CC BY
85
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 615.015:546.18.099
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ОТРАВЛЕНИЙ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ ПУТЕМ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОТЕКТОРОВ МЕТАПРОТА И ЭТОМЕРЗОЛА
© Воробьева В.В.1, Зарубина И.В.2, Шабанов П.Д.2
1 Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28 2Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, 6
Резюме
Цель. Изучение защитного действия метапрота и этомерзола при отравлении ФОС (карбофосом).
Методика. Карбофос в дозе 256,4±8,7мг/кг (ЛД50) вводили однократно внутрижелудочно беспородным белым крысам-самцам. Забор крови осуществляли у наркотизированных гексеналом (125мг/кг) животных из брюшной аорты или нижней полой вены и изучали активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотранферазы (АлАТ), уровни общего белка, креатинина, азота мочевины, калия и натрия сыворотки, малонового диальдегида (МДА) и восстановленного глутатиона (ВГ) на 1, 3 и 7-е сут. после отравления. Интегративную оценку эндогенной интоксикации осуществляли, вычисляя лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по Островскому О.В. и Кальф-Калифу Я.Я. Для фармакологической защиты использовали метапрот (25мг/кг) и этомерзол (50мг/кг) внутрь.
Результаты. В эксперименте изучены некоторые механизмы защитного действия производных тиобензимидазола метапрота и этомерзола в модели острой интоксикации карбофосом. Оба препарата восстанавливали переносимость физической нагрузки, нормализовали активность АсАТ, АлАТ, снижали уровни билирубина, креатинина и азота мочевины. Воздействие на процессы перекисного окисления липидов выразилось в снижении концентрации малонового диальдегида и повышении уровней восстановленного глутатиона, при этом устранялись показатели эндогенной интоксикации.
Заключение. Доказаны антигипоксический, антиоксидантный, актопротекторный, энерготропный эффекты метапрота и этомерзола, обеспечивающие органо(гисто)протективный эффекты. Данные препараты могут быть использованы профпатологами и военными медиками в лечении и реабилитации лиц, пострадавших в производственных и иных чрезвычайных условиях.
Ключевые слова: отравления ФОС, карбофос, метапрот, этомерзол, метаболические протекторы, эндогенная интоксикация
IMPROVEMENT OF METHODS OF TREATMENT OF POISONING WITH PHOSPHORORGANIC COMPOUNDS BY METABOLIC PROTECTORS OF METAPROT AND ETOMERSOL Vorobieva V.V.1, Zarubina I.V.2, Shabanov P.D.2
'Smolensk State Medical University, 28, Krupskoj St., 214019, Smolensk, Russia
2S.M. Kirov Military Medical Academy, 6, acad. Lebedeva St., 194044, St. Petersburg, Russia
Abstract
Objective.To study the protective effect of metaprot and etomerzol in FOS (carbophos) poisoning.
Methods. Carbophos at the dose of 256.4±8.7mg/kg (LD50) was once administered intra-gastrically to white male rats. Blood samples were taken from the abdominal aorta or inferior vena cava of the hexenal-anesthetized animals (125mg/kg) to study the activity of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, total protein, creatinine, urea nitrogen, potassium and sodium serum, malonic dialdehyde and reduced glutathione 1, 3 and 7 days following poisoning. An integrative assessment of endogenous intoxication was conducted by calculating the leukocyte intoxication index (LII) by the method of Ostrovsky O.V. and Kalf-Kalif Ya.Ya. To ensure pharmacological protection metaprot (25mg/kg) and etomerzol (50mg/kg) were taken orally.
5
Results. Some mechanisms of the protective action of thiobenzimidazole derivatives of metaprot and etomerzol were studied experimentally in the model of acute intoxication with carbophos. Both drugs restored physical exercise tolerance, normalized the activity of aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase, and decreased the levels of bilirubin, creatinine and urea nitrogen.
The effect on the processes of lipid peroxidation resulted in a decrease of the concentration of malonic dialdehyde and an increase of the levels of reduced glutathione. An elimination of endogenous intoxication was revealed.
Conclusion. The antihypoxic, antioxidant, actoprotective, energotropic activities of metaprot and etomerzol were confirmed, providing organo(histo)protective effects. The drugs can be beneficially used by occupational therapists and military doctors in the treatment and rehabilitation of people affected in occupational accidents and other emergency conditions.
Key words: FOS poisoning, carbophos, metaprot, etomerzol, metabolic protectors, endogenous intoxication
Введение
Необходимость разработки средств профилактики и лечения острых отравлений ФОС [7, 12, 14] обусловлена возможностью возникновения массовых отравлений (в мире до 3 млн. в год) в процессе уничтожения химического оружия [6, 10], при террористических актах, их хозяйственном использовании в качестве инсектицидов, пестицидов и гербицидов [6, 7].
Несмотря на наличие таких антидотов как будаксим, пеликсим, карбоксим [2, 8, 9, 16], способных реактивировать ацетилхолинэстеразу [5], требуется совершенствование лечебно-профилактических мероприятий при отравлении ФОС с целью ликвидации симптомов токсикогенной фазы и отдаленных последствий интоксикации [1, 11, 15]. Отдаленные последствия острых интоксикаций ФОС разнообразны, и формируют неблагоприятный фон для возникновения и прогрессирования различных хронических заболеваний [11], в том числе вызванных генотоксическим действием сверхмалых доз токсикантов, ведущих к аберрациям хроматидного и хромосомного типа [13].
Исходя из того, что воздействие ФОС максимально негативно воздействует на нервную систему, в качестве средств ускоренной реабилитации в эксперименте были выбраны метапрот (2-этилтиобензимидазола гидробромид) и этомерзол (5-этокси-2-этилтиобензимидазол). Оба препарата, являясь производными этилтиобензимидазола, близки по фармакологическим свойствам, и наряду с антигипоксическим, антиоксидантным, ноотропным, энерготропным, репарационным, защитным метаболическим и иммуномодулирующим действием, обладают выраженным нейропротективным действием [3].
Целью настоящего экспериментального исследования явилось изучение защитного действия метапрота и этомерзола при отравлении ФОС (карбофосом).
Методика
Эксперименты проводили на 80 беспородных белых крысах-самцах массой 160-200 г. Условия содержания экспериментальных животных соответствовали «Правилам лабораторной практики» (Приказ Минздравсоцразвития от 23.08.2010 №708н). Токсикант вводили однократно внутрижелудочно в дозе 1,0 ЛД50. В качестве основного показателя токсичности использовали среднесмертельную дозу яда (ЛД50), равную для карбофоса 256,4±8,7мг/кг. Расчет ЛД50 производили методом наименьших квадратов пробит-анализа кривых летальности по В.Б. Прозоровскому и табличными методами определения средней эффективной дозы или среднего времени выживания. Забор крови осуществляли у наркотизированных гексеналом (125мг/кг) животных из брюшной аорты или нижней полой вены.
Для фармакологической защиты использовали антигипоксанты метапрот (25мг/кг) и этомерзол (50мг/кг) внутрь в дозах, доказавших антигипоксическую и актопротекторную активность. Контрольным животным вводили 0,9% раствор хлорида натрия.
Оценку физической выносливости при интоксикации и на фоне защиты антигипоксантами осуществляли по плавательной пробе с отягощением, оценивая время удержания на плаву (ВУП) на 1, 3, 5, 7 и 10 сут. после отравления, выражая его в процентах от уровня показателя у интактных крыс. Биохимические исследования выполняли на автоанализаторе фирмы Texnicon Instruments Corporation (США). В крови контрольных и животных, подвергнутых интоксикации, изучали
активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотранферазы (АлАТ), общего белка, креатинина, азота мочевины, калия и натрия сыворотки на 1, 3 и 7 сут. после отравления. Активность процессов свободнорадикального окисления оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА); функцию антиоксидантной системы - по концентрации восстановленного глутатиона (ВГ). Интегративную оценку эндогенной интоксикации осуществляли, вычисляя лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по О.В. Островскому и Я.Я. Кальф-Калифу [4].
Статистическую обработку данных проводили с помощью программ STATISTICA for Windows 6.0. Значимость межгрупповых различий оценивали по параметрическому (t-критерий Стьюдента) или непараметрическому (U-тест Вилкоксона-Манна-Уитни) критериям в зависимости от типа распределения.
Результаты исследования и их обсуждение
Острое отравление карбофосом характеризовалось выраженным нарушением физической работоспособности лабораторных животных (рис. 1), обусловленным развитием рабочей гипоксией. В контрольной группе животных, подвергшихся воздействию токсиканта, ВУП на 7-10 сут. составило 63,0±1,4% и 77,7±2,1% соответственно от уровня интактных животных. Крысы, получавшие этомерзол, восстановили физическую работоспособность к 7 сут. (ВУП составило 99,2±1,9%); к 10 сут. в группах, защищенных антигипоксантами, показатели ВУП превзошли контрольные показатели и составили 102,0±1,9% (метапрот) и 107,0±3,2% (этомерзол). Известно, что защитное действие метапрота и этомерзола на уровне митохондрий в условиях рабочей гипоксии может реализоваться через активацию синтеза митохондриальных белков [3], ослабление торможения НАД-зависимого дыхания, повышение активности сукцинатдегидрогеназы, уменьшение разобщения окисления с фосфорилированием, снижение значения лактат-пируватного отношения, повышение содержания креатинфосфата и АТФ в ткани сердца, увеличение энергетического заряда адениловой системы [3].
120
„ 100 -3
I
£
{5 80 -
I
к
I ш
8. 60 -&
О 40 -[=
[= [=
со
20 - / "" —♦—Контроль
—ш— Этомерзол
3 5 7 10
--Метапрот
Время после введения карбофоса (сутки)
Рис. 1. Влияние метапрота и этомерзола на восстановление физической работоспособности по данным плавательной пробы при отравлении карбофосом в дозе ЛД50 (М±п). По оси ординат -время удержания на плаву (ВУП) от уровня интактных животных (%), по оси абсцисс - время (сут.). - достоверно (р<0,05) в сравнении с интактными крысами, - достоверно (р<0,05) в сравнении с отравленными крысами (контроль)
Повышение уровня общего билирубина, активности АсАТ и АлАТ отмечали во всех группах животных на 1-е, 3-и сут. после отравления. Применение этомерзола и метапрота способствовало нормализации данных показателей к 7-м сут. исследования, тогда как в контрольной группе билирубин оставался выше нормы на 40%, АсАТ - на 64,4%.
Концентрация креатинина и азота мочевины (табл. 1) в контрольной группе отчетливо нарастала к 7 сут. после отравления. Метапрот и этомерзол снижали уровень азотистых шлаков до нормальных величин к моменту завершения исследования.
Таблица 1. Некоторые биохимические показатели крови при интоксикации карбофосом и применении метапрота и этомерзола (М±т)
Показатели Сутки после введения карбофоса Показатели группы интактного контроля Показатели группы отравленных животных Показатели группы отравленных животных на фоне фармакологической защиты
Этомерзол Метапрот
Азот мочевины, ммоль/л 1 7,38±0,57 7,42±0,89 7,91±1,22 7,84±1,13
3 9,05±0,61* 8,87±0,46 8,94±0,72
7 12,35±0,48* 7,33±0,83** 7,81±0,57**
Калий, ммоль/л 1 5,36±0,41 5,24±0,18 5,46±0,22 5,37±0,46
3 5,70±0,24 5,62±1,26 5,57±0,50
7 5,54±0,17 5,37±0,15 5,64±0,29
Натрий, ммоль/л 1 141,2±2,3 139,3±0,7 140,1±0,4 139,9±1,2
3 140,5±1,0 141,0±0,6 138,7±0,9
7 139,9±1,6 139,6±1,0 140,3±0,9
достоверно (р<0,05) в сравнении с интактными крысами.
достоверно (р<0,05) в сравнении с отравленными
крысами
На фоне курсового применения метапрота и этомерзола отмечали нормализацию уровня МДА и ВГ к 7-м сут. после отравления, тогда как в контрольной группе МДА оставался повышенным в 2 раза, свидетельствуя о нарушении окислительного гомеостаза.
Известно, что эндогенная интоксикация является отражением последствий нарушения микроциркуляции и микрогемолимфоциркуляции, реологии, газообмена и кислородного бюджета, иммунитета и противоинфекционной защиты, а также управления интеграцией этих процессов [4]. Антигипоксанты прекращают развитие эндогенной интоксикации, отражаемое лейкоцитарным индексом интоксикации (ЛИИ) (рис. 2).
Рис. 2. Влияние метапрота и этомерзола на развитие эндогенной интоксикации при отравлении карбофосом в дозе ЛД50, ЛИИ по Островскому (А) (М±т) и Кальф-Калифу (Б) (М±т) в относительных единицах. - достоверно (р<0,05) в сравнении с интактными крысами, - достоверно (р<0,05) в сравнении с отравленными крысами
При остром отравлении ФОС вслед за доминированием симптоматики, обусловленной угнетением ацетилхолинэстеразы, осуществляющей гидролиз нейротрансмиттера ацетилхолина в плазме, эритроцитах, мозге, у выживших экспериментальных животных начинают формироваться отдаленные последствия интоксикации. Они возникают за счет немедиаторного действия антихолинэстеразных средств, в том числе вовлечения иммунокомпетентных клеток, а также проявлений неспецифического воспаления и, в конечном итоге, связаны с развитием митохондриальной дисфункции [14, 15]. Гиперкоагуляционные изменения, снижение скорости кровотока, паравазальный отек, повышение проницаемости сосудистой стенки, развитие васкулита с ангиодистоническими явлениями способствуют развитию ишемии тканей. Повышение активности тучных клеток и, в частности, тканевых базофилов (лаброцитов), имеющих на своей поверхности М- и Н-холинорецепторы, также играют существенную роль в
формировании системной воспалительной реакции [1, 15]. Вследствие нарушения липидного обмена (профилей жирных кислот плазмы крови) [11] происходит повреждение целостности гистогематического барьера, аутоиммунизация антигенами нервной ткани и развитие органофосфатной нейропатии или ФОС-индуцированной отставленной полинейропатии.
Общепризнано, что инвалидизирующая патология после отравления ФОС [14] сопряжена как с активацией каскадных реакций свободнорадикального окисления биосубстратов, формированием свободнорадикального повреждения тканевых структур, так и с истощением системы антиоксидантной защиты. Обнаруженные в эксперименте высокие уровни МДА и снижение уровня ВГ свидетельствуют об окислительном стрессе и определяют необходимость введения препаратов с антиоксидантной активностью.
Способность метапрота уменьшать образование гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, шиффовых оснований доказана для различных состояний [3]. Очевидно, благодаря способности усиливать синтез антиоксидантных ферментов, особенно супероксиддисмутазы, метапрот в экстремальных для организма условиях повышает антиоксидантную защиту в модели отравления карбофосом. Этомерзол, в свою очередь, предупреждает чрезмерную активацию процессов липопероксидации и угнетение антиоксидантной системы в головном мозге и печени, ослабляет действие свободных радикалов, включаясь в клеточные механизмы регуляции ПОЛ, достоверно ингибируя железоиндуцированное НАДФН2 -зависимое ПОЛ [3].
Таким образом, острое отравление карбофосом снижает переносимость физической нагрузки, повышает активность АсАТ, АлАТ, уровень общего билирубина, креатинина и азота мочевины, МДА и снижает концентрации восстановленного глутатиона, нарушая макроциркуляцию, реологические свойства крови, газообмен тканей. Метапрот и этомерзол при курсовом применении (10 сут.) восстанавливают переносимость физической нагрузки после отравлений карбофосом, нормализуют активность АсАТ, АлАТ, снижают уровни билирубина, креатинина и азота мочевины. Оба препарата нормализуют процессы перекисного окисления через снижение МДА и повышение ВГ, а также устраняют показатели эндогенной интоксикации.
Очевидно, что совокупность выявленных в эксперименте фармакологических эффектов способствовала защите цитоплазматических и митохондриальных мембран от продуктов ПОЛ и выразилась в органо(гисто)протективном действии метапрота и этомерзола и прекращении развития эндогенной интоксикации при отравлении карбофосом.
Заключение
Опасность отравлений ФОС может быть обусловлена нарушением технологии транспортировки, хранения, применения в сельском хозяйстве. Возможность возникновения отравлений не исключается и в процессе уничтожения химического оружия и террористических актов, так как объекты уничтожения химического оружия располагаются в непосредственной близости от крупных городов и поселений Российской Федерации. В связи с этим, чрезвычайно актуальны проблемы изучения не только патогенеза токсического действия ФОС-соединений, но и совершенствования антидотной, патогенетической и симптоматической терапии.
Изучение общих закономерностей взаимодействия биологических объектов и токсикантов позволяет выявлять адаптивные и компенсаторные механизмы, обеспечивающие устойчивость основных функций организма к повреждающему действию ксенобиотиков. Изучение молекулярных и клеточных механизмов токсичности определяет точки-мишени для воздействия фармакологических средств.
Очевидно, что повышение эффективности реанимационных мероприятий и лечения отравлений на этапе реабилитации возможно благодаря минимизации, прежде всего, гипоксического повреждения нервной ткани в остром периоде интоксикации, а также улучшению биотрансформирующей и элиминирующей функции печени и почек. Эта задача может быть решена в рамках концепции метаболической защиты путем применения препаратов с нейро-, гепато- и нефропротективной активностью, таких как метапрот и этомерзол. Их корригирующее влиянием на реакции клеточного метаболизма, энергетическое обеспечение, состояние процессов пероксидации обеспечивает органо(гисто)протективный эффекты, и может быть использовано профпатологами и военными медиками в лечении и реабилитации лиц, пострадавших в производственных и иных чрезвычайных условиях.
Литература (references)
1. Гончаров Н.В., Прокофьева Д.С., Войтенко Н.Г. и др. Молекулярные механизмы холинергической регуляции и дезрегуляции // Токсикологический вестник. - 2010. - №2. - С. 4-9. [Goncharov N.V., Prokofeva D.S., Vojtenko N.G. i dr. Toksikologicheskij vestnik. Toxicological Review. - 2010. - N2. - P. 4-9. (in Russian)]
2. Забродский П.Ф., Киричук В.Ф., Лим В.Г., Яфарова И.Х. Модуляция антидотами фосфорорганических соединений иммунных реакций синтеза цитокинов, связанных с функцией ТН1-, ТН2- лимфоцитов // Токсикологический вестник. - 2009. - №3. - С. 7-10. [Zabrodskij P.F., Kirichuk V.F., Lim V.G., Jafarova I.H. Toksikologicheskij vestnik. Toxicological Review. - 2009. - N3. - P. 7-10 (in Russian)]
3. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. - СПб.: Изд-во Н-Л. -2004. - 368 с. [Zarubina I.V., Shabanov P.D. Molekuljarnaja farmakologija antigipoksantov. Molecular pharmacology of antihypoxants. - SPb.: Izd-vo N-L. - 2004. - 368 p. (in Russian)]
4. Кальф-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении // Врачебное дело - 1941. - №1. - С. 31-35. [Kal'f-Kalif Ya.Ya. Vrachebnoe delo. The Journal of General Medicine. -1941. - N1. - P. 31-35. (in Russian)]
5. Корягина Н.Л., Савельев Е.И., Хлебникова Н.С. и др. Особенности анализа фосфорорганических отравляющих веществ, реактивированных из состава аддуктов с белками крови, при установлении факта воздействия химического оружия // Токсикологический вестник. - 2014. - Т.127, №4. - С. 39-46. [Koijagina N.L., Savel'ev E.I., Hlebnikova N.S. i dr. Toksikologicheskij vestnik. Toxicological Review. - 2014. -V.127, N4. - P. 39-46. (in Russian)]
6. Корягина Н.Л., Савельева Е.И., Уколов А.И. и др. Возможности химико-токсикологического анализа при моделировании острого отравления веществом VR и антидотной терапии карбоксимом // Токсикологический вестник. - 2016. - Т.137, №2. - С. 8-17. [Koryagina N.L., Savel'eva E.I., Ukolov A.I. i dr. Toksikologicheskij vestnik. Toxicological Review. - 2016. - V.137, N2. - P.8-17. (in Russian)]
7. Маткевич В.А., Лисовик Ж.А., Лужников Е.А., Александровский В.Н. Токсикокинетика фосфорорганических инсектицидов при острых пероральных отравлениях и рациональная тактика детоксикации организма // Токсикологический вестник. - 2010. - №6 - С. 6-10. [Matkevich V.A., Lisovik Zh.A., Luzhnikov E.A., Aleksandrovskiy V.N. Toksikologicheskij vestnik. Toxicological Review. - 2010. -N6 - P. 6-10. (in Russian)]
8. Остапенко Ю.Н., Литвинов Н.Н., Рожков П.Г. и др. Современное состояние эпидемиологии химических отравлений и токсикологической помощи населению // Токсикологический вестник. - 2010. - №3. - С. 34-36. [Ostapenko Yu.N., Litvinov N.N., Rozhkov P.G.i dr. Toksikologicheskij vestnik. Toxicological Review. -2010. - N3. - P.34-36. (in Russian)]
9. Петров А.Н., Софронов Г.А., Нечипоренко С.П., Сомин Н.И. Антидоты фосфорорганических веществ // Российский химический журнал - 2004. - Т.48, № 2. - С.110-116. [Petrov A.N., Sofronov G.A., Nechiporenko S.P., Somin N.I. Rossijskij himicheskij zhurnal. Russian Journal of General Chtmistry. - 2004. -V.48, N2. - P. 110-116. (in Russian)]
10. Рембовский В.Р., Радилов А.С., Нагорный С.В., Янно Л.В., Могиленкова Л.А. Медико-гигиеническое обеспечение объектов по уничтожению химического оружия на современном этапе // Токсикологический вестник. - 2010. - №3. - С. 26-30. [Rembovskiy V.R., Radilov A.S., Nagornyy S.V., Yanno L.V., Mogilenkova L.A. Toksikologicheskij vestnik. Toxicological Review. - 2010. - N3. - P. 26-30. (in Russian)]
11. Уколов А.И., Орлова Т.И., Савельева Е.И. и др. Изменение профилей жирных кислот плазмы крови крыс при введении сублетальных количеств фосфорорганических отравляющих веществ // Токсикологчисекий вестник. - 2015. - Т.139, №3. - С. 2-11. [Ukolov A.I., Orlova T.I., Savel'eva E.I. i dr. Toksikologicheskij vestnik. Toxicological Review. - 2015. - V.139, N3. - P. 2-11. (in Russian)]
12. Хальфин Р.А., Сенцов В.Г., Бровкин М.В., Бровкин В.А. Преждевременная смертность, обусловленная острыми отравлениями в Свердловской области, и ее социально-экономические последствия // Токсикологический вестник. - 2008. - №1. - С. 4-8. [Khal'fin R.A., Sentsov V.G., Brovkin M.V., Brovkin V.A. Toksikologicheskij vestnik. Toxicological Review. - 2008. - N1. - P. 4-8. (in Russian)]
13. Харченко Т.В., Аржавкина Л.Г., Язенок А.В. и др. Генотоксические изменения у персонала объектов хранения и уничтожения химического оружия // Токсикологический вестник. - 2016. - Т.138, №3. - С. 36-40. [Kharchenko T.V., Arzhavkina L.G., Yazenok A.V. i dr. Toksikologicheskij vestnik. Toxicological Review. - 2016. - V.138, N3. - P. 36-40. (in Russian)]
14. Чепур С.В. Отдаленные органофосфатные нейропатии: патогенез, профилактика и лечение// Токсикологический вестник. - 2010. - №3. - С. 2-43. [Chepur S.V. Toksikologicheskij vestnik. Toxicological Review. - 2010. - N3. - P. 2-43. (in Russian)]
15. Чепур С.В., Юдин М.А., Быков В.Н. Изменение структуры и функциональных свойств эндотелия сосудов гемоциркуляторного русла при токсическом холинопозитивном синдроме // Морфология. -2006. - Т.129, №2. - С.106. [Chepur S.V., Yudin M.A., Bykov V.N. Morfologiya. Morphology. - 2006. -V.129, N2. - P.106. (in Russian)]
16. Petroianu G.A., Missler A., Zuleger K. Enzyme reactivator treatment in organophosphate exposure: Clinical relevance of thiocholinesteratic activity of pralidoxime // Journal of Applied Toxicology. - 2004. - N24. - P. 429-435.
Информация об авторах
Воробьева Виктория Владимировна - доктор медицинских наук, доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: v.v.vorobeva@mail.ru
Зарубина Ирина Викторовна - доктор биологических наук, профессор кафедры фармакологии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны России. E-mail: I.V.Zarubina@inbox.ru
Шабанов Петр Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны России. E-mail: pdshabanov@mail.ru
