman, M. Maurer //Cur. Opin. Neurol. - 2002. -№15. - P. 361 - 370.
17. Trapp B. D. Neurodegeneration in multiple sclerosis: relationship to neurological disability // Neuroscientist. - 1999. - №5. - 48 - 57 p.
18. Uropean study group of interferon beta - 1b in secondary progressive MS . Placebo-controled multicentral randomized trial of interferon b-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis /Lancet. - 1998. - V. 352 - P. 1491 - 1497.
19. Yong V. W. Interferon beta in the treatment of multiple sclerosis /V. W. Yong, S. Chabot // Neurology. - 1998. - V. 51. - P. 682 - 689 p.
20. Yong V. W. Different mechanisms of action of interferon-b and glatiramer acetate in MS // Neurology. - 2002. - V. 59. - P. 802 - 808.
M. G. Abdrakhmanova, M. D. Mazurchak, N. F. Savchenko, D. A. Amershin, S. K. Minbayev MODERN CONCEPTION OF PATHOGENIC TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS
The role of immune system in pathogenesis of the disease determines the therapeutic methods. Immunologic effects of glucocorticosteroids determine their positive influence at the exacerbation of the disease. In the long therapy of multiple sclerosis 2 groups of preparations are used. The prescription of cytostatic preparations and immunoglobulin at this disease is determined by their immune modulate effects.
М. Г. ббдфахманова, М. Д. Мазурчак, Н. Ф. Савченко, Д. А. 6мiршин, С. К. Мьщбаев ¥МЫТШАКТЬЩ СКЛЕРОЗДЫ ПАТОГЕНЕТИКАЛЬЩ ЕМДЕУДЩ ЦАЗ1РГ1 УАКЫТТАРЫ КОНЦЕПЦИЯСЫ
Ауру патогенезшде иммундык жYЙе рол^ терапевтикалык тэсшдер айкындайды. Глюкокортико-стероидтердщ иммунологиялык эффектiлерi олардыч ауыру аскынран кездеп жарымды эсер^ байкатады. ¥мытшактык склерозыныч узак мерзiмдiк терапиясында препараттардыч ею тобы (ß-интерферондар жэне ацетат глатирамерасы) кечшен колданылады. Бул дерт барысында цитостатикалык препараттар жэне иммуноглобулиндер тарайындау сол сиякты олардыч иммуномодулдендiрушi эффектiлерiмен айкындалады.
Р. Е. Бакирова, Г. А. Тустбекова, А. М. Рахметова
9НД1Р1СТ1К ФАКТОРЛАРДЬЩ ЭСЕР1НДЕГ1 КАН ТУЗУ ЖУЙЕС1 КЛЕТКАЛАРЫНЬЩ ФУНКЦИОНАЛДЫК ЕРЕКШЕЛ1Г1
Караганды мемлекеттiк медицина академиясы, Е.А.Бекетов атындары Караганды мемлекеттiк университетi
Адам арзасына ендiрiстiк жэне экология-лык факторлардыч эсерi кан тYзу жYЙесi мен иммундык жуйеге эсер ете отырып етедi. Буран бiр-неше факторлар мен осы жYЙелердiч клетка-ларыныч козралрыштыры мYмкiндiк бередi. бнд-рiстiк жэне экологиялык факторлардыч эсерлерi тiкелей кан тYзу мен иммундык жYЙенiч клетка-ларымен эрекеттесуiнен кешн, клинико-иммуно-логиялык реакциялар мен гематологиялык белп-лердiч пайда болуымен етедг Кан тYзу мен иммундык жYЙеге белгiлi эсерi бойынша ендiрiстiк
факторлар химиялык, физикалык, биологиялык болып жiктеледi. Мысалра бензол мен толуол енiмдерi кан тYзу жYЙесiнiч депрессиясын туды-рып, аплазияра, лимфопенияра ушыратып, фаго-цитарлык функцияны тежейдi [4]. Металл шачда-рыныч эсершде ауада мырыш пен хромныч бо-луы канда гемоглабиндi жэне эритроциттердiч жалпы санын темендетiп, лейкоциттер санын арттырады. Физикалык факторлар, сэулелену, электромагнит™, метеорологиялык факторлар эсерi кезiнде CYЙек кызыл кемiгiнiч кан тYзу функциясына, кан тYзушi клеткалар мен иммундык клеткаларра мутагендi эсер етт, клеткалык жэне гуморальдык иммунитет тежеледi [7]. Эксперименттiк жануарлары сэулелендiруден кейш ендiрiстiк шачныч цитоулылырын баралау кезшде мононуклеарлармен фагоцитоздалран объектiнiч цитоулылыры кан тYзу тканьдерiнiч регенерация-сымен коррекцияланатындыры аныкталран [2, 12]. Сонымен катар ендiрiстiк жэне экологиялык факторлардыч эсерiнен кайтымды жэне кайтымсыз реакциялар, клинико-
Медицина и экология, 2007, 4
