CC BY
0
ВЕСТНИК РОССИЙСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ (ВЕСТНИК РНЦРР), 2023, Т. 2023, № 2
ОБЗОР
Современная концепция лечения местно-распространённого рака прямой кишки: обзор литературы
В.А. Солодкий, Е.Ю. Кандакова, М.А. Ильин, И.С. Мирзаханова
ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России, Россия, 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86
Для цитирования: Солодкий В.А., Кандакова Е.Ю., Ильин М.А., Мирзаханова И.С. Современная концепция лечения местно-распространённого рака прямой кишки: обзор литературы. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2023.2:21-37
Адрес для корреспонденции: Матвей Анатольевич Ильин, ima22@mail.ru
Статья поступила в редакцию 03.05.2023; одобрена после рецензирования 09.06.2023; принята к публикации 12.06.2023.
Резюме
С начала 80-х годов прошлого века мы стали свидетелями эволюции роли и места лучевой терапии в лечении рака прямой кишки. В настоящее время «золотым стандартом» лечения местно-распространенного рака прямой кишки (МРРПК) является мультимодальный подход, включающий в себя предоперационную системную противоопухолевую лекарственную терапию, химиолучевое лечение и хирургическое вмешательство. В данном обзоре мы попытались отразить развитие парадигм лечения МРРПК.
Различные исследования комплексного лечения МРРПК последовательно демонстрировали эффективность дополнения хирургического лечения лучевой терапией. Роль адъювантной химиотерапии (АХТ) на основе опубликованных исследований остается спорной, в то время как применение тотальной неоадъювантной терапия (ТНТ) в мультимодальном подходе в лечении больных МРРПК способствовало снижению риска отдаленного метастазирования, увеличению частоты органосохраняющих операций. Учитывая тот факт, что возможности лечения МРРПК быстро меняются, клиницистам следует тщательно адаптировать стратегии лечения для каждого пациента.
Ключевые слова: местно-распространенный рак прямой кишки (МРРПК), тотальная неоадъювантная терапия, лучевая терапия, предоперационное лечение
Actual concept for treatment of locally advanced rectal cancer: review
V.A. Solodkiy, E.Yu. Kandakova, M.A. Ilyin, I.S. Mirzakhanova
Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR), 86 Profsoyuznaya St., Moscow, 117997, Russia
For citation: Solodkiy V.A., Kandakova E.Yu., Ilyin M.A., Mirzakhanova I.S. Actual concept for treatment of locally advanced rectal cancer: review. Vestnik of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. 2023.2:21-37. (In Russ.).
Address for correspondence: Matvey A. Ilyin, ima22@mail.ru
The article was submitted on May 03, 2023; approved after reviewing on June 09, 2023; accepted for publication on June 12, 2023.
Summary
Since the early 1980s, we have witnessed the evolution of the role and place of radiation therapy in the treatment of rectal cancer. Currently, the "gold standard" treatment of locally advanced rectal cancer (LARC) is a multimodal approach including preoperative systemic antitumor drug therapy, chemoradiation and surgery. In this review, we have attempted to reflect the development of treatment paradigms for LARC.
Various studies of the complex treatment of LARC have consistently demonstrated the efficacy of combination of surgical treatment with radiation therapy. The role of adjuvant chemotherapy on the basis of published studies remains controversial, while the use of total neoadjuvant therapy (TNT) in a multimodality approach in the treatment of patients with LARC has contributed to a reduced risk of distant metastasis and an increased rate of organ preserving surgery. Given the fact that the treatment options for LARC are rapidly changing, clinicians should carefully tailor treatment strategies for each patient.
Key words: locally advanced rectal cancer, total neoadjuvant therapy, radiation therapy, preoperative treatment
Сокращения
БРВ - безрецидивная выживаемость; БСВ - бессобытийная выживаемость; ДЛТ -дистанционная лучевая терапия; ККРТ - «короткий» курс радиотерапии; ЛК - локальный контроль; ЛР - локальное рецидивирование; ЛРР - локорегионарное рецидивирование; МРРПК - местно-распространенный рак прямой кишки; ОВ - общая выживаемость; ОМ -отдаленное метастазирование; ПКХЛТ - пролонгированный курс химиолучевой терапии; РКИ - рандомизированные клинические исследования; РТ - радиотерапия; РОД - разовая очаговая доза; СОД - суммарная очаговая доза; ТМЭ - тотальная мезоректумэктомия; ТНТ - тотальная неоадъювантная терапия; ХЛТ - химиолучевая терапия; ЦКР - циркулярный край резекции; 5 - ФУ - 5 - фторурацил; pCR - полный патоморфологический ответ; cCR -полный клинический ответ; CRM+ - вовлечение мезоректальной фасции опухолевым процессом (положительный циркулярный край резекции); п - число больных
Введение
За последние десятилетия результаты лечения местно-распространенного рака прямой кишки (МРРПК) (т.е. клинической стадии T3-T4 или любого Т с метастатически пораженными регионарными лимфатическими узлами) значительно улучшились благодаря достижениям в области хирургии рака прямой кишки, а также реализации комплексных программ мультимодального лечения с включением радиотерапии (РТ) и химиотерапии. Так, комбинация тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) с радиотерапией позволила снизить частоту локо-регионарных рецидивов с 30% до 5% по сравнению с только хирургическим лечением. Развитие сфинктер-сберегающих методик в лечении МРРПК было обусловлено широким внедрением предоперационой РТ, которая позволила увеличить частоту частичных и полных клинических ответов со стороны первичной опухоли прямой кишки [1]. Одну декаду назад лечение МРРПК состояло в основном из предоперационной лучевой терапии / химиолучевой терапии с последующим хирургическим лечением и дополнительной адъювантной химиотерапией (АХТ), так как проведение неоадъювантной химиолучевой терапии продемонстрировало улучшение показателей безрецидивной выживаемости (БРВ) [2,3]. Кроме того, в некоторых исследованиях пациентам после завершения программы предоперационного лечения, при условии достижении полного клинического ответа, предлагалась реализация стратегии «тщательного наблюдения» (watch and waiting) [4-6].
Сегодня, стандартными программами лучевой терапии являются «короткий» курс радиотерапии (ККРТ) в режиме гипофракционирования с разовой очаговой дозой (РОД) 5 Гр за 5 последовательных фракций до суммарной очаговой дозы (СОД) 25 Гр, и пролонгированный курс химиолучевой терапии (ПКХЛТ) в режиме классического фракционирования с РОД 1,8-2 Гр до СОД 45-50 Гр за 25 фракций с одновременной химиотерапевтической радиомодификацией препаратами пиримидинового ряда (5-Фторурацил (5-ФУ) или Капецитабин).
В данной статье мы постарались отразить эволюцию лучевого лечения МРРПК, обсудить различные предоперационные подходы в лечении, а также режимы лучевой терапии, применяемые при этих подходах, роль химиотерапии, хирургии, особенности органосохраняющего лечения.
Роль лучевой терапии
Исторически сложилось так, что после хирургического лечения МРРПК частота возникновения локальных рецидивов оставалась неприемлемо высокой и достигала 30%. Поэтому, с течением времени, назрела острая необходимость в решении этой проблемы. Одним из первых направлений на пути решения этой задачи явилась комбинация хирургического лечения с этапом послеоперационной РТ с целью достижения приемлемого локального контроля (ЛК), а также улучшения показателей общей выживаемости (ОВ).
Так, первые шаги в улучшении результатов лечения были достигнуты в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), таких как GITSG 7175 [7] и NSABP R-02 [8]. В исследовании GITSG 7175, проведенном в 1975-1980 гг., было рандомизировано 227 больных МРРПК в 4 группы: только операция, операция + химиотерапия, операция + послеоперационная РТ и операция + послеоперационная химиолучевая терапия (ХЛТ). Показатели 5-летней ОВ составили 36%, 46%, 46% и 56% соответственно, а частота всех рецидивов составила 55%, 46%, 48% и 33% соответственно. Следует отметить, что частота локо-регионарных рецидивов была статистически значимо ниже в 4-й группе по сравнению с 1-й (3% против 12%, p=0,005). В исследовании NSABP R-02, проведенном в 1987-1992 гг., было рандомизировано 741 больных МРРПК в 4 группы послеоперационного лечения: химиотерапия в режиме MOF (5-ФУ+Семустин+Винкристин), MOF+РТ, 5-ФУ+Лейковорин и 5-ФУ+Лейковорин+РТ. При последующем анализе результатов лечения было отмечено статистически значимое снижение 5-летней частоты локо-регионарных рецидивов на 5% в группе больных, получавших послеоперационную ХЛТ по сравнению с группой АХТ с 13% до 8% (р=0,02), при оценке показателей 5-ти летней ОВ статистически значимых различий отмечено не было.
Параллельно развивалась концепция комбинации хирургического метода и РТ на предоперационном этапе лечения МРРПК. Одним из первых исследований, продемонстрировавших целесообразность и эффективность предоперационной РТ, стало исследование группы шведских ученых (Swedish Rectal Cancer Trial 1987-1990 гг., n=1168 больных), в котором пациенты были рандомизированы в две группы: группу хирургического лечения и группу предоперационного курса радиотерапии с последующей операцией в течение 1 недели [9]. При медиане наблюдений в 75 месяцев показатели 5-ти летней ОВ и частота локальных рецидивов (ЛР) были статистически значимо лучше в группе больных, прошедших РТ (58% против 48%, р=0,004 и 27% против 11%, р<0,001 соответственно). Однако хирургические технологии, использовавшиеся на момент проведения исследования, сейчас считаются устаревшими, так как на сегодняшний день тотальная мезоректумэктомия (ТМЭ) является «золотым стандартом» хирургии МРРПК [10]. В этой связи результаты данного исследования были подвергнуты критике, т.к. были опубликованы уже после широкого внедрения технологии ТМЭ.
Несмотря на возникшие сомнения в эффективности проведения РТ на предоперационном этапе, следующим шагом в этом направлении стало широко известное в настоящее время исследование TME trial, проведенное в 1996-1999гг. в 118 европейских и 1 канадском центрах [11,12]. В исследовании было рандомизировано рекордное число больных раком прямой кишки (1861 пациент) в две группы лечения: группу предоперационного «короткого» курса лучевой терапии (ККРТ) в режиме гипофракционирования с последующей ТМЭ и группу только ТМЭ. При медиане наблюдений 11,6 лет кумулятивная частота ЛР на рубеже 10 лет была статистически значимо лучше в группе ККРТ (5% против 11%, р<0,0001), как и 10-летняя безрецидивная выживаемость (74% против 68%, р=0,03), а также 10-летняя болезнь-специфическая выживаемость (83% против 78%, р=0,04). Однако, не было получено статистически значимых различий в показателях ОВ.
Теоретически концепция предоперационной РТ имеет ряд важных преимуществ по сравнению с послеоперационной. Во-первых, существует гипотетическая возможность увеличения частоты выполнения сфинктер-сохраняющих операций, что может значительно влиять на качество жизни больных раком прямой кишки. Во-вторых, проведение РТ на предоперационном этапе по сравнению с послеоперационной РТ сопровождается меньшей частотой тяжелых лучевых реакций, поскольку в клинический объем мишени включается непосредственно макроскопическая опухоль и/или сегмент пораженного кишечника, которые в последующем удаляются хирургически. При послеоперационной РТ клинический объем мишени включает в себя непосредственно ложе удаленной опухоли (зону анастомоза), в которое могут попадать петли тонкого кишечника, что способствует увеличению дозы на тонкий кишечник и, соответственно, может сопровождаться увеличением частоты и степени тяжести постлучевых реакций, а также угрожать риском несостоятельности анастомоза после органосохраняющих операций.
Одним из первых исследований, в котором были оценены обе концепции РТ, стало исследование 3-й фазы, проведенного Sauer с соавторами в 1995-2002 гг. [13]. В 26 центрах 823 больных с резектабельным МРРПК были рандомизированы в 2 группы с предоперационным или послеоперационным пролонгированным курсом ХЛТ (ПКХЛТ). Показатели 5-летней ОВ не различались в обеих группах (76% против 74%, р=0,80), 5-летняя кумулятивная частота ЛР была статистически значимо лучше в группе с предоперационной ПКХЛТ (6% против 13%, р=0,006). При оценке безопасности обоих режимов было выявлено преимущество предоперационного ПКХЛТ относительно частоты постлучевых реакций 3 и 4 степени как в раннем периоде (27% против 40%, р=0,001), так и в позднем периоде (14% против 24%, р=0,01). Немаловажным результатом предоперационного ПКХЛТ явилось достижение полного патоморфологического ответа опухоли у 8% пациентов в этой группе, а также увеличение частоты сфинктер-сберегающих операций (39% против 15%, р=0,004).
Отдельного внимания заслуживает исследование MRC CR07, в котором пред- и послеоперационная РТ проводилась только у больных с признаками высокого риска прогрессирования на основании данных патоморфологических заключений [14]. В исследование было включено 1350 пациентов, которые в последующем были рандомизированы в группу с предоперационным ККРТ, либо на селективный послеоперационный ККРТ. Предоперационная лучевая терапия улучшила 3-летнюю БРВ на 6,2% по сравнению с послеоперационной. Интересно, что доли пациентов с положительным циркулярным краем резекции (CRM+) были эквивалентны между группами, однако наблюдалась значительная разница в показателях частоты ЛР в пользу предоперационной ККРТ (4% против 11%). Это демонстрирует важную прогностическую значимость CRM+ и является независимым предиктором высокого риска развития локальных рецидивов, несмотря на проведенную послеоперационную химиолучевую терапию.
Важным достижением этих исследований стала убедительная демонстрация более высокой эффективности комплексного лечения МРРПК по сравнению с применением только хирургического метода.
Одновременная противоопухолевая лекарственная терапия и РТ
Препараты пиримидинового ряда считаются одними из основных противоопухолевых препаратов, использующихся в лечении больных раком прямой кишки, в том числе основными радиосенсибилизаторами при одновременном их применении с РТ. Первоначально 5-ФУ вводили в виде болюсной инфузии до и после лучевой терапии [15]. Позже O'Connell и соавт. в своем исследовании (1986-1990 гг., n=660) показали, что непрерывная инфузия 5-ФУ превосходит болюсное введение 5-ФУ на фоне проводимой РТ, снижая частоту рецидивов (c 47% до 37%, р=0,01) и увеличивая ОВ (с 60% до 70%, р=0,005) [16]. В исследовании FFCD 9203 (1993-2003гг, n=762) оценивался эффект применения химиотерапии пиримидинами с одновременным предоперационным курсом РТ [17]. Это исследование продемонстрировало улучшение показателей ЛК и полного патоморфологического ответа опухоли (pCR) в группе пациентов, получивших одновременный курс химиолучевой терапии, по сравнению с группой, где пациентам проводили только РТ (8,1% против 16,5%, р=0,004 и 11,4% против 3,6%, р<0,0001 соответственно).
В исследовании ACCORD 12/0405-PR0DIGE 2 (2005-2008 гг., n=598) пациенты, были рандомизированы в группы предоперационного ПКХЛТ с радиосенсибилизацией Капецитабином + Оксалиплатином или только Капецитабином [20]. Целью исследования было оценить частоту pCR, которая теоретически должна была быть выше в группе Капецитабин + Оксалиплатин. Однако, при медиане наблюдений 36,8 месяца не было отмечено статистически значимых различий между обеими группами при анализе частоты pCR, ЛК, бессобытийной выживаемости (БСВ), сфинктер-сберегающих операций. Аналогичные выводы были сделаны по результатам испытаний STAR-01, NSABP-R04 и PETACC-6 [19,21,22].
Целью немецкого исследования CAO/ARO/AIO-04 (2006-2010 гг., n=1265) была оценка БРВ в контрольной (предоперационная ПКХЛТ с 5-ФУ + Операция + 4 курса АХТ 5-ФУ) и в исследуемой группах (предоперационная ПКХЛТ с 5-ФУ и Оксалиплатин + Операция + 8 курсов АХТ в режиме FOLFOX) [23]. При медиане наблюдений 50 месяцев показатели 4-х летней БРВ статистически значимо оказались выше в исследуемой группе (75,9% против 71,2%, р=0,03). В то же время не было отмечено различий между группами в общей частоте и тяжести токсических реакций. При анализе показателей 3-х летней общей выживаемости, также не было отмечено статистически значимых различий (88,7% против 88,0%, HR=0,96).
Одновременное с РТ применение Иринотекана показало многообещающую активность в исследованиях I/II фазы [24,25], но два последующих исследования III фазы [26,27] продемонстрировали более высокую частоту и тяжесть токсических реакций без существенных дополнительных преимуществ. Использование эффективных при метастазировании моноклональных антител, таких как Цетуксимаб, Панитумумаб и Бевацизумаб не привело к положительным сдвигам в результатах лечения МРРПК при их сочетании с РТ в периоперационном периоде [28-32].
«Короткий» курс радиотерапии и пролонгированный курс химиолучевой терапии
Несмотря на то, что предоперационная лучевая терапия прочно утвердилась в качестве стандарта лечения, основанного на данных высокомощностных РКИ, дискутабельным остаётся вопрос относительно оптимального режима лучевой терапии.
Очевидно, что ККРТ более экономичен и значительно короче по времени, что делает его особенно привлекательным как для пациентов, так и для врачей. Однако широкому распространению методики препятствовали опасения, связанные с
неоптимальной регрессией размеров опухоли, частотой объективных ответов, что снижает вероятность проведения сфинктер-сохраняющей операции. Исследование группы польских ученых Bujko и соавт. (1999-2002гг., n=312) было призвано определить, приведет ли проведение предоперационной ПКХЛТ, в конечном итоге, к большей частоте сфинктер-сохраняющих операций по сравнению с ККРТ [33,35,36]. В этом исследовании больные МРРПК были рандомизированы в 2 группы: группа с предоперационной ПКХЛТ с последующим хирургическим этапом лечения через 4-6 недель, либо группа предоперационной ККРТ, завершающейся операцией в течение 1 недели после окончания курса РТ. Проведение АХТ было опциональным в обеих группах. При медиане наблюдения в 48 месяцев не было обнаружено статистически значимых различий между группой ККРТ и ПКХЛТ в ОВ (67,2% против 66,2%, р=0,96), БРВ (58,4% против 55,6%, р=0,82), частоте ЛР (9% против 14,2%, р=0,17), а также частоте ранних и отдаленных тяжелых токсических реакций (10,1% против 7,1%, р=0,36). Не удалось доказать преимущество предоперационного ПКХЛТ над ККРТ в частоте сфинктер-сберегающих операций (58% против 61%, р=0,57).
В исследовании T-TROG 01.04 (2001-2006 гг., n=326) пациенты с заболеванием cT3N0-2 стадии были рандомизированы в 2 группы: ККРТ с ранним хирургическим вмешательством с последующей шестимесячной АХТ 5-ФУ против ПКХЛТ с одновременным применением 5-ФУ с последующей 4-х месячной АХТ 5-ФУ [34]. В группе с ПКХЛТ была отмечена более высокая частота pCR (15% против 1%) и регрессии размеров опухоли (45% против 28%), но не было обнаружено значимых различий в частоте CRM+, сфинктер-сберегающих операций, поздней токсичности, а также в отдаленных результатах лечения. В то же время при анализе подгрупп была выявлена тенденция к улучшению непосредственных результатов лечения в группе больных, получавших ПККЛТ, для случаев, в которых дистальный край опухоли был <5см от ануса.
Таким образом, предоперационные режимы ККРТ и ПКХЛТ являются эквивалентными режимами РТ по безопасности и эффективности лечения, их комбинация с операцией оказывает значимое положительное влияние на частоту локорегионарных рецидивов, но не улучшает показатели общей выживаемости.
Интервал до операции
Результаты нескольких РКИ свидетельствуют о том, что удлинение временного интервала между облучением и операцией оказывает положительное влияние на частоту объективных ответов первичной опухоли и, вероятно, сохранение сфинктера.
Одним из первых таких РКИ было французское исследование Lyon R90-01 (19911995 гг., n=210) [37]. Больным МРРПК проводилось предоперационное облучение до СОД 39 Гр за 13 фракций, с последующей операцией через две или 6-8 недель. Более длительный интервал до операции статистически значимо улучшил общую частоту клинических частичных и полных регрессий опухоли (71% против 53%, р=0,007), так и послеоперационных патоморфологических результатов (26% против 10,3%, р=0,0054). Примечательно, что частота и структура послеоперационных осложнений были эквивалентны между группами.
В 1998 году было инициировано исследование Stockholm III (1998-2013 гг., n=840) с целью определения оптимального режима фракционирования РТ и сроков до операции [38]. В этом РКИ больные с резектабельным МРРПК были рандомизированы между ККРТ с последующей операцией в течение 1 недели, ККРТ с последующей операцией через 4-8 недель или пролонгированного курса РТ с последующим хирургическим вмешательством в течение 4-8 недель. При медиане наблюдений 5,2 года между тремя группами не наблюдалось статистически значимых различий в частоте локальных рецидивов (р=0,52), частоте отдаленного метастазирования (р=0,33), показателях 5-ти летней ОВ (р=0,62), 5-ти летней БРВ (р=0,92). Тем не менее, при дальнейшей стратификации результатов лечения и их анализе были отмечены значимые различия в уменьшении частоты всех
послеоперационных осложнений в группе больных ККЛТ с отсроченной операцией по сравнению с ККЛТ с операцией в ранние сроки (41% против 53%, р=0,001), а также в частоте только хирургических осложнений (28% против 36%, р=0,03).
Garcia-Aguilar и сооавт. (2004-2012 гг., n=259) сообщили о нарастании частоты pCR при удлинении временного интервала до операции, во время которого после завершения ПКХЛТ проводилась химиотерапия по схеме mFOLFOX6 (больные распределялись в 4 группы в зависимости от числа курсов ПХТ - 0, 2, 4, 6 курсов) [39]. Наибольшая частота pCR была отмечена в группе с наиболее интенсивным режимом лечения (6 курсов ПХТ между ПКХЛТ и операцией); pCR достиг 38% по сравнению 18%, когда ПХТ в режиме mFOLFOX6 не проводилась (р=0,0036).
Первичной конечной точкой исследования III фазы GRECCAR-6 (2012-2015 гг., n=265) [40], как и в указанном выше исследовании, стала оценка частоты полных патоморфологических регрессий в зависимости от временного интервала от окончания ПКХЛТ до операции. Пациенты с T3/T4 или TxN+ стадиями МРРПК были случайным образом распределены в две группы: с 7-недельным или 11 -недельным интервалом до операции после завершения ПКХЛТ. При последующих патоморфологических исследованиях послеоперационного материала не было выявлено значимых различий между 7 и 11-недельными интервалами ожидания (р=0,59).
Адъювантная химиотерапия
Безусловно, при МРРПК в большинстве случаев стандартным подходом является комбинация лучевого или одновременного химиолучевого и хирургического методов лечения. При этом прогрессирование заболевания реализуется у большинства пациентов в виде развития отдаленного метастазирования, что теоретически говорит о необходимости интеграции полноценной системной противоопухолевой лекарственной терапии в мультимодальную стратегию лечения для данной группы больных.
В большинстве исследований добавление РТ к хирургическому лечению МРРПК не привело к значимому улучшению показателей общей выживаемости, оказав положительное влияние только на частоту локо-регионарных рецидивов. Логично было предположить, что присоединение послеоперационной химиотерапии к уже существующим подходам комбинированного лечения позволит благоприятно повлиять на показатели ОВ. В этой связи было инициировано исследование EORTC 22921 (1993-2003 гг.), в котором первичной конечной точкой была оценка общей выживаемости больных МРРПК [18]. Для этого в исследовании было рандомизировано 1011 больных в 4 исследуемые группы: предоперационная РТ, предоперационная ПКХЛТ, предоперационная РТ + АХТ и предоперационная ПКХЛТ + АХТ. При медиане наблюдения 5 лет применение АХТ позволило увеличить ОВ с 63,2% до 67,2 %, а выживаемость без прогрессирования с 52,2% до 58,2%, и, таким образом, была продемонстрирована общая тенденция к улучшению результатов лечения в группах с АХТ. Однако в 2014 г. были опубликованы более «зрелые» результаты данного исследования и при медиане наблюдений 10,4 года авторы пришли к выводу, что АХТ не оказывает статистически значимого влияния на результаты лечения.
Исследование NSABP-R04 (2004-2010 гг., n=1595) сравнило адъювантное применение Капецитабина с инфузионным 5-ФУ или их комбинацией с Оксалиплатином после проведенного предоперационного ПКХЛТ и операции [19]. При дальнейшем анализе не было выявлено статистически значимых различий в показателях 3-х летнего ЛК, 5-ти летней ОВ и БСВ между всем группами, однако было отмечено статистически значимое (р<0,0001) увеличение частоты токсических реакций 3 и 4 степени в группах с добавлением Оксалиплатина.
Мета-анализ Petersen и соавт. [45], включивший в себя 21 РКИ, в которых сравнивалось только хирургическое лечение с последующей АХТ без проведения предоперационного лечения, показал значимое снижение рисков прогрессирования
заболевания (на 17%) у больных, получавших АХТ. Однако в данном мета-анализе имелись серьезные ограничения. Во-первых, большинство проанализированных исследований не требовали проведения ни предоперационной, ни послеоперационной РТ, а во-вторых, большая их часть была проведена в эпоху, предшествующую внедрению ТМЭ. Таким образом, актуальность этих выводов для современного лечения МРРПК остается сомнительной.
Роли АХТ посвящено исследование 2010 года Сюшш и сооавт., в котором больные МРРПК рандомизировались в группы с проведением АХТ после предоперационного курса химиолучевой терапии и с проведением предоперационного курса химиолучевой терапии, но без АХТ. Последняя включала в себя 6 курсов химиотерапии по схеме Мейо (5-ФУ и Лейковорин). В исследовании приняли участие 665 пациентов и при 10-ти годах наблюдений авторы убедительно продемонстрировали отсутствие статистически значимых различий в 10-ти летней ОВ между исследуемыми группами (63,4% против 63%) [46].
Применение АХТ в лечении МРРПК позволило улучшить показатели БРВ и ОВ в эпоху, предшествовавшую мультимодальному подходу [41]. Однако, в настоящее время, когда предоперационная терапия является стандартом медицинской помощи, данные об эффективности АХТ остаются дискутабельными. На сегодняшний день отсутствуют убедительные доказательства, демонстрирующие пользу АХТ при радикально выполненном хирургическом лечении после предоперационной химиолучевой терапией (ХЛТ) [42-44].
Тем не менее при наличии факторов неблагоприятного прогноза по данным патоморфологического исследования послеоперационного материала, таких как положительный край резекции, наличие лимфоваскулярной и периневральной инвазии, в случае выявление местно-распространенного злокачественного процесса (рТ3-4, рК+), лечение необходимо дополнять АХТ и/или химиолучевой терапией.
Тотальная неоадъювантная терапия
Проведение предоперационной ХЛТ с последующей ТМЭ у больных МРРПК позволяв минимизировать частоту локальных рецидивов до 3-5% [10,11,13], однако не решает проблему отдалённого метастазирования, которая может достигать 25-30%. Как упоминалось ранее, различные исследования не смогли убедительно доказать эффективность АХТ у больных МРРПК, поэтому задача поиска новых подходов в лечении МРРПК, направленных на снижение частоты ОМ, остается актуальной на сегодняшний день.
Тотальная неоадъювантная терапия (ТНТ) является перспективным подходом, при котором неоадъювантная химиотерапия назначается в дополнение к предоперационной РТ. По данным литературы ТНТ имеет ряд преимуществ: во-первых, она позволяет на ранних этапах лечения провести полноценное системное лечение, во-вторых, способствует росту частоты pCR, который связан с лучшей выживаемостью больных [47,48], в-третьих, ТНТ теоретически сопровождается лучшей переносимостью, поскольку пациенты в послеоперационном периоде могут быть отягощены по сопутствующим патологиям, в том числе, испытывать снижение качества жизни в связи с наложением постоянной колостомы. Несколько групп авторов исследовали проведение химиотерапии до (индукционный курс) или после (консолидирующий курс) предоперационной РТ или ПКХЛТ. Было высказано предположение о том, что консолидирующий курс РТ может оказать большее влияние на опухолевый ответ за счет увеличения интервала между РТ и хирургическим вмешательством с вероятностью максимальной реализации лучевых повреждений опухолевых клеток.
Одно из первых исследований, продемонстрировавшее многообещающие результаты реализации программы ТНТ, стало исследование испанских ученых GCR-3 (2006-2007 гг., п=108) [49]. В этом исследовании II фазы пациенты были
рандомизированы в две группы: 4 цикла индукционной ХТ по схеме САРОХ с последующим ПКХЛТ и операцией в сравнении с группой ПКХЛТ с последующей операцией и АХТ по схеме САРОХ. Несмотря на то, что никаких статистически значимых различий в показателях 5-ти летней ОВ (р=0,64) и БРВ (р=0,85) обнаружено не было, проведение ТНТ было связано с более высокой комплаентностью больных и более благоприятным профилем ранней токсичности.
В исследовании ЯАРГОО (2011-2016 гг.) 912 пациентов были рандомизированы в группу с ТНТ (ККРТ, затем проведение 6 циклов САРОХ или 9 циклов FOLFOX4, после чего выполнялась ТМЭ) и группу стандартного лечения (ПКХЛТ с последующей ТМЭ ± адъювантная химиотерапия) [2]. В этом исследовании пациенты характеризовались высоким риском прогрессирования (имели клиническую стадию Т4, сосудистую инвазию, с№, вовлеченную мезоректальную фасцию (CRM+)). Первичной конечной точкой исследования являлась оценка показателей БРВ. При медиане наблюдений 5 лет показатели БРВ был значимо выше в группе с ТНТ в связи со снижением частоты ОМ (снижение относительного риска на 30%, что соответствует снижению абсолютного риска на 7% (ОР 0,69; р = 0,004)). Кроме того, частота рСЯ в группе с ТНТ была значимо выше (28% против 14%). Интересно, что существенной разницы в частоте локо-регионарных рецидивов не было. При дальнейшем анализе результатов лечения в группе стандартной терапии не было выявлено влияния АХТ на показатели БРВ. При этом с точки зрения переносимости лечения, 85% пациентов в ТНТ-группе завершили предписанную программу терапии и более 90% из них завершили хирургический этап лечения, что говорит о высокой комплаентности к лечению при ТНТ в сравнении с АХТ, при которой только 63% больных завершили полностью программу лечения.
В другом исследовании PRODIGE-23 (2012-2017 гг.) 461 пациент был рандомизирован в группы ТНТ и группу стандартного лечения [3]. ТНТ состояла из 6 циклов FOLFIRINOX, за которыми следовала ПКХЛТ с последующим хирургическим лечением, в то время как группа стандартного лечения включала ПКХЛТ с последующей операцией. При медиане наблюдения 4 года было зафиксировано улучшение показателей 3-х летней БРВ в 1 группе (76% против 69%, р=0,034). Как и в случае с ЯАРГОО, разница была в основном обусловлена снижением частоты отдаленного метастазирования (17% против 25%, р=0,017). Кроме того, частота pCR была значительно выше в 1 группе (28% против 12%, р <0,001). 3-х летняя ОВ в первой группе также была выше (76% против 69%, р=0,07).
Результаты исследований ЯАРГОО и РРОВЮБ-23 были сопоставимы и продемонстрировали улучшение показателей БРВ, в основном за счет снижения частоты ОМ. Однако в обоих исследованиях не было достигнуто статистически значимых различий в показателях ОВ, а также в частоте локо-регионарных рецидивов в группах ТНТ и стандартного лечения, несмотря на более высокую частоту pCR в группе ТНТ.
Вероятно, оценка прогностических биомаркеров на этапе скрининга больных перед реализацией программы ТНТ может оказать существенное влияние для отбора больных, подходящих для этой стратегии. Также не определена оптимальная схема ЛТ, которую следует использовать. Различные программы ТНТ, основанные как на ККРТ, так и на ПКХЛТ, дают обнадеживающие результаты и являются основой для дальнейшего изучения. Эти результаты соответствуют результатам предыдущих исследований [33,34], которые продемонстрировали сопоставимую эффективность и токсичность обоих режимов фракционирования РТ.
«Тщательное» наблюдение
Несмотря на то, что хирургическое вмешательство всегда было основой мультимодальной терапии при МРРПК, оно зачастую не обходится без значительного снижения качества жизни. Многим пациентам трудно смириться с жизнью даже при наличии временной стомы, что оказывает большое психологическое и физиологическое
29
воздействие. Уровень летальности в послеоперационном периоде, по различным оценкам, составляет около 1 -2%, и может быть выше, особенно, среди пожилых людей и пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями [50]. Очевидно, что пациенты, как и их врачи стремятся к излечению с минимальными потерями для качества жизни и эмоционального благополучия.
Ряд исследований [51,52] продемонстрировали корреляцию высокой частоты pCR с улучшением результатов лечения (показателей БРВ и ОВ). Было высказано предположение, что в подгруппе больных с достигнутой pCR можно избежать выполнения хирургического этапа лечения. В настоящее время широко исследуется тактика «тщательного» наблюдения, которая предлагается отдельным пациентам, достигшим полного клинического ответа (cCR) после неоадъювантной терапии [4,53].
Habr-Gama и соавт. сравнивали результаты лечения пациентов с МРРПК, у которых был достигнут cCR после ПКХЛТ без операции с последующим наблюдением, с теми, кто перенес операцию после ПКХЛТ и у которых была подтверждена pCR [54]. В группу наблюдения было включено 265 пациентов с полным клиническим ответом, которым проведен пролонгированный курс лучевой терапии до СОД 50,4 Гр с инфузией 5-фторурацила в дни лучевой терапии. Пациенты с частичным клиническим ответом подвергались хирургическому лечению. При дальнейшем сравнении пятилетняя ОВ и БРВ составили 100% и 92% в группе без хирургического вмешательства по сравнению с 88% и 83% в группе с резекцией прямой кишки. Примечательно, что ни у одного из пациентов не развился рецидив в тазу, и не было выявлено различий в частоте отдаленного метастазирования. Beard и соавт. сообщили о результатах собственного исследования 251 пациентов, прошедших ПКХЛТ по поводу МРРПК [55]. У 64 (25%) пациентов клинически был достигнут полный ответ, из них 32 больных были включены в группу «тщательного» наблюдения (у 8 больных в этой группе в дальнейшем был отмечен рецидив болезни). При дальнейшем анализе показателей 3-х летнего локального контроля, БРВ и ОВ в группе «тщательного» наблюдения составили 77,4%, 74,4% и 93,4; соответственно. После проведения однофакторного анализа авторы пришли к выводу, что N+ стадия является предиктором развития рецидивов, а T, N стадии - предикторами отдаленного метастазирования. Несмотря на небольшую выборку больных в данном исследовании, авторы пришли к выводу негативного влияния локальных рецидивов на прогноз аз-за наблюдавшейся тенденции к их корреляции с отдаленным метастазированием у большинства больных.
В достаточно крупном метаанализе (n=860) было показано, что локальное прогрессирование отмечалось у 15,7% пациентов после ПКХЛТ с достигнутым cCR, без различий в частоте ОМ, показателей БРВ, ОВ при хирургическом и консервативном лечении [6]. Пациенты, перенесшие операцию с достигнутой pCR, продемонстрировали лучшие результаты БРВ, но не имели различий в показателях ОВ по сравнению с пациентами с cCR, которым проводилось консервативное лечение.
Международная база данных «watch and wait database» (IWWD) [5,56] является крупнейшим реестром, целью которого является сбор и отчетность об исходах лечения пациентов с МРРПК, получавших неоадъювантную терапию и не подвергавшихся хирургическому вмешательству. По данным IWWD у 880 пациентов был достигнут cCR после неоадъювантной терапии. Почти у половины включенных в исследование пациентов было заболевание в T3N+ стадии. При медиане наблюдения 3,3 года показатель 2-х летнего локального прогрессирования составил 25,2%. Примерно у 5% пациентов были отмечены регионарные рецидивы, которые включали в себя как рецидивы в лимфатических узлах, так и изолированные тазовые опухолевые очаги (до 3% пациентов). Наиболее часто прогрессирование отмечалось в течение первых 24 месяцев. Кроме того, большинство подтверждённых локальных рецидивов были резектабельны и подвергались хирургическому лечению («спасительная» хирургия). Отдаленные результаты лечения продемонстрировали 8% частоту ОМ, 5-летнюю ОВ и БРВ - 85% и 94% соответственно.
Целью продолжающегося многоцентрового исследования 2-й фазы ТНТ и органосохраняющего лечения при аденокарциноме прямой кишки [57] является проспективная оценка тактики лечения путем рандомизации пациентов на консолидирующую или индукционную химиотерапию в комбинации с ПКХЛТ. Всем пациентам была выполнена МРТ перед началом ТНТ. Через 8-12 недель после завершения лечения пациенты прошли комплексное клиническое обследование, включающее пальцевое ректальное исследование, ректороманоскопию и МРТ. Пациентам с достигнутым или близким к еСЯ ответом предлагалось тщательное наблюдение. Предварительные результаты лечения более чем 300 пациентов продемонстрировали эквивалентные показатели 3-летней опухоль-специфической выживаемости и частоты ОМ, однако, в группе консолидирующей химиотерапии частота органосохраняющих операций была значимо выше по сравнению с индукционной химиотерапией (58% против 43%).
Несмотря на обнадеживающие результаты различных клинических исследований, до сих пор нет единого мнения о критериях отбора пациентов для проведения органосохраняющего лечения, в том числе в рамках «тщательного» наблюдения при полном клинико-рентгенологическом ответе после предоперационной терапии. Во-первых, существует высокая неоднородность данных в лечении и в характеристиках пациентов в различных исследованиях. Во-вторых, большинство исследований не требовали ни промежуточной МРТ, ни комплексной клинической оценки после неоадъювантной терапии, которая должна включать по крайней мере 3 метода (пальцевое ректальное исследование, эндоскопия и повторная МРТ). В-третьих, существует опасение, что несоответствие между cCR и pCR может привести к снижению интенсивности лечения для некоторых пациентов, а следовательно, привести к меньшей частоте излечений [58-61]. Наконец, большинство из этих исследований имеют относительно небольшую длительность наблюдений.
Выводы
Проведение предоперационной РТ в лечении МРРПК в настоящее время достаточно широко изучено и доказало свою безопасность (меньшую токсичность ~ на 1015%), а также эффективность, в сравнении с послеоперационной РТ, в уменьшении (~ на 10%) частоты локо-регионарных рецидивов, увеличении частоты развития частичных или полных клинических и патоморфологических регрессий первичной опухоли прямой кишки, и, соответственно, увеличению (~ на 25%) числа сфинктер-сберегающих операций. Послеоперационная РТ в настоящее время проводится только в случаях, когда предоперационная РТ не проводилась, а локальный злокачественный процесс признается местно-распространенным после патоморфологического анализа операционного материала (рТ3-4 и/или р№).
Эмпирически было доказано, что проведение одновременной химиолучевой терапии более эффективно по сравнению с стандартным курсом РТ без радиомодификации (увеличение 5-ти летней общей выживаемости и локального контроля ~ на 20%). Наиболее распространенными и доступными противоопухолевыми лекарственными препаратами, с которыми сочетается классический курс РТ стали препараты пиримидинового ряда. Применение других противоопухолевых лекарственных радиомодификаторов в ряде исследований сопровождалось повышением частоты и степени тяжести токсических реакций, не приводя к какому-либо статистически значимому улучшению результатов лечения.
В настоящее время себя широко зарекомендовали себя два режима предоперационной РТ: «пролонгированный» курс химиолучевой терапии и «короткий» курс РТ. До сих пор до конца не определено какой из этих режимов эффективнее. В настоящее время предпочтение отдается ПКХЛТ в случае, если дистальный край опухоли прямой кишки находится <5 см от ануса. С другой стороны, появляются все больше
31
данных о том, что частота объективных ответов выше после проведения ККРТ в рамках программы тотальной неоадъювантной терапии, в особенности, когда 4-6 курсов химиотерапии вклиниваются между окончанием РТ и операцией. Стратегия тотальной неоадъювантной терапии в лечении МРРПК, безусловно, является выигрышной по ряду причин: контроля отдаленного метастазирования, более высокой частотой полных и частичных регрессий, сфинктер-сберегающих операций по сравнению со стандартными режимами.
Адъювантная химиотерапия не смогла продемонстрировать статистически значимое улучшение показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у больных МРРПК в рамках представленных выше исследований. Проведение АХТ несомненно оправданно в случае, если предоперационное лечение не проводилось, а после хирургического лечения патоморфологически был выявлен положительный край резекции, а также при наличии лимфоваскулярной, периневральной инвазии и в случае повышения стадии с сТ1-сТ2 до рТ3-4, с^ до pN+. В других случаях для исходно местно-распространенного опухолевого процесса компонент химиолучевого лечения проводится предоперационно, а комплексная программа лечения пациентов с МРРПК завершается хирургическим этапом.
Важно отметить, что у части больных МРРПК эффективность ТНТ не превышает уровня стабилизации процесса. Вероятно, существуют определенные фенотипы опухолей прямой кишки, которые не отвечают на стандартные программы лечения. Это говорит о необходимости более глубокого изучения больных раком прямой кишки с применением современных методик молекулярно-генетических исследований.
Наконец, проведение персонализированного подхода при МРРПК такое как «тщательное» наблюдение является перспективным направлением, но должно быть предложено аккуратно отобранным больным, желательно в рамках клинических исследований и/или в специализированных опытных мультидисциплинарных командах врачей.
Вклад авторов: В.А. Солодкий: концепция исследования; Е.Ю. Кандакова: редактирование научного текста; М.А. Ильин: написание итогового варианта статьи; И.С. Мирзаханова: сбор и анализ литературы, написание исходного текста. Все авторы прочитали и согласились с версией рукописи, представленной для публикации.
Финансирование. Источник финансирования отсутствует.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное обзорное исследование было основано на опубликованных работах и поэтому не требовало одобрения этического комитета.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Gollins S, Sebag-Montefiore D. Neoadjuvant Treatment Strategies for Locally Advanced Rectal Cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2016;28:146-151. doi: 10.1016/j.clon.2015.11.003.
2. Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, Marijnen CAM, Putter H, Kranenbarg EM, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22:29-42. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30555-6.
3. Conroy T, Bosset JF, Etienne PL, Rio E, François É, Mesgouez-Nebout N, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for
patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22:702-715. doi: 10.1016/S1470-2045(2l)00079-6.
4. Habr-Gama A, Säo Juliäo GP, Vailati BB, Sabbaga J, Aguilar PB, Fernandez LM, et al. Organ Preservation in cT2N0 Rectal Cancer After Neoadjuvant Chemoradiation Therapy: The Impact of Radiation Therapy Dose-escalation and Consolidation Chemotherapy. Ann Surg. 2019;269:102-107. doi: 10.1097/SLA.0000000000002447.
5. van der Valk MJM, Hilling DE, Bastiaannet E, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Beets GL, Figueiredo NL, et al. Long-term outcomes of clinical complete responders after neoadjuvant treatment for rectal cancer in the International Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study. Lancet. 2018;391:2537-2545. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31078-X.
6. Dossa F, Chesney TR, Acuna SA, Baxter NN. A watch-and-wait approach for locally advanced rectal cancer after a clinical complete response following neoadjuvant chemoradiation: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2:501-513. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30074-2.
7. Thomas PR, Lindblad AS. Adjuvant postoperative radiotherapy and chemotherapy in rectal carcinoma: a review of the Gastrointestinal Tumor Study Group experience. Radiother Oncol. 1988;13:245-252. doi: 10.1016/0167-8140(88)90219-8.
8. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, Colangelo L, Dimitrov NV, Romond EH, et al. Randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol R-02. J Natl Cancer Inst .2000;92:388-396. doi: 10.1093/jnci/92.5.388.
9. Swedish Rectal Cancer Trial; Cedermark B, Dahlberg M, Glimelius B, Pâhlman L, Rutqvist LE, Wilking N. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med. 1997;336:980-987. doi: 10.1056/NEJM199704033361402.
10. MacFarlane JK, Ryall RD, Heald RJ. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet. 1993;341:457-460. doi: 10.1016/0140-6736(93)90207-W.
11. van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kranenbarg EM, Putter H, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011;12:575-582. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70097-3.
12. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001;345:638-646. doi: 10.1056/NEJMoa010580.
13. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C, Fietkau R, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004;351:1731-1740. doi: 10.1056/NEJMoa040694.
14. Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R, Monson J, Grieve R, Khanna S, et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet. 2009;373:811-820. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60484-0.
15. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, Wieand HS, Collins RT, Beart RW, et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med. 1991;324:709-715. doi: 10.1056/NEJM199103143241101.
16. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, Krook JE, Macdonald JS, Haller DG, et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med. 1994;331:502-507. doi: 10.1056/NEJM199408253310803.
17. Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouché O, Chapet O, Closon-Dejardin MT, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4
rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol. 2006;24:4620-4625. doi: 10.1200/jc0.2006.06.7629.
18. Bosset JF, Calais G, Mineur L, Maingon P, Stojanovic-Rundic S, Bensadoun RJ, et al. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study. Lancet Oncol. 2014;15:184-90. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70599-0.
19. Allegra CJ, Yothers G, O'Connell MJ, Beart RW, Wozniak TF, Pitot HC, et al. Neoadjuvant 5-FU or Capecitabine Plus Radiation With or Without Oxaliplatin in Rectal Cancer Patients: A Phase III Randomized Clinical Trial. JNCI J Natl Cancer Inst. 2015;107:248. doi: 10.1093/jnci/djv248.
20. Gérard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, Martel-Lafay I, Hennequin C, Etienne PL, et al. Clinical outcome of the ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 randomized trial in rectal cancer. J Clin Oncol. 2012;30:4558-4565. doi: 10.1200/JCO.2012.42.8771.
21. Aschele C, Cionini L, Lonardi S, Pinto C, Cordio S, Rosati G, et al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2011;29:2773-2780. doi: 10.1200/JCO.2010.34.4911.
22. Schmoll HJ, Stein A, Van Cutsem E, Price T, Hofheinz RD, Nordlinger B, et al. Pre- and Postoperative Capecitabine Without or With Oxaliplatin in Locally Advanced Rectal Cancer: PETACC 6 Trial by EORTC GITCG and ROG, AIO, AGITG, BGDO, and FFCD. J Clin Oncol. 2021;39:17-29. doi: 10.1200/JCO.20.01740.
23. Rödel C, Graeven U, Fietkau R, Hohenberger W, Hothorn T, Arnold D, et al. Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ARO/AIO-04 study): final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16:979-989. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00159-X.
24. Gollins S, Sun Myint A, Haylock B, Wise M, Saunders M, Neupane R, et al. Preoperative chemoradiotherapy using concurrent capecitabine and irinotecan in magnetic resonance imaging-defined locally advanced rectal cancer: impact on long-term clinical outcomes. J Clin Oncol. 2011;29:1042-1049. doi: 10.1200/JCO.2010.29.7697.
25. Willeke F, Horisberger K, Kraus-Tiefenbacher U, Wenz F, Leitner A, Hochhaus A, et al. A phase II study of capecitabine and irinotecan in combination with concurrent pelvic radiotherapy (CapIri-RT) as neoadjuvant treatment of locally advanced rectal cancer. Br J Cancer. 2007;96:912-7. doi: 10.1038/sj.bjc.6603645.
26. Kalofonos HP, Bamias A, Koutras A, Papakostas P, Basdanis G, Samantas E, et al. A randomised phase III trial of adjuvant radio-chemotherapy comparing Irinotecan, 5FU and Leucovorin to 5FU and Leucovorin in patients with rectal cancer: a Hellenic Cooperative Oncology Group Study. Eur J Cancer. 2008;44:1693-700. doi: 10.1016/j.ejca.2008.05.025.
27. Sebag-Montefiore D, Adams R, Gollins S, Samuel LM, Glynne-Jones R, Harte R, et al. ARISTOTLE: A phase III trial comparing concurrent capecitabine with capecitabine and irinotecan (Ir) chemoradiation as preoperative treatment for MRI-defined locally advanced rectal cancer (LARC). J Clin Oncol. 2020;38:4101. doi: 10.1200/Jœ.2020.38.15_suppl.4101.
28. Dewdney A, Cunningham D, Tabernero J, Capdevila J, Glimelius B, Cervantes A, et al. Multicenter randomized phase II clinical trial comparing neoadjuvant oxaliplatin, capecitabine, and preoperative radiotherapy with or without cetuximab followed by total mesorectal excision in patients with high-risk rectal cancer (EXPERT-C). J Clin Oncol. 2012;30:1620-1627. doi: 10.1200/JCO.2011.39.6036.
29. Gollins S, West N, Sebag-Montefiore D, Myint AS, Saunders M, Susnerwala S, et al. Preoperative chemoradiation with capecitabine, irinotecan and cetuximab in rectal
cancer: significance of pre-treatment and post-resection RAS mutations. Br J Cancer. 2017;117:1286-1294. doi: 10.1038/bjc.2017.294.
30. Pinto C, Di Fabio F, Maiello E, Pini S, Latiano T, Aschele C, et al. Phase II study of panitumumab, oxaliplatin, 5-fluorouracil, and concurrent radiotherapy as preoperative treatment in high-risk locally advanced rectal cancer patients (StarPan/STAR-02 Study). Ann Oncol. 2011;22:2424-2430. doi: 10.1093/annonc/mdq782.
31. Nogué M, Salud A, Vicente P, Arrivi A, Roca JM, Losa F, et al. Addition of bevacizumab to XELOX induction therapy plus concomitant capecitabine-based chemoradiotherapy in magnetic resonance imaging-defined poor-prognosis locally advanced rectal cancer: the AVACROSS study. Oncologist. 2011;16:614-620. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0285.
32. Masi G, Vivaldi C, Fornaro L, Lonardi S, Buccianti P, Sainato A, et al. Total neoadjuvant approach with FOLFOXIRI plus bevacizumab followed by chemoradiotherapy plus bevacizumab in locally advanced rectal cancer: the TRUST trial. Eur J Cancer. 2019;110:32-41. doi: 10.1016/j.ejca.2019.01.006.
33. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, Michalski W, Bebenek M, Kryj M. Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg. 2006;93:1215-1223. doi: 10.1002/bjs.5506.
34. Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ, Solomon M, Goldstein D, Joseph D, et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol. 2012;30:3827-33. doi: 10.1200/Jœ.2012.42.9597.
35. Cisel B, Pietrzak L, Michalski W, Wyrwicz L, Rutkowski A, Kosakowska E, et al. Long-course preoperative chemoradiation versus 5 x 5 Gy and consolidation chemotherapy for clinical T4 and fixed clinical T3 rectal cancer: long-term results of the randomized Polish II study. Ann Oncol. 2019;30:1298-1303. doi: 10.1093/annonc/mdz186.
36. Bujko K, Wyrwicz L, Rutkowski A, Malinowska M, Pietrzak L, Krynski J, et al. Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5 x 5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study. Ann Oncol. 2016;27:834-842. doi: 10.1093/annonc/mdw062.
37. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, Vignal J, Grandjean JP, Partensky C, et al. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol. 1999;17:2396. doi: 10.1200/Jœ.1999.17.8.2396.
38. Erlandsson J, Holm T, Pettersson D, Berglund Â, Cedermark B, Radu C, et al. Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for rectal cancer (Stockholm III): a multicentre, randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2017;18:336-346. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30086-4.
39. Garcia-Aguilar J, Chow OS, Smith DD, Marcet JE, Cataldo PA, Varma MG, et al. Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16:957-966. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00004-2.
40. Lefevre JH, Mineur L, Kotti S, Rullier E, Rouanet P, de Chaisemartin C, et al. Effect of Interval (7 or 11 weeks) Between Neoadjuvant Radiochemotherapy and Surgery on Complete Pathologic Response in Rectal Cancer: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial (GRECCAR-6). J Clin Oncol. 2016;34:3773-3780. doi: 10.1200/Jœ.2016.67.6049.
41. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, Redmond C, Deutsch M, Wickerham DL, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst.1988;80:21-29. doi: 10.1093/jnci/80.1.21.
42. Breugom AJ, van Gijn W, Muller EW, Berglund Ä, van den Broek CBM, Fokstuen T, et al. Adjuvant chemotherapy for rectal cancer patients treated with preoperative (chemo)radiotherapy and total mesorectal excision: a Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) randomized phase III trial. Ann Oncol. 2015;26:696-701. doi: 10.1093/annonc/mdu560.
43. Glynne-Jones R, Counsell N, Quirke P, Mortensen N, Maraveyas A, Meadows HM, et al. Chronicle: results of a randomised phase III trial in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation randomising postoperative adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus control. Ann Oncol. 2014;25:1356-1362. doi: 10.1093/annonc/mdu147.
44. Breugom AJ, Swets M, Bosset JF, Collette L, Sainato A, Cionini L, et al. Adjuvant chemotherapy after preoperative (chemo)radiotherapy and surgery for patients with rectal cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2015;16:200-207. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71199-4.
45. Petersen SH, Harling H, Kirkeby LT, Wille-J0rgensen P, Mocellin S. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer operated for cure. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(3):CD004078. doi: 10.1002/14651858.CD004078.pub2.
46. Cionini L., Sainato A., De Paoli A., Osti MF, Lupattelli M, Vidali C, et al. Final results of randomized trial on adjuvant chemotherapy after preoperative chemora- diation in rectal cancer. Radiother Oncol. 2010;96(suppl 1):S113.
47. Martin ST, Heneghan HM, Winter DC. Systematic review and meta- analysis of outcomes following pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. Br J Surg. 2012;99(7):918-928.
48. Zorcolo L, Rosman AS, Restivo A, Pisano M, Nigri GR, Fancellu A, Melis M. Complete pathologic response after combined modality treatment for rectal cancer and long-term survival: A meta- analysis. Ann Surg Oncol. 2012;19(9):2822-2832. doi: 10.1245/s10434-011 -2209-y.
49. Fernandez-Martos C, Garcia-Albeniz X, Pericay C, Maurel J, Aparicio J, Montagut C, et al. Chemoradiation, surgery and adjuvant chemotherapy versus induction chemotherapy followed by chemoradiation and surgery: long-term results of the Spanish GCR-3 phase II randomized trialf. Ann Oncol. 2015;26:1722-1728. doi: 10.1093/annonc/mdv223.
50. Rutten HJ, den Dulk M, Lemmens VE, van de Velde CJ, Marijnen CA. Controversies of total mesorectal excision for rectal cancer in elderly patients. Lancet Oncol. 2008;9:494-501. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70129-3.
51. Burbach JP, den Harder AM, Intven M, van Vulpen M, Verkooijen HM, Reerink O. Impact of radiotherapy boost on pathological complete response in patients with locally advanced rectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 2014;113:1-9. doi: 10.1016/j.radonc.2014.08.035.
52. MacGregor TP, Maughan TS, Sharma RA. Pathological grading of regression following neoadjuvant chemoradiation therapy: the clinical need is now. J Clin Pathol. 2012;65:867-71. doi: 10.1136/jclinpath-2012-200958.
53. Rupinski M, Szczepkowski M, Malinowska M, Mroz A, Pietrzak L, Wyrwicz L, et al. Watch and wait policy after preoperative radiotherapy for rectal cancer; management of residual lesions that appear clinically benign. Eur J Surg Oncol. 2016;42:288-296. doi: 10.1016/j.ejso.2015.09.022 .
54. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U Jr, Silva e Sousa AH Jr, et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results. Ann Surg. 2004;240:711-717; discussion 717718. doi: 10.1097/01.sla.0000141194.27992.32.
55. Beard BW, Rao AR, Schumacher A, Attaluri V, McLemore L. Watchful Waiting after Clinical Complete Response to Neoadjuvant Chemoradiation for Rectal Cancer. Int J Radiat Oncol. 2019;105:E161. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.06.2133.
56. Fernandez LM, Sao Juliäo GP, Figueiredo NL, Beets GL, van der Valk MJM, Bahadoer RR, et al. Conditional recurrence-free survival of clinical complete responders managed by watch and wait after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer in the International Watch & Wait Database: a retrospective, international, multicentre registry study. Lancet Oncol. 2021;22:43-50. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30557-X.
57. Garcia-Aguilar J, Patil S, Kim JK, Yuval JB, Thompson H, Verheij F, et al. Preliminary results of the organ preservation of rectal adenocarcinoma (OPRA) trial. J Clin Oncol. 2020;38:4008. doi: 10.1200/JC0.2020.38.15_suppl.4008.
58. Joye I, Deroose CM, Vandecaveye V, Haustermans K. The role of diffusion-weighted MRI and (18)F-FDG PET/CT in the prediction of pathologic complete response after radiochemotherapy for rectal cancer: a systematic review. Radiother Oncol. 2014;113:158-165. doi: 10.1016/j.radonc.2014.11.026.
59. de Jong EA, ten Berge JC, Dwarkasing RS, Rijkers AP, van Eijck CH. The accuracy of MRI, endorectal ultrasonography, and computed tomography in predicting the response of locally advanced rectal cancer after preoperative therapy: A metaanalysis. Surgery. 2016;159:688-699. doi: 10.1016/j.surg.2015.10.019.
60. Glynne-Jones R, Hughes R. Complete Response after Chemoradiotherapy in Rectal Cancer (Watch-and-Wait): Have we Cracked the Code? Clin Oncol (R Coll Radiol). 2016;28:152-160. doi: 10.1016/j.clon.2015.10.011.
61. Smith FM, Wiland H, Mace A, Pai RK, Kalady MF. Clinical criteria underestimate complete pathological response in rectal cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy. Dis Colon Rectum. 2014;57:311-315. doi: 10.1097/DCR.0b013e3182a84eba.
Информация об авторах
Владимир Алексеевич Солодкий - д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. SPIN-код: 95566556, Author ID: 440543, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1641-6452 Елена Юрьевна Кандакова - д.м.н., заведующая отделением дистанционной лучевой терапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, lukinaelena@list.ru. SPIN-код: 3869-6933, Author ID: 336836, ORCID: https://orcid.org/0000-
0001-7127-7881
Матвей Анатольевич Ильин - к.м.н., старший научный сотрудник отделения лучевой терапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ima22@mail.ru. SPIN-код: 7573-6026, Author ID: 219914, ORCID: https://orcid.org/0000-
0002-0572-5401
Инга Сергеевна Мирзаханова - клинический ординатор 2 года ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0009-
0003-2235-3181
Information about the authors
Vladimir A. Solodkiy - Doctor of Medical Sciences, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Director, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR), SPIN-code: 9556-6556, Author ID: 440543, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1641-6452 Elena Yu. Kandakova - Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Remote Radiation Therapy, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR), ukinaelena@list.ru. SPIN code: 3869-6933, Author ID: 336836, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7127-7881
Matvey A. Ilyin - Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Department of Radiation Therapy, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR), ima22@mail.ru._ SPINcode: 7573-6026, Author ID: 219914, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0572-5401 Inga S. Mirzakhanova - Second-year Clinical Resident, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR). ORCID: https://orcid.org/0009-0003-2235- 3181
