CC BY
358
Н.И. КАПРАНОВ, д.м.н., профессор, Е.И. КОНДРАТЬЕВА, д.м.н., профессор, В.Д. ШЕРМАН, к.м.н. Медико-генетический научный центр РАМН, Российский центр диагностики и лечения муковисцидоза
СОВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МУКОВИСЦИДОЗА
В статье изложены современные принципы комплексной терапии муковисцидоза на основании данных исследований отечественных ученых, а также обозначены перспективы развития методов и средств диагностики и лечения данной патологии.
Ключевые слова: муковисцидоз, ген МВТР, диагностика, лечение, антибактериальная терапия, муколитики, брон-I холитики
Муковисцидоз (МВ) - наследственно обусловленное, неуклонно прогрессирующее заболевание, имеющее для большей части пациентов тяжелый прогноз и требующее постоянной, комплексной, дорогостоящей терапии. Ранняя диагностика МВ обеспечивает своевременное начало адекватного лечения, в т. ч. на доклиническом этапе, повышает его эффективность, улучшает прогноз заболевания, позволяет предупредить развитие тяжелых осложнений, значительного отставания в физическом развитии, а в ряде случаев - необратимых изменений в легких [1]. Кроме того, своевременная диагностика заболевания позволяет семье вовремя решить необходимые вопросы, связанные с рождением здорового ребенка (генетическое консультирование, пренатальная диагностика МВ в последующие беременности).
Диагностика классической формы МВ обычно не представляет сложностей. Классический фенотип больного является результатом наличия двух мутантных копий гена муко-висцидозного трансмембранного регулятора (МВТР) и характеризуется хронической бактериальной инфекцией дыхательных путей и придаточных пазух носа, стеатореей из-за внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, мужским бесплодием из-за обструктивной азооспермии, а также повышенной концентрацией хлоридов потовой жидкости [2]. Больные с неклассическим (атипичным) муко-висцидозом имеют как минимум одну копию мутантного гена МВТР, функция которого частично сохранена. Это может приводить к отсутствию у них явных признаков нарушения функции поджелудочной железы, а также к более низким показателям концентрации хлоридов пота и даже к пограничным или нормальным результатам потового теста [3, 4]. В 20-25% случаев атипичного течения МВ возможна его первичная диагностика во взрослом возрасте. Как правило, в этой группе больных отмечается более «мягкое» течение болезни в связи с сохранностью функции поджелудочной железы и нетяжелым поражением органов дыхания.
Благодаря широкому внедрению с 2007 г. программы массового неонатального скрининга на МВ диагностика заболевания возможна в первые месяцы жизни даже при отсутствии
клинических симптомов болезни. Таким образом, основной группой риска по заболеванию в РФ в настоящее время являются новорожденные с неонатальной гипертрипсиногене-мией [5]. По данным Российского регистра больных МВ за 2011 г., более 30% всех российских пациентов диагностировано по программе скрининга новорожденных. А по данным МЗ РФ, начиная с 2007 г., в России по программе неонаталь-ного скрининга выявляется от 129 (2007 г.) до 198 (2013 г.) новых больных в год.
В таблице 1 представлены особенности проявлений МВ в разные возрастные периоды [6]. Знание этих особенностей
1 Таблица 1. Клинические проявления МВ в различные 1 1 возрастные периоды 1
Возраст Клинические проявления
0-2 года Плохая прибавка веса Стеаторея Рецидивирующие бронхиты/бронхиолиты Мекониевый илеус Ректальный пролапс Гипопротеинемические отеки Пневмония/эмпиема Синдром потери солей Затяжная желтуха новорожденных Повышенная кровоточивость, связанная с дефицитом витамина К
3-16 лет Рецидивирующая инфекция органов дыхания, или «астма» «Идиопатические» бронхоэктазы Стеаторея Синуситы и назальный полипоз Хроническая интестинальная обструкция, инвагинация Тепловой «удар» с гипонатриемией Диагноз МВ в семье
Взрослые Азооспермия/двусторонняя атрезия семявыносящих протоков Бронхоэктазы Хронический синусит Острый или хронический панкреатит Аллергический бронхопульмональный аспергиллез (АБПА) Фокальный билиарный цирроз Нарушение толерантности к глюкозе Портальная гипертензия Холелитиаз
Схема 1. Диагностические критерии муковисцидоза ECFS 2013 [7]
Положительная потовая проба И/ИЛИ
Две мутации МВТР (согласно базе CFTR-2 http://www.cftr2.org)
И
Неонатальная гипертрипсиногенемия ИЛИ
Характерные клинические проявления, такие как диффузные бронхоэктазы, высев из мокроты значимой для МВ патогенной микрофлоры (особенно синегнойной палочки), экзокринная панкреатическая недостаточность, синдром потери солей, обструктивная азооспермия
помогает специалистам, наблюдающим пациента с теми или иными симптомами, включить МВ в перечень заболеваний для дифференциальной диагностики.
В 2013 г. группа экспертов Европейского общества муковисцидоза (European Cystic Fibrosis Society) под руководством Carlo Castellani подготовила новые стандарты диагностики в редакции Alan R Smyth и Scott Bell (схема 1).
В большинстве развитых стран, как правило, проводится генетическое исследование. Однако в связи с ограниченными возможностями ДНК-диагностики в России данный метод не является обязательным, но применяется с исследовательской целью и для окончательного подтверждения диагноза. На первом этапе ДНК-обследования используется панель, включающая 28 мутаций, как наиболее частых в мире, так и специфичных для России: F508del, CFTRdele2,3(21kb), 3849+10kbC>T, W1282X, 2143delT, 2184insA, 1677delTA, N1303K, G542X, R334W, E92K, L138ins, 394delTT, 3821delT S1196X, 2789+5G>A, G85E, 2183AA>G, 604insA, 621+1G>T R117H, R347P, R553X, 3667insTCAA, G551D, I507del, 1717-1G>A, 2184delA. По данным лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «Медико-генетический научный центр» (МГНЦ) РАМН, при использовании такой панели удается обнаружить лишь около 82,5% мутантных аллелей у больных МВ [8]. В случае, когда при положительной потовой пробе не будет найдено ни одной мутации гена (что маловероятно), может потребоваться секвенирование гена МВ, позволяющее идентифицировать примерно 98% мутаций в нем.
Знание основных симптомов МВ и особенностей его течения в разные возрастные периоды позволяет своевременно заподозрить наличие заболевания и направить пациента для дальнейшего обследования. Однако нередки случаи поздней диагностики МВ, о чем говорилось выше, и это связано как с отсутствием у врачей достаточных знаний о заболевании, так и с фенотипическим разнообразием его форм.
Организацию медико-социальной помощи больным МВ и их семьям можно рассматривать как модель успешной борьбы с наследственными заболеваниями. Созданная система охватывает основные звенья помощи при любой такой патологии. Особенно следует выделить организационно-образовательный компонент и тесное соединение науки и практики. В частности, это относится к достижениям в области изучения молекулярной генетики МВ в России, сделавшей возможной пренатальную диагностику практически для 100%
семей, где есть или был больной МВ ребенок, а также внедрение в практическое здравоохранение неонатального скрининга на МВ.
Следует указать ряд аспектов, реализация которых позволила достичь очевидных успехов в помощи больным МВ и их семьям:
■ освоение современного зарубежного опыта организации помощи семьям больных МВ, широкое распространение и внедрение этого опыта, а также собственных разработок в научно-практическое здравоохранение России;
■ создание Центров муковисцидоза практически во всех территориальных образованиях (выезды на места с консультацией больных и лекциями, ежегодные конференции);
■ установление контактов с департаментами здравоохранения, что позволит решать проблему обеспечения необходимыми лекарственными средствами максимальное количество больных МВ и целый ряд других организационных задач;
■ выявление молекулярно-генетических характеристик МВ в России на основе широких эпидемиологических исследований;
■ проведение собственных научных разработок по исследованию патогенеза МВ и его основных клинических проявлений, а также по оценке эффективности разрабатываемых современных лекарственных препаратов [9].
Больные МВ представляют одну из самых тяжелых категорий пульмонологических больных. Корректная антибактериальная терапия респираторной инфекции при МВ определяет прогноз заболевания [1, 10, 11]. Установлено, что в 2/3 случаев хроническая инфекция обусловлена не одним возбудителем, а микробной ассоциацией, причем у госпитализированных больных, в отличие от амбулаторных, эти ассоциации представлены, как правило, не двумя, а тремя и более
■ Благодаря широкому внедрению с 2007 г.
программы массового неонатального скрининга на МВ диагностика заболевания возможна в первые месяцы жизни даже при отсутствии клинических симптомов болезни
видами микроорганизмов [10, 12, 13]. Pseudomonas aeruginosa на сегодняшний день является ведущим патогеном, определяющим прогрессирующее течение хронической бронхоле-гочной инфекции, поражение легких, прогноз заболевания. В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia, Nontuberculous mycobacteria и других неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов: Stenotrophomonas maltophilia, Аchromobacter (Alcaligenes) xylosoxidans. Микробиологический статус больного в конечном счете определяет выбор антибактериального препарата, показания для комбинированной терапии, путь введения антибиотика, продолжительность курса лечения, режим бактериологического контроля.
В России, в отличие от ряда стран Европы и особенно Англии, профилактическое применение антибиотиков про-
тив Staphylococcus aureus не используется. При острых респираторных заболеваниях пациентам со стафилококковой инфекцией для профилактики бактериальных осложнений назначаются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины 2-3 поколений, азитромицин.
Если у пациента выявлена хроническая инфекция, вызванная P. aeruginosa, то при острой респираторной инфекции рекомендуется назначать ципрофлоксацин для предотвращения обострения. Для базисной терапии хронической инфекции используют ингаляционные антибактериальные препараты. Применяется также длительное (курсом 2 нед. и дольше) профилактическое ежеквартальное внутривенное введение антибиотиков, активных против P. aeruginosa и других возбудителей, при частом обострении хронического брон-холегочного процесса, снижении функции легких. При этом следует учитывать угрозу селекции антибиотикорезистент-ных штаммов микроорганизмов. Микробиологический анализ мокроты и антибиотикограмм у больных МВ следует проводить не реже, чем 1 раз в 3 мес.
Следует учитывать особенности фармакокинетики ами-ногликозидов, р-лактамных антибиотиков на фоне МВ, выражающиеся в увеличении объема распределения на кг массы тела и снижении периода полувыведения. Увеличение системного клиренса за счет ускорения метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса определяют необходимость применения высоких доз антибиотиков с более частым их введением. В фармакокинетике ципрофлоксацина особенностей не найдено, но в то же время в связи с базовым дефектом при МВ отмечается снижение всасывания перо-рально применяемых антибиотиков, в т. ч. ципрофлоксаци-на. Дозировки и режимы введения антибиотиков разрабаты-
Таблица 2. Схема антибактериальной терапии при хронической синегнойной инфекции [14]
Ингаляции раствора тобрамицина (Брамитоб, уровень доказательности 1А) 300 мг 2 раза в сутки интермиттирующими курсами (28 дней приема, 28 дней перерыв), всего 6 курсов в год или тобрамицин в пудре (Тоби подхалер) 112 мг (4 капсулы) 2 раза в день интермиттирующими курсами (28 дней приема, 28 дней перерыв), всего 6 курсов в год
или раствор колистиметата натрия (Колистин) 1-4 млн ЕД/24 ч постоянно
У больных с прогрессирующим снижением функции легких и частых обострениях, а также при недостаточном эффекте от ингаляционной антибактериальной терапии основной режим: 2-недельный курс антибиотиков внутривенно каждые 3 мес. Препараты для внутривенного введения: тобрамицин 10 мг/кг/24 ч, амикацин 20 мг/кг/ 24 ч + цефтазидим 150-200 мг/кг/24 ч или + меропенем 60—120 мг/кг/24 ч или + другой антибиотик, активный против синегнойной палочки
При клинической нестабильности: увеличение продолжительности курсов внутривенной антибактериальной терапии до 3 нед. и/или сокращение интервалов между курсами, и/или прием ципрофлоксацина/офлоксацина 20-40 мг/кг/сут внутрь между курсами внутривенной антибактериальной терапии, а также непрерывная ингаляционная антибактериальная терапия интермиттирующими курсами тобрамицина и колистиметата натрия
ваются в зависимости от микробиологического диагноза больного МВ на основании изучения особенностей пенетра-ции антибиотиков в бронхиальный секрет и их фармакокинетики (табл. 2).
С 1990-х гг. в российских центрах МВ появились сообщения об участившихся случаях высева из бронхиального секрета Burkholderia cepacia. При этом отмечается, что инфекционный процесс, вызванный данным возбудителем, сопровождается более тяжелым течением заболевания, нередко со смертельным исходом.
При первичном высеве и/или обострении бронхолегоч-ного процесса, вызванном Burkholderia cepacia, рекомендуется комбинация из 2 или 3 антибиотиков (например, фторхи-нолоны + цефалоспорины 3-4 поколений, и/или карбапене-мы, или хлорамфеникол + цефтазидим). Цефтазидим, меро-пенем, имипенем, ципрофлоксацин применяются в дозах, рекомендованных для лечения синегнойной инфекции. При этом в ряде случаев при тяжелом течении болезни возможно сочетание двух р-лактамных антибиотиков.
Характерной особенностью бронхолегочного процесса при МВ является бурная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и выраженной нейтрофильной инфильтрацией. В связи с этим противовоспалительная терапия приобретает при МВ все более широкое распространение [15, 18]. Чаще всего в качестве противовоспалительных препаратов применяются макролиды (азитромицин или кларитромицин), нестероидные противовоспалительные препараты (ибупро-фен) и системные кортикостероиды (КС) [15-21]. Последние, как известно, могут вызывать осложнения, которые встречаются нечасто и зависят не только от дозы, но и от индивидуальных особенностей больного, его генетической и конституциональной предрасположенности. В данную группу входят такие осложнения, как подавление функции коры надпочечников и продукции АКТГ, инфекционные осложнения, повышение артериального давления, остеопороз, язвенный процесс в желудочно-кишечном тракте, гипергликемия и гликозурия, психические расстройства, миопатия, катаракта, задержка роста. Поэтому еще в начале 1990-х гг. в НИИ педиатрии АМН СССР российскими учеными С.В. Рачинским и Н.И. Капрановым впервые было предложено использовать более низкие дозы преднизолона 0,3-0,5 мг/кг альтернирующими курсами [1, 15, 16], что не было поддержано европейскими исследователями [20]. Однако в серии работ Российского центра муковисцидоза было доказано, что длительное применение КС (системных и местных) в терапии МВ оказывает выраженный клинико-функциональный эффект [16, 18]. При этом было показано, что только альтернирующие короткие курсы преднизолона (АКП) в дозах 0,3-0,5 мг/кг обладают антифибротическим действием, что подтверждалось снижением до нормы уровня сывороточного цитокина TGFp 1. При этом АКП не вызывали побочных эффектов и осложнений, характерных для терапии высокими дозами глюкокортикостероидов. Поскольку помимо выраженного противовоспалительного действия преднизо-лон обладает системным противофибротическим эффектом,
лечение низкими дозами этого препарата целесообразно начинать в раннем детском возрасте, что позволяет существенно снизить интенсивность фибротических процессов в легких и печени. Многолетние клинические наблюдения и специальные исследования АЛ. Пухальского и Н.И. Капранова с сотрудниками, длительное применение преднизолона в форме альтернирующего курса определенно эффективно и достаточно безопасно [16-18].
К сожалению, клинические результаты применения аэрозольных стероидов неоднозначны [18, 22-24]. Показанием к применению ингаляционных КС, по нашим данным, является сочетание муковисцидоза с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, а также при наличии таких аллергических состояний, как поллинозы или сезонные аллергические риниты. Обычно применяют беклометазона дипропионат, будесонид или флутиказона пропионат в форме монотерапии, а также в сочетании с р2-агонистами различной длительности действия (формотерол, сальметерол - препараты длительного действия, сальбутамол, фенотерол - короткого действия). Все препараты применяются в дозах, рекомендуемых в педиатрической практике, с различными вариантами доставки (дозированный ингалятор со спейсером, небулай-зер, турбухалер, мультидиск и др.).
■ Дозировки и режимы введения антибиотиков разрабатываются в зависимости от микробиологического диагноза больного МВ на основании изучения особенностей пенетрации антибиотиков в бронхиальный секрет и их фармакокинетики
Макролидные антибиотики в настоящее время широко используются с противовоспалительной целью при МВ в сочетании с хронической синегнойной инфекцией. Накоплено достаточно доказательств того, что макролиды снижают образование провоспалительных цитокинов in vitro и в естественных условиях [25, 26]. Российскими авторами был показан эффект кларитромицина (250 мг каждые 2 дня) и азитромицина (250 мг 2 раза в неделю) в течение 12 мес. [27, 28]. В дальнейшем обширные литературные данные подтвердили высокую эффективность макролидов при гнойных заболеваниях легких, включая МВ [29-32]. Установлено, что современные макролиды при длительном применении в малых (субтерапевтических) дозах обладают иммунотроп-ным действием, прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов TNF-и IL-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и их хемотаксическую активность, уменьшают образование имму-нокомплексов антиген-антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, где в качестве антигена выступает биопленка, образующая защиту микроколоний синегнойной палочки. Макролиды в эксперименте угнетают обмен между фенотипами мукоидных и немукоидных штаммов P. aeruginosa, затрудняют ее адгезию к слизистой бронхов, ингибируют синтез альгината, улучшают реологию мокроты,
стимулируют мукоцилиарный клиренс, в комбинации с фтор-хинолонами (ципрофлоксацин) усиливают действие последних в результате увеличения проникновения внутрь микробной клетки; оказывают прямое воздействие на синегнойную палочку в виде уменьшения ее жизнеспособности, ингибиро-вания синтеза белка и факторов вирулентности. В результате лечения макролидными антибиотиками наблюдается улучшение показателей функции внешнего дыхания, включая ФЖЕЛ и ОФВ1. Благодаря системному противовоспалительному эффекту, длительный прием макролидов существенно снижает частоту гепатобилиарных осложнений.
Работы последних лет показали противовоспалительное действие препарата дорназа альфа (Пульмозим) - высокоэффективного муколитика нового поколения [33-37]. Дорназа альфа обладает противовоспалительным действием за счет уменьшения содержания матричных металлопротеи-наз, приводящих к деструкции легочной ткани, снижает концентрации нейтрофильной эластазы и IL-8 в мокроте, предотвращает трансформацию P. aeruginosa из немукоид-ной формы в мукоидную, резистентную к антибиотикотера-пии (данные Российского центра МВ) [33]. Из анализа данных 12 740 пациентов регистра США (1996-2008 гг.), 2 538 случаев смерти пациентов в течение 6 лет наблюдений сделаны выводы, что ингаляции дорназы альфа сокращают смертность на 15%, р <0,005 [36]. Другим альтернативным осмотическим агентом, способным накапливать воду в жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, и присутствовать на поверхности более длительное время, является ман-нитол. Недавно была изучена эффективность ингаляционной формы маннитола в виде сухой пудры у больных с МВ и бронхоэктазами иного происхождения. Как и в случае с гипертоническим раствором хлорида натрия, улучшение клиренса дыхательных путей отмечено в первые 45 мин, после чего его показатели оставались неизменными при всех тестируемых дозах [38]. Результатами клинических исследований явилось достоверное повышение ОФВ1, уменьшение обострений в группе больных, получавших маннитол, что было подтверждено и в открытой фазе исследования. 14% пациентов были исключены из исследования ввиду нежелательных явлений (кашель, кровохарканье, бронхоспазм, фарингеальная боль) [38, 39].
Еще один представитель сахаров с низкой трансэпителиальной проницаемостью - ксилитол - также действует как осмолярный агент, сходный с маннитолом. Ранние исследования показали его безопасность у мышей, здоровых добровольцев и стабильных пациентов с МВ при назначении 1 раз в день [40, 41].
В настоящее время проводятся сравнительные исследования безопасности и эффективности ингаляционного ксили-тола и гипертонического раствора хлорида натрия [42]. С 2011 г. в московском отделении Российского центра муковис-цидоза начато активное применение гипертонического раствора хлорида натрия в комплексной терапии бронхиальной обструкции наряду с дорназой альфа. К апрелю 2013 г. в Московском центре муковисцидоза, выполняющем роль самого крупного регионального и межрегионального учреж-
дения МВ, на активном диспансерном наблюдении находился 331 пациент с МВ из Москвы, Московской области и других городов РФ в возрасте до 18 лет. Из них 190 человек (57,4%) постоянно получали ингаляции гипертонического раствора с концентрацией от 3 до 7%. 7%-ный гипертонический раствор хлорида натрия получали 91 человек (48%), 5%-ный - 53 человека (28%), 3%-ный раствор - 46 больных (24%). Особое клиническое значение представляет его применение у детей раннего возраста, т. к. гипертонический раствор стимулирует кашлевой рефлекс во время ингаляций, что способствует отхождению мокроты у малышей. Среди пациентов первого года жизни 20 человек получали ингаляции гипертонического раствора в концентрации от 3 до 7% постоянно. В большинстве случаев 7%-ный раствор переносился хорошо, однако 5 человек (25%), начавших лечение 7%-ным раствором, вынуждены были перейти на меньшие концентрации по причине индивидуальной непереносимости. И международный, и наш собственный опыт указывает на то, что при использовании 7%-ного гипертонического раствора хлорида натрия, несмотря на сочетанное применение бронхолитиков, довольно часто (в 8-30% случаев, по разным данным) возникают побочные эффекты в виде сильного кашля, фарингита и бронхоспазма. Кроме того, многие пациенты отмечают длительно сохраняющийся неприятный соленый вкус вдыхаемого раствора, что значительно снижает комплаентность [43, 44].
■ Показанием к применению ингаляционных КС, по нашим данным, является сочетание муковисцидоза с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, а также при наличии таких аллергических состояний, как поллинозы или сезонные аллергические риниты
Интересные исследования по применению гиалуроновой кислоты (ГК) - полисахарида, присутствующего в тканях человека, были проведены не только при МВ, но и при бронхиальной астме [45]. ГК, компонент внеклеточного матрикса, является высокомолекулярным гликозаминогликаном, который состоит из повторяющихся дисахаридов N-ацетилглюко-замина и глюкуроновой кислоты. Учеными было показано, что ГК блокирует возникновение бронхоспазма, вызываемого нейтрофильной эластазой [46], а также то, что она облегчает вентиляцию и газообмен путем регуляции баланса жидкости в интерстиции легких. Кроме того, вдыхание гипертонического раствора, в который был добавлен 0,1%-ный раствор ГК, оказалось значительно приятнее на вкус, чем чистый гипертонический раствор [47].
Заместительная терапия внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы больным МВ должна проводиться только современными микрогранулированными препаратами с рН-чувствительной оболочкой, защищающей панкреатин от разрушения в желудке. В двенадцатиперстной кишке при значении рН около 5,5 растворяется оболочка
микрогранул, и высокоактивные ферменты начинают свое действие [48, 49]. Подбор доз панкреатических ферментов больным МВ осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (в идеале - исчезновение стеатореи и креатореи в копрограм-ме, нормализация концентрации триглицеридов в липидо-грамме стула).
В последние годы практически все больные в РФ получают препараты Креон 10 000 или Креон 25 000, которые позволяют длительное время поддерживать у них нормальный физический статус.
Использование микросферических ферментов позволяет рекомендовать больным с МВ высококалорийную диету с сохранением физиологической нормы жира при поражении печени - улучшить реологические свойства и пассаж желчи, изменить состав желчных кислот. К сожалению, в настоящее время не существует эффективных методов лечения, которые могли бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ.
Лечение и особенно профилактика нарушений функции гепатобилиарной системы у больных МВ сложны. На сегодняшний день единственным этиотропным лекарственным препаратом, доказавшим свою эффективность во многих рандомизированных исследованиях, является урсодезокси-холевая кислота (УДХК), давно применяющаяся при лечении желчнокаменной болезни и эффективно растворяющая холестериновые камни. Результаты клинических испытаний, проведенных совместно с Т.Ю. Капустиной, указывают на необходимость назначения УДХК в дозе не менее 20 мг/кг/ сут больным МВ при начальных клинико-лабораторных признаках поражения печени [50]. При этом наблюдается выраженное холеретическое действие УДХК у больных МВ. Кроме того, нами выявлено мембраностабилизирующее действие препаратов УДХК с выраженным антиоксидантным эффектом. Через 3 и 6 мес. терапии УДХК должно быть проведено клинико-лабораторное обследование, и при необходимости дозировки препарата могут быть повышены до 25-30 мг/кг/ сут. При бессимптомных, рентгенонегативных единичных желчных камнях диаметром до 5-7 мм рекомендуется назначение УДХК в дозе 25-30 мг/кг/сут. Желчные камни, беспокоящие детей, требуют холецистэктомии.
В нашей практике наиболее часто применяется препарат УДХК - Урсосан, согласно инструкции к которому МВ является прямым показанием к применению данного средства. В настоящее время около 90% детей из Москвы и Московской области получают Урсосан в рекомендованных дозировках, при этом 10% - более 12 лет.
В последние годы были достигнуты значительные успехи в разработке и внедрении эффективных биотехнологических (в т. ч. генноинженерных) и фармакологических средств, направленных на коррекцию этиопатогенетических дефектов при МВ. Прежде всего это касается генотерапии. МВ можно отнести к числу первых заболеваний, в лечении которых она начала реализовываться. Однако в связи с дозозависимой воспалительной и иммунологической реакцией больного МВ на
cq
о ^
о ^
о
_Q ^
о
X
о
Q_ LQ
вводимые векторы (адено-, аденоассоциированные, ретрови-русы и др.) генотерапия все еще требует совершенствования. В связи с вышеуказанными трудностями генотерапии МВ акцент в его современном лечении смещен в сторону разработки новых лекарственных препаратов, коррегирующих дефектный белок, кодируемый геном МВ. К ним относятся корректоры и потенциаторы [51]. Корректоры позволяют мутантному белку СБТИ пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации 2-го класса): 4-фенилбутират/ генистин, аналог силденафила-КМ 11060, куркумин, УХ-809, УХ-661. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком СБТИ (мутации 3-4-го классов). К ним относят, в частности, генистин и УХ-770 [52]. УХ-770, или ива-кафтор (Калидеко), в 2012 г. был одобрен FDA и уже рекомендован к применению у пациентов с G551D мутацией, составляющих примерно 3-4% пациентов с МВ во всем мире.
Таким образом, в настоящее время лечение больных МВ основано на комплексной терапии с применением антибактериальных, муколитических и бронхолитических препаратов в сочетании с ферменто- и витаминотерапией, а также кинезитерапией. Перспективы лечения связаны с дальнейшей разработкой антибактериальной и ферментной терапии, методов трансплантации, а главное - с генетической или фармакологической коррекцией работы хлорного канала - основного дефекта, связанного с МВ.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Метод. рекомендации. 2-е изд. (1-е - 2001), перераб. и доп. М., 2005.
Welsh MJ, Ramsey BW, Accurso FJ, Cutting GR. Cystic fibrosis. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 5121-88.
Wilschanski M, Zielenski J, Markiewicz D, et al. Correlation of sweat chloride concentration with classes of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations. J Pediatr, 1995, 127: 705-710.
Farell PM, Rosenstein BJ, White TB et al. Cystic fibrosis foundation. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr., 2008,153 (2): S4-S14.
Шерман В.Д., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. [и др.] Роль неона-тального скрининга в оптимизации медицинской помощи больным муковисцидозом в РФ. Медицинская генетика, 2013, 11: 24-29. Wallis C. Diagnosis and presentation of cystic fibrosis. In:Chernick V, Boat TF, Wilmott RWm Bush A Kendig's Disorders of the Respiratory Tract in Children. 7th ed. Saunders Elsevier, 2006. European cystic fibrosis society standarts of care working group. Best practice guidelines. В редакции Alan R Smith и Scott Bell (http:// wwwecfs.eu/ecfs-standarts-care/introduction) 2014. Петрова Н.В. Молекулярно-генетические и клинико-генотипиче-ские особенности муковисцидоза в российских популяциях. Автореф. дисс. д-ра биол. наук. М., 2009. Гинтер Е.К. Муковисцидоз как модель успешной борьбы с наследственными болезнями в России. Сборник тезисов XI Национального конгресса «МУКОВИСЦИДОЗ У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ. ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ». М., 2013. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
% Креон - ферментный препарат №1 по числу назначений во всем мире2
Креон®- более 80% активности ферментов реализуется в течение 15 минут3 % Минимикросферы - технология, защищенная патентом
1 .Safdl М the effects of oral pancreatic enzymes (Croon 10 capsule) en steatorrhea. A multlcenter, placebo-controlled, parallel group trial In subjects with chronic pancreatitis. Pancreas 2006; 33; 2.IMS Health, июнь 2013;
3.Lohr JM et al. Properties of different pancreatln preparations used In pancreatic exoroln Insufflcency1 European Journal of Gastroenterology & Hapatoiogy 2009.21:1024-1031.
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16а, стр. 1,6 этаж Тел. +7 (495) 258 42 80; факс: +7 (495) 258 42 81
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ
