CC BY
84
лечения кариеса, пульпита, периодонтита и сроки их появления: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -Ставрополь, 2011. - 113 с.
6. Боровский Е.В, Протасов М.Ю. // Клинич. стоматология. - 1998. - №3. - С.4-7.
7. Боровский Е.В. // Клинич. стоматология. - 2003. -№1. - С.38-40.
8. Петрикас А.Ж., Захарова Е.Л., Образцова Ю.Н. // Эндодонтия today. - 2002. - №3/4. - С.35-37.
9. Боровский Е.В. // Стоматология. - 1999. - №1. -С.21-24.
10. Стоматологическая заболеваемость населения России / Под ред. Э.М. Кузьминой. - М., 1999. - 228 с.
11. Шаргородский А.Г. // Клинич. стоматология. -1998. - №1. - С.18-20.
12. Агапов B.C. Инфекционные воспалительные заболевания челюстно-лицевой области / В.С. Агапов, С.Д. Арутюнов, В.В. Шулаков. - М., 2004. - 184 с.
13. Терехова Т.Н., Мельникова Е.И. // Современная стоматология. - 2009. - №3-4. - С.28-30.
14. Биоэлементный статус населения Беларуси: экологические, физиологические и патологические аспекты / Под ред. Н.А. Гресь, А.В. Скального. -Минск, 2011. - 352 с.
15. Борисенко Л.Г. // Стоматол. журнал. - 2004. -№2. - С.13-14.
16. Леус ПЛ. // Стоматол. журн. - 2005. - №4. -С.2-6.
17. БорисенкоЛ.Г., Леус П.А. // Здравоохранение. -2005. - №4. - С.39-41.
18. Леус П.А. // Современная стоматология. -2002. - №7. - С.3-6.
19. Воложин А.И. / Актуальные проблемы эндодон-тии. Труды ЦНИИС.- 1990. - С.11-13.
20. Дедова Л.Н., Денисова Ю.Л., Денисов Л.А. // Стоматолог. - 2012. - №3. - С.16-21.
21. Казеко Л.А, Леус П.А. // Стоматологический журнал. - 2007. - №2. - С.165-168.
22. Дедова Л.Н., Кандрукевич О.В., Бондарик Е.А. // Стоматологический журнал. - 2006. - №4. -С.322-323.
23. Казеко Л.А. Организация, профилактика и новые технологии в стоматологии: Мат-лы V съезда стоматологов Беларуси. - Брест, 2004. - С.214-215.
24. Леус П.А. // Стоматологический журнал. -2000. - №1. - С.25-30.
25. Brown L.J., Johns B.A., Wall TP. // Periodontol. -2000. - Vol.29. - P. 223-234.
26. Сулковская С.П, Дмитриева Н.И., Тарасе-вич О.М. // Стоматол. журн. - 2002. - №1. - С.38-39.
27. Сулковская С.П. Эффективность терапевтического лечения кариеса зубов и его осложнений: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Минск, 2004. - 19 с.
28. Кабак Ю.С. Распространенность, рентгенологические и морфологические проявления хронического периодонтита и отдаленные результаты его консервативного лечения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Минск, 2005. - 20 с.
29. Hilsmann M, Heckendorff M, Schafers F// Int. En-dod. J. - 2002. - Vol.35, N8. - P.668-679.
30. Osborne J. // Brit. Dental J. - 1992. - N176. -Р.166-169.
31. De Gleen M, Schuurs A, Wasselinke P. // Int. En-dod. J. - 1993. - Vol.26, N2. - P.112-119.
32. Saunders WP, Saunders EM, Sadiq J. // Br. Dent. J. - 1997. - Vol.182, N10. - P.382-386.
33. Weiger R, Hitzler S, Heimle G. // Endod. Dent. Traumatol. - 1997. - Vol.13, N2. - P.69-74.
34. De Moor R.J, Hommez G.M, De Boever J.G. // Int. Endod. J. - 2000. - N33 (2). - P.113-120.
35. Винниченко Ю.А. Разработка и совершенствование методов эндодонтического лечения заболеваний пульпы и периодонта постоянных зубов: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2001. - 48 с.
36. Sjorgen U, Hagglund B, Sundqvist G. // J. Endod. - 1990. - N16 (10). - Р.498-504.
37. Bernstein S.D, Horowitz A.J. // J. Am. Dent. Assoc. - 2012. - N143 (5). - P.478-487.
38. Bierenkrant D.E., Parashos P., Messer H.H. // Int. Endod. J. - 2008. - N41 (7). - P.561-570.
39. Burns D.R., Moon P.C. // J. Prosthodont. - 2000. -Vol.9, N3. - P.137-141.
40. Абрамова Н.Е, Леонова Е.В. // Эндодонтия today. - 2003. - №1-2. - С.60-65.
41. Отчет о согласованном мнении Европейского эндодонтического общества об основных показателях качества при эндодонтическом лечении / Европейское общество эндодонтии // Эндсдонтия today - 2001. - №1. - С.3-12.
42. Иванова Е.В, Шамхалов Г.С. // Эндодонтия today. - 2013. - №3. - С.43-47.
43. Prabhaka A.R., Hadakar S.G., Raju O.S. // Con-temp. Clin. Dent. - 2012. - Vol.3, N1. - P.42-47.
44. Boutaga K. // J. Immunol. Med. Microbiol. - 2005. -Vol.45. - P.191-199.
45. Donlan R.M., Costerton J.W. // Clin. Microbiol. Rev. - 2002. - Vol.15, N2.- P.167-193.
46. Haffajee A.D., Socransky S.S. // Periodontol. -2000. - N42. - P.7-12.
47. Лукиных Л.М., Шестопалова Л.В. // Пульпит (клиника, диагностика, лечение): Монография. 2-е изд. - Н. Новгород, 2002. - 85 с.
48. PreshawP.M., SeymourR.A., Heasman P.A. // Dent. Update. - 2004. - Vol.31, N10. - P.570-572, 574-578.
49. Воложин А.И., Кундзиня Р.С., Зырянский А.И. Иммунологические механизмы в патогенезе хронического периодонтита и новые подходы к лечению: Метод. рекомендации. - М., 1992. - 21 с.
50. Витт A.A. // Медицинский журнал. - 2009. -№3. - С.37-40.
51. Лобко С.С., Казеко Л.А. Гиперемия пульпы: Учеб-но-методич. пособие. - Минск, 2006. - 15 с.
52. Lacevic A, Vranic E, Zulic I. // Bosn. J. Basic Med. Sci. - 2004. - Vol.4, N1. - P.57-61.
53. Юдина Н.А. // Современная стоматология. -2012. - №2. - С.12-18.
54. Романова Т.В. Сравнительная оценка методов консервативного лечения больных с перфорациями твердых тканей зуба: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Самара, 2013. - 24 с.
55. Fedorovicz Z, van Zuuren E.J, Farman A. // Evid. Based Dent. - 2014. - N15 (1). - Р.10.
56. Алетдинова С.М. Оптимизация диагностики и лечения хронического апикального периодонтита: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Уфа, 2013. - 22 с.
57. Вавилова Т.П., Островская И.Г., Гаверова ЮГ. // Рос. стоматол. журн. - 2007. - №4. - С.13-14.
58. Bradford C.E., Eleazer P.D. // J. Endod. - 2002. -Vol.28, N4. - P.333-335.
59. Pataky L, IvanyiI., GrigarA. // J. Endod. - 2002. -Vol.28, N8. - P.603-605.
60. Dahlen G, Konradsson K. / Acta Odontol. Scand. -2010. - N68 (4). - P.199-206.
61. Кабак Ю.С, Анищенко С.Л. // Стоматология. -2008. - №3. - С.13-19.
62. Максимова О.П., Петлев С.А. // Клин. стоматология. - 2002. - №3. - С.22-26.
Поступила 17.02.2017 г.
Совершенствование фармакогенетического тестирования с целью персонализации терапии - доктрина мирового развития здравоохранения
Докукина Т.В.1, Гилеп А.А.2, Голубева Т.С.1, Махров М.В.1, Гайдукевич И.В.2
Республиканский научно-практический центр психического здоровья, Минск, Беларусь 2Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси, Минск
Dakukina TV.1, Gilep A.A.2, Golubeva TS.1, Makhrov M.V.1, Haidukevich I.V.2
'Republican Research and Practice Center for Mental Health, Minsk, Belarus 2Institute of Bioorganic Chemistry of Belarus National Academy of Science, Minsk
The development of pharmacogenetic testing to personalize therapy - global health development doctrine
Резюме. Представлены современные научные подходы к проведению фармакогенетических исследований. Проанализированы основные проблемы и перспективы развития клинической фармакогенетики, внедрения в клиническую психиатрическую практику технологий персонализированной медицины с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии. Ключевые слова: фармакогенетика, персонализированная медицина, фармакотерапия.
Медицинские новости. — 2017. — №5. — С. 45-49. Summary. The modem scientific approaches to phanmacogenetic studies are presented. The main problems and prospects of devebpment of clinical pharmacogenetics and introduction of personalized medicine technologies into clinical psychiatric practice to improve the efficiency and safety of pharmacotherapy are described. Keywords: pharmacogenetics, personalized medicine, pharmacotherapy. Meditsinskie novosti. - 2017. - N5. - P. 45-49.
Несколько последних десятилетий мы являемся свидетелями необычайного технологического прорыва, ускорения технологий в области генетики человека, усилившего научный прогресс в картировании генов, вносящих вклад в предрасположенность к проявлению как позитивных, так и негативных физиологических особенностей и особенностей метаболизма лекарственных средств.
В последние десять лет реализация двух международных проектов Human Genome Sequencing International и Hap Map Project способствовала прорыву в оценке значимости и роли аллельных вариантов геномной последовательности в формировании мультифакторных фенотипов (в том числе фенотипов определенных «метаболизаторов») [10].
1енетические особенности пациентов могут определять до 50% от всех неблагоприятных фармакологических ответов, таких как неэффективность лекарственных средств или нежелательные побочные реакции. Эти особенности представляют собой одно-нуклеотидные полиморфизмы (аллельные варианты) тех или иных генов. Однонуклео-тидные полиморфизмы, определяющие генетически обусловленный индивидуальный фармакологический ответ могут находиться в генах, кодирующих белки.
• «Фармакокинетические» полиморфизмы:
- гены, кодирующие ферменты биотрансформации (I или II фазы реакций), принимающие участие в метаболизме лекарственных средств;
- гены, кодирующие транспортеры лекарственных средств (гликопротеин-Р транспортеры органических анионов, транспортеры органических катионов и т.д.), принимающие участие в процессах всасывания, распределения и выведения.
• «Фармакодинамические» полиморфизмы:
- гены, кодирующие молекулы-мишени лекарственных средств (рецепторы, ферменты, ионные каналы и т.д.);
- гены, кодирующие белки, сопряженные с молекулами-мишенями лекарственных средств (например, G-белки) или участвующие в патогенетических путях заболевания, при котором применяется лекарственное средство (например, ген, кодирующий NO-синтазу), или неблагоприятной побочной реакции (например, гены главного комплекса гистосовместимости HLA и т.д.) [10].
Однонуклеотидные полиморфизмы могут быть представлены:
- заменой одного нуклеотида на другой;
- вставкой одного нуклеотида;
- делецией («выпадением») одного нуклеотида.
Результатом существования таких однонуклеотидных полиморфизмов у пациентов является:
- изменение (повышение/снижение) активности белка (фермента, транспортера, ионного канала, сопряженных белков и т.д.), если имеет место однону-клеотидный полиморфизм в структурной части гена (кодирует аминокислотную последовательность белка);
- изменение количества (повышение/ снижение) белка (фермента, транспортера, ионного канала, сопряженных белков и т.д.), если имеет место однонуклео-тидный полиморфизм в регуляторной части гена (не кодирует аминокислотную последовательность белка, но выполняет регулирующую роль по отношению к работе самого гена - процесса транскрипции).
Именно существование однонуклео-тидного полиморфизма в том или ином гене, передаваемого из поколения в поколение, может определять генетически обусловленный вклад в индивидуальный фармакологический ответ:
- развитие неблагоприятной побочной реакции,
- резистентность (низкая эффективность или вообще ее отсутствие) при применении лекарственного средства.
Внедрение фармакогенетических тестов в клиническую практику позволит индивидуализировано подходить к выбору лекарственного средства и режиму его дозирования (с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ, у конкретного пациента). Подобные подходы лежат в основе персонализированной медицины.
Однонуклеотидные полиморфизмы в генах ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, приводят к синтезу ферментов с измененной активностью. В результате скорость метаболизма лекарственных средств повышается или снижается.
В зависимости от скорости метаболизма лекарственных средств среди лиц, получающих лекарственную терапию, выделяют следующие группы:
- активные метаболизаторы (активность ферментов не изменена - большинство населения);
- «медленные» метаболизаторы, которым следует назначать лекарственные средства в меньшей дозе;
- «сверхактивные» или «быстрые» метаболизаторы, для которых назначаемая доза лекарственного средства должна быть выше среднетерапевтической.
Частота полиморфизма генов ферментов биотрансформации может значительно варьировать в различных этнических группах и популяциях. Все носители «медленных» аллелей являются группами риска развития нежелательных лекарственных реакций вплоть до смертельных исходов. При быстром типе метаболизма желаемый терапевтический эффект не достигается вследствие низкой действующей концентрации лекарственного средства.
Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы пациента по тому или иному полиморфному маркеру. Как правило, врач-клинический фармаколог или медицинский генетик интерпретирует результаты фармакогенетического теста -формулирует рекомендации по выбору лекарственного средства и режима его дозирования для конкретного пациента. Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на лекарственное средство и персонализировано подойти к выбору препарата и режима его дозирования, а иногда определять и тактику ведения пациентов.
Аллельные варианты (полиморфизмы) генов, которые необходимо определять при выборе лекарственного средства и режима его дозирования, а также алгоритмы интерпретации результатов фармакогене-тического тестирования упоминаются в отечественных и зарубежных инструкциях по медицинскому применению лекарств (инструкции Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США - FDA, Европейского агентства по лекарственным средствам -EMA), рекомендациях международных и национальных профессиональных научных общественных организаций рекомендации экспертов Европейского научного фонда - ESF, обсужденные и одобренные участниками Европейской конференции по фармакогенетике и фармакогеномике в Барселоне в июне 2010 года; рекомендации экспертов Рабочей группы фар-макогенетики Королевской голландской ассоциации фармацевтов (опубликовано в марте 2011 года); рекомендации экспертов Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики - CPIC, США (начало публикаций - январь 2011 года) [14].
В сети Интернет существует постоянно обновляемый ресурс, на котором собраны результаты всех проведенных фармакогенетических исследований (www.pharmgkb. org). На сайте www.drugbank.ca/drugs -новейшая информация об известных путях метаболизма лекарственных средств,
которую врачи могут использовать в своей клинической практике.
Лечение психических заболеваний зависит, в основном, от состояния и полиморфизма таких важных систем организма, как комплекс ферментов метаболизма и детоксикации ксенобиотиков (ФМДК), дофаминергическая и серотонинергическая системы [14-16, 38]. Оценка полиморфизма системы ФМДК проводится в основном на ферментах
I фазы биотрансформации и связана с изучением активности отдельных изоформ цитохрома Р450 ^Р), причем наиболее важными являются ферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Ферменты
II фазы метаболических превращений могут также существенно влиять на общий «метаболический портрет» организма [62]. Перенос лекарственных средств в системе гематоэнцефалического барьера обеспечивает транспортный белок гликопротеин-Р кодируемый геном MDR1 [23, 31, 54]. Изменение его транспортной активности влияет на внутримозговую концентрацию лекарственных средств и, тем самым, воздействует на лекарственный ответ [25, 58]. Сниженная активность гликопротеина-Р приводит к повышению уровня его субстратов в сыворотке крови и в центральной нервной системе, что означает лучший ответ на терапию, но и больший риск развития побочных эффектов [12, 47, 52, 65].
Носительство аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41 («медленные» аллели) ассоциируется с замедлением биотрансформации антипсихотиков, трициклических антидепрессантов и венлафаксина в печени, более высокими их концентрациями в плазме крови, более высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (гипотензия, седация, тремор, кардиотоксичность, экстрапирамидные расстройства) [12, 31, 52, 56, 58]. Носители дефектных аллелей гена СYР2D6 (*3, *4, *5, *6) имеют концентрацию рисперидона [37, 66] и зуклопентиксола [42] в сыворотке крови на 80% выше, чем носители дикого типа СYР2D6*1, и лучше отвечают на терапию рисперидоном [19, 27]. М. Неndset и соавт. установили, что «медленные» метаболизаторы по гену СYР2D6 имеют концентрацию в крови арипипразола на 30-40% выше, чем «быстрые» метаболи-заторы, в связи с чем доза лекарственного средства у «медленных» метаболизато-ров должна быть ниже [36, 37]. Подобные результаты получили S. Маs и соавт.,
которые показали, что «медленные» метаболизаторы по СYР2D6 нуждаются в более низких дозах лекарственного средства, а ультрабыстрые - в высоких [50]. В другом исследовании ген СYР2D6 был ассоциирован с положительным эффектом на терапию оланзапином при изучении индийской популяции [63]. В противоположность последнему существует ряд исследований полиморфизмов гена СYР2D6, в которых не была установлена ассоциация данных полиморфизмов с ответом на терапию оланзапином [20, 44], кветиапином [53], рисперидоном [59] и другими различными антипсихотиками [46, 51]. Проведенный N. Fleeman и со-авт. мета-анализ проспективных исследований показал достоверное влияние носительства мутантных аллелей СYР2D6 («медленный» тип метаболизма) на повышенный риск развития экстрапирамидных побочных эффектов [30].
«Медленные» метаболизаторы по СYР2С19 (генотипы *2/*2) имеют концентрацию клозапина в крови в 2-3 раза выше [43]. Носительство «медленных» аллель-ных вариантов CYP2С19*2, CYP2С19*3 ассоциируется с замедлением биотрансформации циталопрама, эсциталопрама и сертралина в печени, более высокими их концентрациями в плазме крови, более высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (тошнота, рвота, диарея) [13].
Наличие быстрого аллельного варианта CYP2C19*17 обусловливает отсутствие антидепрессивного действия трициклических антидепрессантов и антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серото-нина [14].
Для CYP1A2 известно более 30 аллель-ных вариантов. Нормальную активность фермента кодирует аллель CYP1A2*1А, аллельный вариант CYP1A2*1С (rs2069514) обусловливает снижение активности фермента, а CYP1A2*1F (rs762551) - повышенную индуцибельность фермента. Полиморфизм гена СYР1А2, при наличии индуцирования активности самого фермента курением, ассоциируется со снижением уровня клозапина [43, 67] и оланзапина [26, 48, 55, 60] в плазме крови. В серии работ выявлена ассоциация недостаточного лекарственного ответа на терапию клозапином и оланзапином для полиморфизма гена СYР1А2 вне зависимости от наличия или отсутствия факта курения [28, 45, 57]. Наличие быстрого аллельного варианта CYP1A2*1F обусловливает отсутствие антидепрессивного действия амитриптилина, кло-
мипрамина, циталопрама, имипрамина, мапротилина, флуоксетина, флувокса-мина, сертралина. В связи с этим данные лекарственные средства рекомендуется назначать в дозировках на 30-50% выше регламентируемых инструкцией [14, 16, 38]. Наличие быстрого аллельного варианта CYP1A2*1F обусловливает снижение антипсихотического действия оланзапина, арипипразола, сертиндола, зипрасидона, азенапина, клозапина, галоперидола, трифлуоперазина, флу-феназина, зуклопентиксола, хлорпро-тиксена, перициазина. Рекомендуется назначать их в дозировках на 30-50% выше регламентируемых инструкцией либо назначать лекарственные средства, не являющиеся субстратами CYP1A2 (кветиапин, амисульприд, сульпирид) [14].
Генетический полиморфизм фермента CYP3A4 практически не сказывается на активности фермента. Однако получены данные, указывающие на слабую эффективность терапии рисперидоном у носителей полиморфизмов этого гена [69]. Результаты другого исследования отмечают значительное влияние полиморфизма TS472660 гена CYP3A4 на концентрацию и ответ на терапию олан-запином [21]. По данным FB. ^rausch и соавт., полиморфизм -392A>G гена CYP3A4 ассоциирован с недостаточным ответом на терапию антипсихотиками [46]. Так, пациенты, гомозиготные по данному полиморфизму, чаще бывают терапевтически резистентными к применению различных антипсихотиков [45]. Данный фермент играет роль в метаболизме атипичных антипсихотиков, бензодиазе-пинов и индуцируется карбамазепином, который может снижать эффективность указанных лекарственных средств. Антидепрессанты флувоксамин, флуоксетин, сертралин, тразодон ингибируют фермент, следовательно, при совместном применении с атипичными антипсихотиками доза последних должна быть уменьшена. Необходимо учитывать, что у женщин активность фермента CYP3A4 выше, а грейпфрутовый сок является его мощным ингибитором [16].
Наличие аллеля с полиморфизмом С3435Т гена MDR1 повышает риск развития фармакорезистентности к нормо-тимикам, антипсихотикам и антидепрессантам. T/T генотип обусловливает более чем в 2 раза пониженную экспрессию гликопротеина-Р и повышение эффективности терапии, в то же время при этом происходит более интенсивное проникновение психотропных лекарственных средств через гематоэнцефалический барьер и
развитие «центральных» нежелательных реакций [8]. У носителей Т-аллеля полиморфных вариантов G2677Т/А и С3435Т гена МDR1 зарегистрирован хороший лекарственный ответ на терапию оланза-пином [24].
Из лекарственных средств, применяемых в психиатрии, субстратами гликопротеина-Р являются типичные (гало-перидол, трифлуоперазин, хлорпромазин, флуфеназин, зуклопентиксол, флупентик-сол, хлорпротиксен, перициазин, сульпи-рид) и атипичные (рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол, сертиндол, зипрасидон, азенапин, клозапин, амисуль-прид) антипсихотики, антидепрессанты (флувоксамин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам, пароксетин, тразодон, трициклические антидепрессанты, ма-протилин, моклобемид, венлафаксин, дулоксетин, агомелатин, миртазапин), ламотриджин, леветирацетам, диазепам, лоразепам, клоназепам, гидроксизин, барбитураты [4, 16].
Фармакогенетические исследования антидепрессантов, проведенные в Российской Федерации, подтвердили влияние полиморфизмов генов СYР2D6 и MDR1 на фармакокинетику и эффективность лекарственных средств данной группы [9, 11, 12, 17]. Кроме того, опубликованы положительные результаты проспективного исследования влияния носительства полиморфизмов генов транспортеров дофамина и серотонина ^С6А3 и SLC6A4) на эффективность антидепрессантов [6]. Основной мишенью для действия имипрамина, траниципрамина, флувокса-мина являются компоненты серотониновой системы. В настоящее время описаны 15 типов серотониновых рецепторов (5-HTR), рецептирующей макромолекулой также является переносчик серотонина (5-НТТ), обеспечивающий обратный захват медиатора пресинаптическим нейроном. Носители короткого S-аллеля гена SLC6A4 переносчика серотонина 5-НТТ хуже реагировали на назначение антидепрессантов, по сравнению с ответом на терапию в группе пациентов, имеющих Ьаллель. Среди носителей редких 1-аллелей, в общей массе лучше отвечающих на флувоксамин, эффективность препарата распределяется в ряду: Ш*_> 16А*_ [61].
В условиях дизайна слепого проспективного исследования установлено, что при приеме амитриптилина частота развития побочных эффектов существенно снижалась (до 12% по сравнению с 81% в группе сравнения) у пациентов носителей двух функционально значимых алле-
лей подтипа CYP2D6 цитохрома P450. Более того, при наличии комбинированного гаплотипа, дополнительно включающего в себя функциональный вариант CYP2C19, побочные эффекты вообще не регистрировались [62]. Полиморфизм CYP2D6 ответственнен за 25% нежелательных реакций, вызванных антидепрессантами. CYP2C19 отвечает за метаболизм антидепрессантов циталопрама, эсци-талопрама, сертралина. Для снижения риска развития нежелательных реакций у пациентов различного соматического профиля с наличием депрессии и у депрессивных пациентов психиатрического профиля необходимым представляется предварительное фармакогенетическое исследование изоферментов CYP2D6, CYP2C19 и гликопротеина-Р [3].
Достаточно много работ посвящено проблеме антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных побочных эффектов [1, 2, 7, 18, 29, 32, 33, 39-41]. Показано, что с развитием поздней дискинезии были ассоциированы полиморфизмы генов DRD3 (рецептор дофамина 3 типа), 5HTR2C (рецептор серотонина 2С) и CYP1A2. Исследование, выполненное на популяции русских и татар, проживающих в Республике Башкортостан, выявило высокий риск экстрапирамидных нарушений при приеме галоперидола у носителей полиморфизмов гена RGS2, кодирующего регулятор сигнальной активности протеина^2 [33].
Сегодня для многих психотропных лекарственных средств на сайте FDA представлены валидные фармакогенетические маркеры, которые могут использоваться для персонализированного выбора терапии. Однако достаточный уровень доказательности достигнут только для генов ферментов цитохрома Р450, которые и представлены в специально составленной таблице (US) [64]. Для персонализированного подбора дозы внедряются специальные тест-системы. Наиболее известная - AmpliChip450 test (Roche Molecular Systems, Inc.), разработанная для тестирования генотипов ферментов I фазы биотрансформации CYP2D6 и CYP2C19 с целью оптимизации терапии антипсихотиками и антидепрессантами [30, 49].
Вторая система - The Luminex Tag-It Mutation Detection Kit - разработана примерно в то же время, но не одобрена FDA для клинической практики, поэтому применяется в научных целях [49]. Этот набор считается удобным для выявления «медленных» метаболизаторов CYP2C19 и CYP2D6.
Несомненный интерес представляет новый алгоритм персонализации назначения антидепрессантов и антипсихоти-ков Gene Sight [22, 34, 35, 68]. Авторы теста предлагают генотипирование по 4 генам фармакокинетических факторов (ферментов I фазы биотрансформации CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2C9) и двум генам фармакодинамических факторов (ген переносчика серотонина SCL6A4 и ген рецептора серотонина 5-HTR2A) [34].
В Беларуси в Республиканском научно-практическом центре психического здоровья проведено исследование с использованием персонализированного подхода к терапии шизофрении, ши-зотипических и бредовых расстройств. Всем пациентам после получения информированного согласия проводилось фармакогенетическое тестирование. По результатам теста на наличие полиморфизма С3435Т гена MDR1 пациентам с генотипом СС рекомендовали корректировать дозу лекарственного средства в сторону увеличения или использовать немедикаментозные методы терапии [5]. При выявлении «медленных» аллель-ных вариантов CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2D6*4 рекомендовали выбирать лекарственное средство, не являющееся субстратом соответствующего изофермента или корректировать дозу лекарственного средства-субстрата в сторону уменьшения из-за возрастания риска возникновения побочных эффектов. При выявлении «быстрых» аллельных вариантов CYP1A2*1F или CYP2C19*17 рекомендовали выбрать лекарственное средство, не являющееся субстратом соответствующего изофермента или корректировать дозу лекарственного средства-субстрата в сторону увеличения из-за снижения эффективности терапии.
С учетом инструкций по медицинскому применению лекарственных средств, литературных данных о путях их метаболизма, базы данных (www.drugbank. ca/drugs) составлена пополняемая рабочая таблица, отражающая пути метаболизма лекарственных средств и межлекарственные взаимодействия [4]. Составлен алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования при наличии комбинации полиморфизмов генов изоферментов цитохрома и транспортеров лекарственных средств. При анализе генетических особенностей пациента в дальнейшем планируется также учитывать наличие полиморфизмов в генах ферментов II фазы биотрансформации, в частности глюкуронилтрансферазы (актуально
для лекарственных средств азенапин, зуклопентиксол, вальпроевая кислота, ламотриджин), а также генов рецепторов дофамина и серотонина.
Таким образом, подвергнутый анализу фактический материал дает основание считать, что генотипирование с каждым годом становится доступнее для клиницистов, следовательно, в перспективе следует ожидать увеличение количества и качества фармакогене-тических исследований, в том числе в Республике Беларусь. Необходимы исследования по выяснению роли генетических факторов в индивидуальной реакции организма на лекарственные средства в их взаимосвязи с внешними факторами, по выработке объективных критериев для определения индивидуальной дозировки лекарственных средств с учетом пола, возраста и состояния организма на любой стадии заболевания. Необходимы дальнейшие исследования для оценки результатов использования персонализированного подхода, применение которого, по всей видимости, позволит в ряде случаев преодолеть фармакорезистентность, снизить частоту возникновения нежелательных лекарственных реакций, что приведет к снижению затрат на пребывание в стационаре и фармакотерапию.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Гареева А.Э. и др. // Молекулярная медицина. -2012. - №2. - С.33-38.
2. Гареева А.Э, Хуснутдинова Э.К. // Медицинская генетика. - 2014. - №5 (13). - С.25-30.
3. Герасимчук М.Ю. и др. // Клин. Фарм. - 2013. -№2. - С.15-20.
4. Докукина Т.В. и др. Интерпретация результатов фармакогенетического тестирования у пациентов с психическими и поведенческими расстройствами при назначении психотропных лекарственных средств: Учебно-методическое пособие / Т.В. Докукина. - Минск, 2016. - 54 с.
5. Докукина Т.В. и др. Метод определения полиморфизма гена MDR1 у пациентов, страдающих расстройствами шизофренического спектра, для индивидуализации лечения антипсихотическими лекарственными средствами: Инструкция по применению / Т.В. Докукина. - Минск, 2015. - 9 с.
6. Иванец Н.Н. и др. // Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. - 2015. - №1. -С.4-11.
7. Иванова С.А, Федоренко О.Ю., Смирнова Л.П., Семке А.В. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. - №1 (76). - С.12-17.
8. Кукес В.Г. и др. // Биомедицина. - 2007. - №6. -С.29-47.
9. Кукес В.Г. и др. // Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. - 2013. - №5 (15). -С.11-15.
10. Насырова Р.Ф., Иванов М.В., Незнанов Н.Г. Введение в психофармакогенетику. - СПб., 2015. -272 с.
11. Савельева М.И. и др. // Клиническая медицина. -
2008. - №11 (86). - С.22-28.
12. Савельева М.И., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Кукес В.Г. // Фармация. - 2009. - №1. -С.47-50.
13. Савельева М.И, ИгнатьевИ.В, Аведисова А.С. // Клиническая фармакология и фармакоэкономи-ка. - 2009. - №1. - Т.2. - С.74.
14. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей) / Д.А. Сычев. - М., 2011. - 89 с.
15. Сычев ДА. и др. Клиническая фармакогенети-ка / Д.А.Сычев - М., 2007. - 248 с.
16. Сюняков Т.С. // Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. - 2014. - №3. -С.23-25.
17. Ташенова А.И., Исмагилов Т.Г., Савельева М.И, Кукес В.Г. // Биомедицина. - 2010. - №4 (1).
18. Al Hadithy, et al. // Prog. Neuropsychophar-macol. Biol. Psychiatry. - 2009. - Vol.33, N3. -P.475-481.
19. Almogueia B, Riveiro-Alvarez R, Lopez-Castro-man J. // Pharmacogenet Genomics. - 2013. - Vol.23, N11. - P.627-630.
20. Arranz M.J, Dawson E, Shaikh S. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1995. - Vol.39, N4. - Р.417-420.
21. Bigos K.L., et al. // Mol. Psychiatry. - 2011. - Vol.16, N6. - Р.620-625.
22. Bond T // Pharmacogenomics. - 2014. - Vol.15, N3. - Р.257.
23. Boutton D.W., et al. // Life Sci. - 2002. - Vol.71, N2. - Р.163-169.
24. Bozina N, et al. // J. Psychiatr. Res. - 2008. -Vol.42, N2. - Р.89-97.
25. BrandlE.J, KennedyJ.L., MullerD.J. // Can. J. Psychiatry. - 2014. - Vol.59, N2. - Р.76-88.
26. Carrillo J.A., et al. // J. Clin. Psychopharmacol. -
2003. - Vol.23. - Р.119-127.
27. Choong E, Polari A, Kamdem R.H. // J. Clin. Psychopharmacol. - 2013. - Vol.33, N3. - Р.289-298.
28. Eap C.B., et al. // J. Clin. Psychopharmacol. -
2004. - Vol.24, N2. - Р.214-219.
29. Fedorenko OY, et al. // Int. J. Neuropsychopharma-col. - 2014. - Vol.18, N6. - Р.98.
30. Fleeman N, et al. // Pharmacogenomics J. -2011. - Vol.11, N1. - Р.1-14.
31. Gaikovttch E.A., et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. -2003. - Vol.59, N4. - Р.303-312.
32. Gareeva A..E, Zakirov D.F, Khusnutdinova E.K. // Genetika. - 2013. - Vol.9, N49. - Р.1106-1113.
33. Gareeva A.E., Zakirov D.F, Valinurov R.G., Khusnutdinova E.K. // Mol. Biol. - 2013. - Vol.47, N6. -Р.934-941.
34. Hall-Flavin D.K., et al. // Transl. Psychiatry. - 2012. -Vol.2. - Р.172.
35. Hall-Flavin D.K., et al. // Pharmacogenet. Genomics. - 2013. - Vol.23, N10. - Р.535-548.
36. Hendset M, et al. // J. Clin. Psychopharmacol. -
2009. - Vol.29, N6. - Р.537-541.
37. Hendset M, et al. // J. Clin. Pharmacol. - 2007. -Vol.63, N12. - Р.1147-1151.
38. Innocenti F Pharmacogenomics: Methods and
Protocols, New Methods in Molecular Biology / F Innocenti. - Humana Press, 2005.
39. Ivanova S.A., et al. // Transl. Psychiatry. - 2012. -Vol.2. - Р.67.
40. Ivanova S.A., et al. // Hum. Psychopharmacol. -2012. - Vol.27, N3. - Р.334-337.
41. Ivanova S.A., et al. // World J. Biol. Psychiatry. -2015. - Vol.16, N3. - Р.200-205.
42. Jaanson P., Marandi T., Kivet R.A. // Psycho-pharmacology, New Berl. - 2002. - Vol.162, N1. -Р.67-73.
43. Jauenoud Sirot E, et al. // J. Clin. Psychopharmacol. - 2009. - Vol.29, N4. - P.319-326.
44. Jovanovic N, Bozina N, Lovric M. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2010. - Vol.66, N11. -Р.1109-1117.
45. Kakihara S, et al. // Int. Clin. Psychopharmacol. -
2005. - Vol.20, N2. - Р.71-78.
46. Kohlrausch FB., et al. // Pharmacogenet. Genomics. - 2008. - Vol.18, N7. - Р.599-609.
47. Kurose K, Sugiyama E, Saito Y // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2012. - Vol.27, N1. - Р.9-54.
48. Laika B, et al. // Pharmacogenomics J. - 2010. -Vol.10, N1. - P.20-29.
49. Leon J., Susce MT., Murray-Carmichael E. // Mol. Diagn. Ther. - 2006. - Vol.10, N3. - Р.135-151.
50. Mas S, et al. // Pharmacogenomics J. - 2012. -Vol.12, N3. - Р.255-259.
51. MiillerD.J, et al. // Genet. Test Mol. Biomarkers. -2012. - Vol.16, N8. - Р.897-903.
52. Mrazek D.A., et al. // Pharmacogenet Genomics. -2011. - Vol.21, N1. - Р.1-9.
53. Nikisch G, Baumann R, Oneda B. // J. Psychopharmacol. - 2011. - Vol.25, N7. - Р.896-907.
54. Nnadi CU, Malhotra A.K. // Curr. Psychiatry Rep.-2007. - Vol.9, N4. - Р.313-318.
55. Nozawa M, et al. // Ther. Drug Monit. - 2008. -Vol.30, N1. - Р.35-40.
56. Ohmori O, et al. // Schizophr. Res. - 1998. - Vol.32, N2. - Р.107-113.
57. Ozdemir V., et al. // J. Clin. Psychopharmacol. -2001. - Vol.21, N6. - Р.603-607.
58. Rau T, et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. -Vol.75. - Р.386-393.
59. RiedelM, et al. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuro-sci. - 2005. - Vol.255, N4. - Р.261-268.
60. Skogh E, et al. // J. Clin. Psychopharmacol. -2011. - Vol.31. - Р.4-9.
61. Smeraldi E, et al. // Psychiatr. Genet. - 2006. -Vol.4, N16. - Р.153-158.
62. Steimer W, et al. // Clin. Chem. - 2005. - Vol.2, N51. - Р.376-385.
63. Thomas P., et al. // Psychiatry. Res. - 2008. -Vol.161, N3. - Р.275-283.
64. USFDA [Электронный ресурс] // www.fda.gov/ Drugs/ ScienceResearch/ ResearchAreas/ Pharmaco-genetics/ ucm083378.htm.
65. Wang J.S., et al. // Neuropsychopharmacology. -2000. - Vol.29, N3. - Р.551-557.
66. Weide J. van de, Hinrichs J. // Clin. Biochem. Rev -
2006. - Vol.27, N1. - Р.17-25.
67. Weide J. van der, Steijns L.S., Weelden M.J. // Pharmacogenetics. - 2003. - Vol.13, N3. - Р.169-172.
68. Winner J.G, et al. // Discov. Med. - 2013. - Vol.16, N89. - Р.219-227.
69. Zhang A., et al. // J. Psychopharmacol. - 2010. -Vol.24, N7. - Р.1115-1120.
Поступила 14.02.2017 г.
