CC BY
165
УДК 616.45-001.1/.3447 О A.JI. Ясенявская, В.Х. Мурталиева, 2017
14.03.00 - Медико-биологические науки 03.03.00 - Физиология
«СОЦИАЛЬНЫЙ» СТРЕСС КАК МОДЕЛЬ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ НОВЫХ СТРЕСС-ПРОТЕКТОРОВ
Ясенявская Анна Леонидовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-917-188-04-10, e-mail: yasen_9@mail.ru.
Мурталиева Вероника Хамидуллаевна, ассистент кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-937-827-12-24, e-mail: andresheva@mail.ru.
Рассмотрены данные, раскрывающие вопросы экспериментального и клинического изучения «социального» стресса, особенностей его влияния на функциональные системы организма, а также профилактики и коррекции индуцируемых нарушений. Имеющиеся в литературе сведения показывают, что для формирования «социального» стресса используются разные модели, дальнейшее изучение данного стрессогенного воздействия, создание новых моделей «социального» стресса, а также поиск средств коррекции стресс-индуцированных нарушений является актуальной проблемой и имеет несомненное прикладное значение. Современное развитие фармацевтической отрасли подразумевает детальное изучение фармакологически активных веществ на доклиническом уровне, в связи с чем требуется совершенствование методического подхода к оценке их эффективности и безопасности, что напрямую зависит от адекватности выбора теста или его модификации. Представленные литературные данные о «социальном» стрессе как экспериментальной модели делают ее важным инструментом в научных исследованиях при разработке новых лекарственных средств.
Ключевые слова: стресс, социальный стресс, нарушение социальных взаимодействий, стресс-реакция, тревожность.
SOCIAL STRESS
AS A MODEL OF EVALUATION OF EFFICIENCY OF NEW STRESS-PROTECTORS
Yasenyavskaya Anna L., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-917-188-04-10; e-mail: yasen_9@mail.ru.
Murtalieva Veronika H., Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-937-827-12-24, e-mail: andresheva@mail.ru.
The review examines the data revealing the issues of experimental and clinical study of "social" stress, the peculiarities of its influence on the functional systems of the organism, as well as the prevention and correction of induced disorders. The data available in the literature show that different models are used to form «social» stress, and further study of this stress-related impact, the creation of new models of «social» stress, and the search for means of correcting stress-induced disorders is an urgent problem and has undoubted practical importance. The modern development of the pharmaceutical industry implies a detailed study of pharmacologically active substances at the preclinical level, which requires the improvement of the methodological approach to the evaluation of their efficacy and safety, which directly depends on the adequacy of the choice of the test or its modification. The presented literature data on «social» stress as an experimental model make this model an important tool in scientific research in the development of new medicines.
Key words: stress, social stress, impaired social interactions, stress response, anxiety.
Существование животных и человека основывается на стремлении реализовать врожденные и приобретенные поведенческие программы, которые не только обеспечивают индивидуальную адаптацию, но и отвечают интересам социума, в котором находится особь [16]. Центральные механизмы таких программ поведения, их морфофункциональные и нейрохимические основы исследованы на сегодня недостаточно. Многие годы их изучение сдерживалось отсутствием как адекватных экспериментальных моделей, так и соответствующих методологических подходов. Успехи в развитии экспериментальной этологии, формирование новой научной дисциплины - нейросоциоэтологии - открывают большие возможности для изучения центральных механизмов сложных форм внутривидового
поведения [24, 25, 26]. Исследования в этом направлении имеют огромное прикладное значение. Как известно, в клинической картине большинства психоневрологических заболеваний доминируют нарушения, а иногда и утрата межличностных контактов [7]. Однако в качестве экспериментальных моделей эмоциональных расстройств чаще всего используются различные формы индивидуального поведения и обучения. Вместе с тем адекватное изучение экспериментальной патологии эмоциональной сферы невозможно без исследования различных аспектов внутривидового поведения животных и требует глубокого анализа используемых экспериментальных моделей, а также разработки новых с целью детального изучения нейрофизиологических механизмов и фармакологического управления сложными формами социального поведения [24].
В соответствии с задачами, поставленными правительством Российской Федерации по активному развитию импортозамещения и обеспечения страны высокоэффективными и безопасными препаратами, все более актуальными становятся методологические вопросы изучения свойств новых фармакологически активных веществ, прежде всего, на доклиническом этапе разработки перспективных средств. В связи с этим особую актуальность приобретают исследования по созданию экспериментальных моделей патологических процессов, которые по своим проявлениям в значительной степени соответствовали бы изменениям в организме человека.
Современное общество подвергается стрессовым ситуациям повседневно, что вызвано преобладанием интеллектуальных нагрузок над физическими, высоким уровнем эмоционального напряжения из-за постоянного участия во множестве непрерывно меняющихся ситуаций, часто принимающих конфликтные формы. Под воздействием факторов стресса нередко происходит срыв механизмов адаптации, что может приводить к необратимым нарушениям функциональных систем организма [10]. Известно, что влияние «социального» и психоэмоционального стрессов охватывает все уровни организации организма, а именно - молекулярный, клеточный, организменный, что создает определенные условия для развития стресс-опосредованных заболеваний [26].
«Социальный» стресс - это комплекс физиологических и эмоциональных реакций, возникающих в результате избыточного воздействия на организм различных социальных факторов. По данным В.М. Середы, отрицательная динамика уровня смертности и продолжительности жизни, возникающая под влиянием «социального» стресса, в максимальной степени наблюдается у наиболее социализированных лиц (подростки, лица трудоспособного возраста) [23]. Следует отметить, что изменения, возникающие в организме под влиянием «социального» стресса, не ограничиваются чрезмерной ней-рогормональной реакцией и вызываемыми ею патологическими процессами, а касаются всех функциональных систем организма [5]. Принимая во внимание, что проблема изучения «социального» стресса с позиций медико-биологических исследований является, несомненно, актуальной, интерес представляет анализ существующих моделей формирования «социального» стресса в эксперименте, среди которых широко используются социальная изоляция [34, 35, 39], сенсорный контакт [37] и ре-зидент-интрудер [36].
Исследователями Новосибирского института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук под руководством H.H. Кудрявцевой была разработана экспериментальная модель сенсорного контакта, использующаяся для формирования агрессивного типа поведения у самцов мышей. Данная модель широко используется для изучения различных аспектов влияния хронического опыта агрессии на нейрохимию мозга, физиологические функции, поведение и состояние животных и является высокопродуктивной в плане получения новых и оригинальных данных и возможностей их интерпретации, что позволяет говорить о соответствии (релевантности) состояния агрессивных животных тому, что наблюдается у людей. Проводимое исследование относится к новому, но очень актуальному в настоящее время направлению - социальной биологии и изучает нейрофизиологические последствия социальных конфликтов [37].
Первоначально значительное внимание уделяется исследованиям различных форм агрессивного поведения как особому виду социальной активности. Агрессия является комплексным поведением, включающим в себя различные мотивационные составляющие [41], поэтому ее классификация может быть различной в зависимости от того, какой аспект изучается и рассматривается. Одна из ранних классификаций, предложенная К. Мойером [38], различает 8 видов агрессивного поведения:
1 - межсамцовая агрессия;
2 - агрессия, вызванная страхом;
3 - агрессия, вызванная раздражением, болью;
4 - хищническая агрессия;
5 - материнская агрессия;
6 - агрессия, связанная с половым поведением;
7 - территориальная агрессия;
8 - инструментальная агрессия.
В настоящее время используется классификация П. Брейна [29], описывающая поведение животных в естественных условиях обитания. В соответствии с ней выделяется 5 классов (типов) агрессии на основе выгодности или полезности поведения:
• самозащита;
• агрессия, связанная с родительским поведением;
• агрессия хищника;
• агрессия при установлении доминантно-субординационных отношений;
• агрессия, связанная с репродуктивным поведением.
В лабораторных условиях агрессивное поведение подразделяется на две категории: видотипич-ное и патологическое [22]. К видотипичному агрессивному поведению, возникающему в лабораторных условиях, относят следующие экспериментальные модели агрессии:
• внутригрупповую и межгрупповую;
• возникающую в ситуации конкуренции за воду, пищу и т.д.;
• поведение резидента по отношению к чужаку;
• возникающую после суточной изоляции;
• вызванную болью, тактильной стимуляцией, обездвиживанием;
• фрустрационную.
Патологическое агрессивное поведение характеризует агрессия:
• вызванная стимуляцией либо разрушением мозговых структур;
• возникающая в результате длительного стресса;
• появляющаяся при применении психотропных средств либо после лишения наркотика;
• связанная с генетическим дефектом [24].
Экспериментальные модели агрессивного поведения животных используются нейрофизиологами, нейрохимиками и нейрофармакологами для изучения центральных механизмов агрессивного поведения, а также для поиска средств коррекции поведенческих нарушений, что, возможно, в скором будущем позволит выделить отдельную фармакологическую группу антиагрессогенных препаратов. Принимая во внимание, что агонистическое поведение включает в себя нападение, защиту и подчинение, экспериментальные модели агрессивного поведения подразделяются на группы по их мотивацион-ному содержанию: к первой группе можно отнести модели, мотивационным содержанием которых будет нападение, а ко второй - защита, то есть модели агрессивно-оборонительных реакций [24].
В связи с вышеизложенным в качестве модели внутривидового поведения в эксперименте на животных особый интерес представляет вышеупомянутая модель сенсорного контакта, так называемая модель «социального» стресса, разработанная под руководством H.H. Кудрявцевой и используемая для формирования агрессивного типа поведения [37]. Данная модель является моделью депрессии, которая в оригинале или в модификациях широко используется в отечественных и зарубежных лабораториях Италии, Голландии, Германии, Испании, США. На этой модели мировым научным сообществом были получены принципиально новые знания в области молекулярной и клеточной биологии психоэмоциональных расстройств. Приоритет коллектива, возглавляемого H.H. Кудрявцевой, очевиден, поскольку уже в середине 1990-х годов были получены первые данные о том, что под влиянием длительных агонистических взаимодействий изменяется экспрессия генов, кодирующих работу медиаторных систем, таких как дофаминергическая и серотонергическая системы, в различных структурах головного мозга, причем многие из этих изменений длительно сохраняются. Эти работы послужили толчком к появлению нового направления исследований «от поведения к гену», в рамках которого стало возможным изучать молекулярные перестройки в мозге в процессе формирования различных нейропатологий поведения в эксперименте [3, 14].
Данная модель «социального» стресса позволяет моделировать различные психонейропатоло-гии на основе разных генотипов мышей, подвергнутых длительному агонистическому взаимодействию. Эти исследования дают возможность сформировать в эксперименте психогенный иммунодефицит, депрессивноподобное состояние, генерализованную тревогу, а также патологию агрессивного поведения, каталепсию и др. «Социальный» стресс моделировали путем помещения самцов мышей в экспериментальные клетки, разделенные пополам прозрачной перегородкой с отверстиями, позволявшими мышам видеть, слышать, воспринимать запахи друг друга (сенсорный контакт),
но предотвращавшей физическое взаимодействие. Каждый день во второй его половине (15.00-17.00 часов) в течение 10 мин проводили межсамцовые конфронтации (драки) между мышами. Если интенсивные атаки со стороны ежедневно нападающего агрессора во время столкновений длились более 3 мин, конфронтацию прекращали, устанавливая перегородку между мышами. Во время первых 2-3 тестов выявляли победителей (агрессоров) и особей, терпящих поражение (побежденные самцы, жертвы) при взаимодействии с одним и тем же партнером. В дальнейшем после теста побежденного самца пересаживали в новую клетку к незнакомому агрессивному партнеру, сидящему за перегородкой. Если интенсивные атаки со стороны нападающей особи во время агрессивных столкновений длились более 3 мин, взаимодействие самцов прекращали, вновь устанавливая между ними перегородку. В других ситуациях тест продолжался 10 мин. В результате после 10 дней социальных поражений в агонистических взаимодействиях у побежденных особей развивался высокий уровень тревожности [11].
В продолжение исследований научной школы H.H. Кудрявцевой были изучены поведенческие параметры самцов мышей линии C57BL/6J в возрасте 2,5-3 месяцев в условиях «социального» стресса [37]. В экспериментах И.Л. Коваленко и H.H. Кудрявцевой для количественной оценки поведенческой активности самцов использовали тест «Перегородка». В данном тесте регистрировали число подходов к перегородке, за которой находился знакомый агрессивный самец, длительность нахождения возле нее в течение 5-минутного наблюдения и среднее время пребывания возле перегородки за один подход. Затем на место знакомого самца (агрессора) подсаживали незнакомого самца и регистрировали те же параметры поведения в течение еще 5 мин. При этом фиксировали периоды, когда экспериментальные мыши находились возле перегородки, принюхиваясь к соседу, касались передними лапами или перемещались вдоль нее, грызли отверстия, демонстрируя желание преодолеть перегородку. В качестве незнакомой особи использовали самцов того же возраста, веса и линии, проживавших до тестирования в группе по 8-10 животных [11].
Для того чтобы оценить социальное поведение побежденных животных, авторы использовали тест «Социальные взаимодействия» [12]. В этом тесте поведение животных исследовали на нейтральной территории при контакте с незнакомым партнером, в качестве которого были использованы неагрессивные самцы, содержащиеся до теста в группе. При тестировании выделялись следующие формы социального поведения: избегание общения (в которое входит такие параметры, как избегание партнера или же замирание при его подходе); дружественное поведение, направленное на партнера (подходы и обнюхивания партнера). Кроме того, в качестве общих параметров было исследовано индивидуальное поведение животных: исследовательская активность, оцениваемая по числу и времени демонстрации стоек, а также время и число демонстрации аутогруминга, рассматриваемого в качестве смещенной активности.
В результате проведения теста было установлено, что самцы мышей с опытом социальных поражений предпочитают избегать незнакомого партнера при его приближении, в то время как контрольные особи не демонстрируют этот тип поведения. Также они показывают достоверно меньший интерес к незнакомому партнеру, совершают меньше подходов и обнюхиваний его (по числу и времени) по сравнению с поведением контрольных мышей в этой ситуации. Помимо нарушений социального взаимодействия, жертвы демонстрировали снижение исследовательской активности в свободном поведении [12].
Аналогичные исследования были описаны в работах Д.Ф. Августинович [1, 2]. Для количественной оценки коммуникативности мышей также использовали тест «Перегородка». Кроме того, тревожное состояние грызунов оценивали в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт». Регистрировали время нахождения в открытых рукавах (ОР), центре и закрытых рукавах (ЗР) лабиринта, число выходов в ОР, центр и ЗР; общее число входов/выходов в рукава и центр; число переходов из одного ЗР в другой; число заглядываний под лабиринт. В тесте «Открытое поле» фиксировали латентное время первой побежки с центрального квадрата, число пересеченных квадратов, время и число вставаний на задние лапы (стойки), время и число грумингов за 5 мин теста. В тесте «Исследовательская активность» у мышей фиксировали число и длительность высовывания носа в отверстия в крышке клетки размером 14x14x10 см, а также латентное время первого высовывания. В тесте Порсолт («Принудительное плавание») каждую мышь помещали в стеклянный литровый стакан, наполненный водой (t = 25 ± 1° С). За 5 мин теста оценивали время пассивного плавания (дрейф + полная неподвижность) в воде, а также латентное время до проявления первой иммобильности. В тесте «Горячая площадка» мышей помещали на круглую площадку d = 17,5 см, соединенную с термостатом, поддерживающим температуру площадки t = 55±l°C, и фиксировали латентное время
от начала помещения особей на площадку до первого лизания лап. В тесте «Кубик» клали деревянный кубик (3 см3) в центр домашней клетки (36 х 23 х 12 см), где находилась мышь, и регистрировали латентное время первого подхода мыши к кубику, число подходов и суммарное время исследования его. В тесте на половое распознавание самок помещали в стандартные клетки размером 36 х 23 х 12 см, в которых в двух противоположных углах были установлены прозрачные перфорированные перегородки, за одну из них помещали интактного группового самца, за другую - самку. Регистрировали латентное время первого подхода самок к сородичам, число подходов и длительность нахождения возле них за 10 мин наблюдения.
Проведение столь комплексной оценки позволило автору сделать вывод о том, что у самок мышей под влиянием длительного психоэмоционального воздействия, обусловленного содержанием в «агрессивной среде», происходят изменения в поведении, свидетельствующие о развитии тревожно-депрессивного состояния. Таким образом, работы Д.Ф. Августинович подтверждают, что тревожно-депрессивное состояние, формирующееся у лабораторных животных в условиях хронического «социального» стресса, является аналогом тревожной депрессии у людей [1, 2, 3].
Как показано в экспериментальных исследованиях Т.Б. Дмитриевой, длительный эмоциональный «социальный» стресс, вызванный повторным опытом социальных поражений и сопровождаемый негативным эмоциональным фоном, ведет не только к различным изменениям нейрохимической активности мозга, развитию состояния депрессии и тревоги, но и к возникновению нарушений иммунного статуса (снижается уровень гуморального иммунного ответа на Т-зависимый антиген, изменяется клеточный состав красного костного мозга) [8].
Проблема социальной депривации (изоляции) как экспериментальной модели имеет самостоятельное теоретическое и прикладное значение. Как ни парадоксально, но в наше бурное время развития коммуникационных систем и социальных контактов в клинической практике все чаще приходится сталкиваться с патологическими последствиями различных видов социальной изоляции: профессиональной, административной, языковой и т.д. [25, 26].
Эффекты социальной депривации зависят от условий социальной изоляции (депривация от матери, изоляция парами и т.д.), возраста, с которого осуществлялась депривация, других факторов. Существенными моментами при этом являются такие важные факторы, как температура окружающей среды, количество и качество внешних раздражителей, их комбинирование и т.д. Нельзя исключать генетические различия изучаемых линий животных, а также особенности их лабораторного содержания. Острая социальная изоляция в любом возрасте влияет на разные биохимические и функциональные системы организма (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую, системы норадренали-на, серотонина, опиоидов). С этих позиций социальная изоляция выступает как стрессовый фактор, и характер изменений (реактивности) определяется стадией развития особи [24].
Многочисленными исследованиями доказано, что изоляция как животных, так и человека в раннем онтогенезе приводит к устойчивым нарушениям и в сфере внутривидовых взаимодействий, и в условно-рефлекторной деятельности [4, 6, 19, 21, 24]. Известно, что поведение животных, содержащихся в изоляции, используется как модель агрессии, демонстрируемой доминантами в популяции [30].
В работах П.Д. Шабанова и A.A. Лебедева [24] описаны методические приемы, использованные для изучения поведения крыс, выращенных в условиях социальной частичной сенсорной и полной изоляции от сородичей. В изоляции крысы находились до 90-100 дней. Именно такой период постна-тального развития считается наиболее значимым для влияния различных воздействий внешней среды на формирование адаптивного поведения у крыс [22].
При социальной изоляции основными поведенческими признаками депрессивноподобного синдрома являются двигательная и исследовательская гиперактивность, повышение тревожности, уровней агрессии и защиты, повышенная реактивность подкрепляющих систем мозга (аналог тревожно-депрессивного состояния) [21].
В других же исследованиях, проведенных на 4-дневных цыплятах, было показано, что при обучении пробежке по коридору в целевую камеру, где находилась либо клетка с цыплятами (социальное подкрепление), либо пища, у самок скорость пробежки была выше при возможности контактировать с сородичами, а у самцов - при пищевом подкреплении. На этом основании авторы делают вывод о том, что самки имеют более выраженное стремление к социальным контактам, чем самцы. Те же авторы, используя тест «Открытое поле», показали, что у 10-дневных цыплят латентный период появления локомоторной активности больше у самцов, чем у самок. Однако 2-дневная внутривидовая депривация цыплят приводила к противоположным результатам. Таким образом, было установлено, что социальная изоляция в большей степени влияет на самок, чем на самцов. Сделан вывод о том, что
мотивация сохранения зоосоциальных контактов у самок выше [40].
Аналогичные исследования были проведены на щенках обыкновенного волка в возрасте 6-13 месяцев. Их обучали задаче обхода препятствия и поиску в лабиринте с шестью Т-образными отсеками подкрепления - пищи или возможности контакта с взрослой знакомой алеутской лайкой. Оказалось, что социальный контакт обладает более сильными подкрепляющими свойствами, чем пища, даже после 18 часов пищевой депривации [32].
Депривация от игровых схваток самцов крыс в возрасте с 20 по 50 день жизни приводит к усилению защитных реакций в последующих диадных внутривидовых взаимодействиях во взрослом возрасте [31].
Самцы крыс, подвергавшиеся изоляции от сородичей, хуже обучаются активному избеганию в челночной камере [42].
Однако изоляция взрослых неконкурентноспособных самцов крыс усиливает их способность к конкуренции за пищу, возможно, за счет усиления их агрессивности [33].
В исследованиях Т.С. Шамолиной, заключавшихся в изучении последствий хронического психоэмоционального стресса в период внутриутробного развития на гормональные функции, поведение и способность к адаптации самок крыс разных возрастных групп, одной из задач стало изучение чувствительности к социальным стрессорным воздействиям (содержание в переуплотненных группах или изоляции) пренатально стрессированных самок крыс. В ходе исследования выявлено, что прена-тально стрессированные животные более подвержены воздействию социальных факторов, что проявляется в повышении базального уровня кортикостерона, нарушении длительности эстрального цикла и его отдельных стадий. При этом, находясь в изоляции, пренатально стрессированные самки демонстрируют более адаптивную реакцию по сравнению с контрольными животными, о чем свидетельствует не только сокращение общей длительности эстрального цикла, что повышает вероятность наступления беременности [27].
В качестве модели внутривидового поведения в эксперименте на животных особый интерес представляет тест «Резидент-интрудер», основанный на принципе регламентированных соседских отношений. Тест используется для оценки агрессивности, противоагрессивного действия, а также влияния на коммуникабельность (общительность). За кажущейся простотой этого теста скрывается сложная гамма интерферирующих мотивационных состояний, которые поддаются количественной и качественной оценке [4]. Регистрация полной этограммы в этом тесте, то есть последовательности и длительности всех элементарных актов и поз, образующих целостный поведенческий континуум, позволяет оценить уровень и степень взаимосвязи таких мотивационных категорий, как агрессия, защита, внутривидовая общительность и индивидуальное поведение [24].
Смысл теста «Резидент-интрудер» состоит в том, что к крупному самцу, находящемуся в клетке (резиденту), подсаживают более мелкое животное (чужака, или интрудера). Регистрируют число поведенческих проявлений агрессивности и защиты, а также общее число поведенческих актов, описывающих взаимоотношение двух особей крыс. Агрессия проявлялась в виде вертикальных или боковых стоек (угроза) или атаки. Социальная пассивность выражалась различными актами индивидуального поведения: локомоцией, обнюхиванием, аутогрумингом, движениями на месте, вертикальными стойками, неподвижностью. Общительность включала в себя следующие дискретные акты: приближение, следование за партнером, обнюхивание партнера, наползание или подползание под партнера. Данный вид социального взаимодействия был описан в исследованиях A.A. Лебедева с соавторами [17]. Было отмечено, что при подсаживании чужаков самцы-резиденты демонстрируют активное агрессивное поведение, независимо от того, содержатся они в обычных лабораторных клетках или в условиях, максимально приближенных к естественным.
В работах О.Н. Поляковой было проведено исследование влияния хронического «социального» стресса в период лактации на материнское поведение кормящих крыс, а также на общее состояние потомства. В ходе исследования животное находилось в условиях социального конфликта, вызванного кратковременным помещением в новую социальную среду (модель ежедневного перемещения из группы в группу). О.Н. Поляковой впервые было показано влияние «социального» стресса во время беременности крысы на нарушение поведения гнездостроения. В результате проведения комплексной оценки эффектов пренатальных воздействий выявлен общий характер изменений в поведении у одномесячных животных независимо от вида стрессора, и специфические реакции разных видов пренатальных воздействий на поведение половозрелых крыс. «Социальный» стресс, вызванный кратковременным помещением самки крысы в период последней трети беременности в новую социальную среду, действительно оказался значимым воздействием как для самой самки, так и для ее потомков.
У беременной самки «социальный» стресс вызвал нарушение материнского поведения, в том числе и на начальных этапах его становления, поведения гнездостроения. У части крыс был отмечен каниба-лизм, поедание самкой детенышей, что говорит о нарушении у них материнского поведения. «Социальный» стресс крысы в период последней трети беременности вызвал нарушения в развитии ее потомков и изменение характеристик их активного исследовательского поведения [20].
Многие клиницисты и экспериментаторы проявляют исследовательский интерес к изучению причин возникновения депрессии, тревоги и других патологических состояний, сопровождающихся нарушением контакта с окружающими, особое внимание уделяется изучению лежащих в их основе нейрохимических и нейроэндокринных изменений в мозге, а также поиску эффективных антидепрессантов и анксиолитических препаратов [3, 15].
С целью коррекции тревожного состояния у самцов мышей на модели «социального» стресса, описанной в работах Д.Ф. Августинович, проведена оценка эффективности однократного и хронического введения серотониновых агонистов 5-НТ1А рецепторов 8-OH-DPAT, ипсапирона и буспирона, обладающих анксиолитическим действием. Кроме того, исследованы эффекты хронического введения антидепрессантов флуоксетина и тианептина на поведение мышей, находящихся на разных стадиях развития тревожно-депрессивного состояния. Хроническое превентивное введение анксиолити-ков ипсапирона и буспирона на фоне «социального» стресса приводит к снижению тревожности у мышей. Атипичный антидепрессант тианептин снижает депрессивность при превентивном способе введения, а флуоксетин оказывает выраженный антидепрессивный эффект при «лечебном» введении тревожно-депрессивным животным [28].
В исследованиях H.H. Кудрявцевой предполагалось оценить эффекты хронического введения диазепама - препарата, обладающего анксиолитическим действием, который вводили мышам после 10 дней социальных поражений в межсамцовых конфронтациях. Для эксперимента взято 3 группы животных: 1) жертвы с введением физиологического раствора; 2) жертвы с введением диазепама; 3) контрольные особи, помещенные в индивидуальные клетки на 5 дней, в течение которых снимается опыт социальных взаимодействий, но не развивается эффект изоляции. Хроническое введение диазепама привело к снижению тревожности жертв. Препарат также оказал положительный эффект на социальное поведение побежденных особей. Если побежденные особи, с введением физиологического раствора предпочитавшие избегать незнакомого партнера, демонстрировали достоверно меньший интерес к нему, то особи с хроническим введением диазепама проявляли дружественное поведение, интерес по отношению к незнакомой особи. У них увеличилось количество и время подходов и обнюхивания партнера до уровня, аналогичного таковому у контрольных особей. Также у них увеличилась исследовательская активность, оцениваемая по количеству и времени демонстрации стоек по сравнению с животными, получавшими физиологический раствор. Хроническое введение диазепама способствовало улучшению коммуникативного поведения животных [14].
Для фармакологического управления проявлений «социального» стресса в работах A.A. Лебедева с соавторами использовали кортексин и церебролизин - препараты, получаемые из ткани головного мозга. Кортексин в дозах 10 и 100 мкг вызывал умеренное снижение индивидуального поведения и общительности. Проявления агрессии максимально возрастали после дозы 1 мкг, в дальнейшем с увеличением дозы препарата наблюдали дозозависимое снижение агрессивности животных. Поведение защиты имело аналогичный характер. Церебролизин выявил сходные с кортексином тенденции, умеренно снижая индивидуальное и коммуникативное поведение при введении препарата в дозах 10 и 100 мкг. Отличием явилось отсутствие возрастания агрессивности при введении препарата, хотя защитное поведение возрастало в 2 раза при использовании дозы препарата 1 мкг. При системном введении кортексин активировал индивидуальное поведение и повышал проявление агрессии у крыс. Церебролизин не влиял на все исследованные показатели, резко снижая защитное поведение. Авторы подчеркивают, что и кортексин, и церебролизин повышали агрессивность и систему защиты, что указывает на их психоактивирующее действие [17].
Интерес представляют клинические исследования моделей «социального» стресса, применяемых к человеку, и влияние данного вида стресса на различные системы организма. Исследователями Тверской государственной медицинской академии разработана и внедрена медико-социальная модель профилактики снижения уровня здоровья у детей, находящихся в условиях хронического «социального» стресса. Согласно предложенной модели выявляли контингент, находящийся в условиях хронического «социального» стресса. Наблюдали детей с функциональными отклонениями, детей с пограничной патологией, в основе которой лежат факторы риска развития психосоматической болезни [9].
Первый этап предусматривал выкопировку из медицинских документов подростка: амбулаторной карты развития ребенка, медицинской карты школьника с выборкой факторов генетического груза. Проводили анкетирование ребенка, его родителей и преподавателей школы с целью выявления факторов риска возникновения хронического «социального» стресса, психологического портрета подростка, антропометрию с целью выявить отклонения его соматотипа и дисгармоничности развития. Кроме того, определяли уровень артериального давления с регистрацией запредельных значений в зависимости от роста, проводили электрокардиографию, определяли частоту сердечных сокращений.
На втором этапе врач проводил дифференциальную диагностику состояния вегетативной нервной системы ребенка и выявление варианта вегетативной дисрегуляции. С этой целью осуществлялось консультирование окулистом, неврологом, кардиологом, УЗИ-диагностика и биохимическое исследование крови.
Авторами проведен углубленный анализ особенностей формирования здоровья ребенка, в первую очередь, детей, находящихся в условиях нестабильных микросоциальных взаимоотношений, поиск новых решений проблем реабилитации и восстановительного лечения данной категории детей с учетом микросоциальной и психологической составляющих индивидуального здоровья. Выявлено, что для детей, находящихся в условиях хронического «социального» стресса, характерно сочетанное отягощение по социально-средовому и биологическому видам анамнеза, значительное снижение уровня резистентности, увеличение доли функциональных отклонений психосоматического генеза.
Авторы отмечают, что ведущая роль в формировании хронического «социального» стресса принадлежит конфликтной обстановке в семье подростка. В формировании хронического «социального» стресса участвует ряд внутрисемейных микросоциальных факторов, в том числе поздний возраст отца, значительная разница между возрастом отца и матери подростка. Более половины подростков с хроническим «социальным» стрессом проживают в неполных семьях, являясь единственным ребенком в семье, или имеют старших братьев и сестер.
Внесемейные взаимоотношения у подростка с хроническим «социальным» стрессом носят противоречивый характер: с одной стороны, такой ребенок старается общаться со всеми сверстниками и зачастую указывает на симпатию во взаимоотношениях, с другой стороны, доля лиц, имеющих общие интересы со сверстниками, была ниже, чем в контрольной группе, были дети, отмечавшие отсутствие общих интересов со сверстниками. Авторы отмечают тенденцию к усилению их влияния с нарастанием клинической симптоматики [13].
Интересны данные Д.С. Новикова о прогнозировании динамики и возникновения анемического синдрома в условиях «социального» стресса. При анемическом синдроме на фоне заболеваний внутренних органов в период «социального» стресса установлен значительный рост среднего содержания гемоглобина в эритроците, особенно в старших возрастных группах. У лиц с нормальными цифрами гемоглобина в период «социального» стресса выявлено возрастзависимое снижение количества эритроцитов при несущественных колебаниях остальных параметров гемограммы, которое исчезало в период выхода общества из «социального» стресса [18].
Установлено, что значимыми патогенетическими механизмами формирования анемического синдрома являлись: в период «социального» стресса - снижение синтеза, функциональных влияний фактора бурстпромоторной активности на пролиферативную активность эритроидных колоний, а в период выхода из «социального» стресса - формирование устойчивого положения эритроцитарной системы в области низких значений гемоглобина.
Доказано, что у лиц с нормальным уровнем гемоглобина и с анемическим синдромом состояние эритроцитарной системы становилось неустойчивым. У пациентов с анемическим синдромом в период выхода из «социального» стресса эритроцитарная система стабилизировалась в области низких значений гемоглобина. Формирование устойчивого фокуса эритроцитарной системы у больных с анемическим синдромом в периоде выхода из «социального» стресса свидетельствует о закреплении патологии во всех возрастных группах и может рассматриваться как дополнительный патогенетический механизм формирования анемии. Доказано, что при «социальном» стрессе значительно увеличилась распространенность анемического синдрома при пневмониях и хронических заболеваниях внутренних органов, вне обострения, в состоянии компенсации (хроническом пиелонефрите, геморрагическом васкулите, хронических гепатитах, хронической сердечной недостаточности) и скорость его формирования: первыми отреагировали дети; через 1 год - подростки; через 4 года рост анемического синдрома начинался у взрослых, при этом скорость распространения анемического синдрома у детей превышала таковую у подростков в 1,5 раза и у взрослых в 3 раза [18].
Таким образом, механизмы «социального» стресса до сих пор являются предметом изучения многих исследователей. Стресс отрицательно сказывается на здоровье человека, что приводит к изменению многих физиологических процессов. Имеющиеся в литературе данные показывают, что для достижения «социального» стресса в эксперименте на животных используются разные модели, дальнейшее изучение данного стрессогенного воздействия, создание новых моделей «социального» стресса, а также поиск средств коррекции стресс-индуцированных нарушений является актуальной проблемой и имеет несомненное прикладное значение.
В настоящее время научными сообществами различных стран уделяется огромное внимание установлению спектра фармакологического действия и подтверждения безопасности лекарственных препаратов и различных продуктов биотехнологии на доклиническом уровне. Влияние исследуемых веществ должно быть надлежащим образом изучено, особенно на центральную нервную систему. Среди различных показателей, которые должны быть оценены, особое внимание уделяется изучению поведенческих изменений. Для этого требуется набор стандартных тестов поведенческого фенотипи-рования, к которым можно отнести и экспериментальные модели «социального» стресса, так как выявление фармакологической активности лекарственных препаратов напрямую зависит от адекватности выбора теста или его модификации. Описанные выше литературные данные о «социальном» стрессе как экспериментальной модели делают эту модель важным инструментом в научных исследованиях при разработке и изучении фармакологической активности лекарственных препаратов.
Список литературы
1. Августинович, Д. Ф. Тревожность самок, вызванная длительным психоэмоциональным воздействием / Д. Ф. Августинович // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2003. - Т. 89, № 7. -С. 858-867.
2. Августинович, Д. Ф. Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга : автореф. дис. ... д-ра биол. наук / Д. Ф. Августинович. - Новосибирск, 2008. - 35 с.
3. Августинович, Д. Ф. Динамические изменения серотонергической и дофаминергической активности мозга в процессе развития тревожной депрессии : экспериментальное исследование / Д. Ф. Августинович, О. В. Алексеенко, И. В. Бакпггановская, Л. А. Корякина, Т. В. Липина, М. В. Тендитник, Н. П. Бондарь, И. Л. Коваленко, Н. Н. Кудрявцева // Успехи физиологических наук. - 2004. - Т. 35, № 4. - С. 19—40.
4. Вартанян, Г. А. Эмоции и поведение / Г. А. Вартанян, Е. С. Петров. - Л.: Наука, 1989. - 144 с.
5. Величковский, Б. Т. Социальный стресс, трудовая мотивация и здоровье / Б. Т. Величковский // Здравоохранение Российской Федерации. - 2006. - № 2. - С. 8-17.
6. Волохов, А. А. Функциональное и структурное развитие мозга в условиях обогащенной внешней среды / А. А. Волохов, И. А. Шимко // Развивающийся мозг и среда / под ред. Э. А. Асратяна. - М.: Наука, 1980. - С. 9-37.
7. Дмитриева, Т. Б. Новые направления социальной психиатрии в системе совершенствования охраны общественного психического здоровья / Т. Б. Дмитриева // XIV съезд психиатров России : мат-лы съезда (г. Москва, 15-18 ноября 2005 г.). - М.: Российское общество психиатров, 2005. - С. 50-51.
8. Дмитриева, Т. Б. Социальный стресс и психическое здоровье / Т. Б. Дмитриева, А. А. Воложин. — М.: ГОУ «Всероссийский учебно-научно-методический центр по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию» МЗ РФ, 2001. - 248 с.
9. Жуков, С. В. Межведомственная медико-социальная модель профилактики снижения уровня здоровья у детей, находящихся в условиях хронического социального стресса / С. В. Жуков, Е. Г. Королюк,
B. П. Петров, М. В. Рыбакова // Современная медицина: актуальные вопросы: сборник статей по материалам XXVI международной науч.-практической конференции - Новосибирск: СибАК, 2013. - № 12 (26). -
C. 109-115.
10. Исаева, Е. Р. Психологические механизмы адаптации к стрессу у больных психосоматическими и невротическими связанными со стрессом расстройствами / Е. Р. Исаева, М. И. Фещенко // Вестник ЮжноУральского государственного университета. Серия: Психология. - 2010. - № 27 (203). - С. 91-97.
11. Коваленко, И. Л. Влияние тревоги на социальное взаимодействие у самцов мышей / И. Л. Коваленко, Н. Н. Кудрявцева // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Психология. — 2008. — Т. 2, №2.-С. 145-148.
12. Коваленко, И. Л. Нарушения социальных взаимодействий у самцов мышей под влиянием позитивного и негативного опыта агонистических взаимодействий / И. Л. Коваленко, А. А. Серяпина, Н. Н. Кудрявцева // VI Съезд физиологов Сибири : мат-лы съезда (г. Барнаул, 25-27 июня 2008 г.). - Барнаул : Принтэкспресс, 2008. - С. 175.
13. Королюк, Е. Г. Медико-социальные проблемы формирования здоровья и адаптации детей в условиях хронического социального стресса : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е. Г. Королюк. - СПб., 2012. - 33 с.
14. Кудрявцева, Н. Н. Изменение экспрессии моноаминергических генов под влиянием повторного опыта агонистических взаимодействий: от поведения к гену / Н. Н. Кудрявцева, М. Л. Филипенко, И. В. Бакпггановская, Д. Ф. Августинович, О. В. Алексеенко, А. Г. Бейлина // Генетика. - 2004. - Т. 40, № 6. -С. 732-748.
15. Кулешевская, Н. Р. Влияние фенибута на клеточное и гуморальное звенья иммуногенеза в условиях социального стресса / Н. Р. Кулешевская, М. А. Самотруева, И. Н. Тюренков, Д. Л. Теплый, Е. А. Кушниренко, С. А. Бахтиярова // Успехи современного естествознания. — 2011. — № 1. — С. 134.
16. Лебедев, А. А. Нейробиология и фармакология подкрепляющих систем мозга: автореф. дис. ... д-ра биол. наук / А. А. Лебедев. - СПб., 2002. - 48 с.
17. Лебедев, А. А. Сопоставление центральных эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга и системно (внутрибрюшинно) / А. А. Лебедев, В. П. Ганапольский, В. П. Павленко,
B. П. Стеценко, Н. В. Лавров, И. М. Воейков, С. В. Марков, П. Д. Шабанов // Психофармакология и биологическая наркология. - 2006. - Т. 6, № 3. - С. 1275-1283.
18. Новиков, Д. С. Анемический синдром — патофизиологические аспекты формирования, моделирования и прогноза в условиях социального стресса : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д. С. Новиков. — Саратов, 2008.-26 с.
19. Петров, Е. С. Изучение нейробиологических основ сложных безусловных рефлексов в Физиологическом отделе им. И. П. Павлова. Итоги последних лет / Е. С. Петров // Физиологический журнал СССР. - 1990. -Т. 76, №12.-С. 1669-1680.
20. Полякова, О. Н. Влияние пренатального стресса на характеристики поведения у крыс : автореф. дис. ... канд. биол. наук / О. Н. Полякова. - СПб, 1999. - 17 с.
21. Попшвалов, В. П. Последствия зоосоциальной изоляции в зависимости от индивидуальных особенностей животных / В. П. Попшвалов // Журнал высшей нервной деятельности. — 1978. — Т. 28. —
C. 438—455.
22. Попшвалов, В. П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения /
B. П. Попшвалов. - Л.: Наука, 1986. - 174 с.
23. Середа, В. М. Медико-социальные аспекты здоровья уличных детей / В. М. Середа // Профилактическая и клиническая медицина. - 2005. - № 3. - С. 75-77.
24. Шабанов, П. Д. Зоосоциальное поведение крыс / П. Д. Шабанов, А. А. Лебедев // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2007. - Т. 5, № 3. - С. 1-79.
25. Шабанов, П. Д. Зоосоциальное поведение млекопитающих / П. Д. Шабанов, В. В. Русановский, А. А. Лебедев. - СПб.: Элби-СПб, 2006. - 160 с.
26. Шабанов, П. Д. Синдром социальной изоляции / П. Д. Шабанов, Ш. К. Мещеров, А. А. Лебедев. -СПб.: Элби-СПб, 2004. - 208 с.
27. Шамолина, Т. С. Модификация гормональных функций и способности к адаптации самок крыс после пренатального стресса : автореф. дис. ... канд. биол. наук / Т. С. Шамолина. - СПб, 2011. - 21 с.
28. Avgustinovich, D. F. A model of anxious depression : persistence of behavioral pathology / D. F. Avgusti-novich, I. L. Kovalenko, N. N. Kudryavtseva // Neurosci and Behav Physiol. - 2005. - Vol. 35 (9). - P. 917-924.
29. Brain, P. F. Differentiating types of attack and defense in rodents / P. F. Brain, Ed by P. Brain, D. Benton // Multidisciplinary approaches to aggression research. - Amsterdam : Elsevier, 1981. - P. 53-78.
30. Brain, P. F. The adaptiveness of house mouse aggression / P. F. Brain // House Mouse Aggression : A model for understanding the evolution of social Behavior. - Harwood Academic Publishers Gmbh, Chur., 1989. - P. 1-21.
31. Elnon, D. Enhanced defense in adult rats deprived of playfighting experience as juveniles / D. Elnon, M. Potegal // Aggress. Behav. - 1991. - Vol. 17, № 1. - P. 27-40.
32. Frank, M. G. Food reinforcement versus social reinforcement in timber wolf pups / M. G. Frank, H. Frank // Bull. Psychonom. Soc. - 1988. - Vol. 26 (5). - P. 467-468.
33. Gentsch, C. Competition for sucrose-pallets in triads of male Wistar rats : disinhibitory effect of individual housing in poor-performing rats / C. Gentsch, M. Lichtsteiner, H. Feer // Behav. Brain Res. - 1990. - Vol. 38, № 1. -P. 19-24.
34. Gilmer, W. S. Early experience and depressive disorders : human and non-human primate studies / W. S. Gilmer, W. T. McKinney // Journal of Affective Disorders. - 2003. - № 75. - P. 97-113.
35. Grippo, A. J. Social isolation in prairie voles induces behaviors relevant to negative affect: toward the development of a rodent model focused on co-occurring depression and anxiety / A. J. Grippo, K. D. Wu, I. Hassan,
C. S. Carter // Depression and Anxiety. - 2008. - № 25. - P. 17-26.
36. Koolhaas, J. M. Single social defeat in male rats induced a gradual but longlasting behavioral 103 change : a model of depression? / J. M. Koolhaas, P. M. Herman, C. Kempeman, B. Bohus, R. H. Van den Hoofdakker,
D. H. Beerma // Neuroscience Research Communications. - 1990. - № 7. - P. 115-119.
37. Kudryavtseva, N. N. The sensory contact model for the study of aggressive and submissive behaviors in male mice. Aggress Behav. - 1991. - №17 (5). - P. 285-291.
38. Moyer, К. E. The Psychobiology of Aggression / К. E. Moyer. - N.Y. : Harper and Row Publ, 1976. -
402 p.
39. Penza K. M., Heim C., Nemeroff C. B. Loss and deprivation: from animal models to clinical presentation / K. M. Penza, C. Heim, C. B. Nemeroff // Biology of depression : from novel insights to therapeutic strategies / Edited by Julio Licinio and Ma-Li Wang Copyright. - Weinheim, Germany: Wiley-VCH, 2005. - P. 689-707.
40. Vallortigara, G. Sex differences in social reinstatement motivation of the domestic chick (Gallus gallus) revealed by runway tests with social and nonsocial reinforcement / G. Vallortigara, M. Cailotto, M. Zanforlin // J. Comp. Psychol. - 1990. - Vol. 104 (4). - P. 361-367.
41. Valzelli, L. Aggression and violence : a biological essay of the distinction / L. Valzelli // Aggression and Violence : a Psychobiological and Clinical Approach / Edited by L. Valzelli, L. Morgese. - Saint Vincent, Rome : Edzioni, 1981. - P. 39-60.
42. Viverous, M. P. Effects of social isolation and crowding upon active-avoidance performance in the rat / M. P. Viverous, R. Hernandez, A. Gallego // Anim. Learn, and Behav. - 1990. - Vol. 18, № 1. - P. 90-96.
References
1. Avgustinovich D. F. Trevozhnost' samok, vyzvannaya dlitel'nym psikhoemotsional'nym vozdeystviem [Anxiety of female mice, caused by a prolonged psycho-emotional impact]. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I. M. Sechenova [I.M. Sechenov Physiological Journal], 2003, vol. 89, no. 7, pp. 858-867.
2. Avgustinovich D. F. Eksperimental'naya trevozhnaya depressiya i serotonergicheskaya sistema mozga. Av-toreferat dissertatsii doktora biologicheskikh nauk [Experimental anxious depression and serotonergic system of the brain. Abstract of thesis of Doctor of Biological Sciences]. Novosibirsk, 2008, 35 p.
3. Avgustinovich D. F., Alekseenko O. V., Bakshtanovskaya I. V., Koryakina L. A., Lipina T. V., Tenditnik M. V., Bondar' N. P., Kovalenko I. L., Kudryavtseva N. N. Dinamicheskie izmeneniya serotonergicheskoy i dofaminergicheskoy aktivnosti mozga v protsesse razvitiya trevozhnoy depressii: eksperimental'noe issledovanie [Dynamic changes of brain serotonergic and dopaminergic activities during development of anxious depression: experimental study]. Uspekhi fiziologicheskikh nauk [Progress in Physiology], 2004, vol. 35, no. 4, pp. 19-40.
4. Vartanyan G. A., Petrov E. S. Emotsii i povedenie [Emotions and behavior], Leningrad, Nauka [Science], 1989,144 p.
5. Velichkovskiy B. T. Sotsial'nyy stress, trudovaya motivatsiya i zdorov'e [Social stress, labor motivation and health], Zdravookhranenie Rossiyskoy Federatsii [Public Health of the Russian Federation], 2006, no. 2, pp. 8-17.
6. Volokhov A. A., Shimko I. A. Funktsional'noe i strukturnoe razvitie mozga v usloviyakh obogashchennoy vneshney sredy [Functional and structural brain development in the conditions of the enriched external environment]. Razvivayushchiysya mozg i sreda [Developing brain and environment]. Ed. E. A. Asratyan. Moscow, Nauka [Science], 1980, pp. 9-37.
7. Dmitrieva T. B. Novye napravleniya sotsial'noy psikhiatrii v sisteme sovershenstvovaniya okhrany ob-shchestvennogo psikhicheskogo zdorov'ya [New directions of social psychiatry in the system of improving public mental health], Materialy XIV s"ezda psikhiatrov Rossii: materialy s"ezda, 15-18 noyabrya 2005 g. [Materials of XIV Congress of Psychiatrists of Russia, 15-18 November, 2005]. Moscow, Russian Society of Psychiatrists, 2005, pp. 50-51.
8. Dmitrieva T. B., Volozhin A. A. Sotsial'nyy stress i psikhicheskoe zdorov'e [Social stress and mental health], Moscow, Vserossiyskiy uchebno-nauchno-metodicheskiy tsentr po nepreryvnomu meditsinskomu i farmatsev-ticheskomu obrazovaniyu [All-Russian Educational Scientific and Methodological Center for Continuing Medical and Pharmaceutical Education], 2001,248 p.
9. Zhukov S. V., Korolyuk E. G., Petrov V.P., Rybakova M.V. Mezhvedomstvennaya mediko-sotsial'naya model' profilaktiki snizheniya urovnya zdorov'ya u detey, nakhodyashchikhsya v usloviyakh khronicheskogo sot-sial'nogo stressa [Interdepartmental medical-social model of prevention to reduce the level of health of children in conditions of chronic social stress]. Sovremennaya meditsina: aktual'nye voprosy: sbornik statey po materialam XXVI mezhdunarodnoy nauch.-prakticheskoy konferentsii [Modern medicine: topical issues: a collection of articles on the materials of the XXVI International Scientific and Practical Conference], Novosibirsk: SibAK, 2013, no. 12 (26), pp. 109-115.
10. Isaeva E. R., Feshchenko M. I. Psikhologicheskie mekhanizmy adaptatsii k stressu u bol'nykh psikhoso-maticheskimi i nevroticheskimi svyazannymi so stressom rasstroystvami [Psychological adaptation of patients with psychosomatic and neurotic diseases]. Vestnik Yuzhno-Ural'skogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Psikhologiya [Bulletin of the South Ural State University. Series: Psychology], 2010, no. 27 (203), pp. 91-97.
11. Kovalenko I. L., Kudryavtseva N. N. Vliyanie trevogi na sotsial'noe vzaimodeystvie u samtsov myshey [The influence of anxiety on social interaction in male mice]. Vestnik Novosibirskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Psikhologiya [Bulletin of Novosibirsk State University. Series: Psychology], 2008, vol. 2, no. 2, pp. 145-148.
12. Kovalenko I. L., Seryapina A. A., Kudryavtseva N. N. Narusheniya sotsial'nykh vzaimodeystviy u samtsov myshey pod vliyaniem pozitivnogo i negativnogo opyta agonisticheskikh vzaimodeystviy [Impaired social interactions in male mice under the influence of positive and negative experience with agonistic interactions]. VI S"ezd fiziologov Sibiri: materialy s"ezda, 25-27 iyunya 2008 g [VI Congress of Siberian Physiologists: materials of the congress, 25-27 June, 2008], Barnaul, Printekspress, 2008, p. 175.
13. Korolyuk E. G. Mediko-sotsial'nye problemy formirovaniya zdorov'ya i adaptatsii detey v usloviyakh khronicheskogo sotsial'nogo stressa. Avtoreferat dissertatsii doktora meditsinskikh nauk [Medical-social problems of formation of health and adaptation of children in conditions of chronic social stress. Abstract of thesis of Doctor of Medical Sciences]. Saint Petersburg, 2012, 33 p.
14. Kudryavtseva N. N., Filipenko M. L., Bakshtanovskaya I. V., Avgustinovich D. F., Alekseenko O. V., Beylina A. G. Izmenenie ekspressii monoaminergicheskikh genov pod vliyaniem povtornogo opyta agonisticheskikh vzaimodeystviy: ot povedeniya k genu [Changes in expression of monoaminergic genes under the influence of repeated experience of agonistic interactions: from behavior to gene]. Genetika [Russian Journal of Genetics], 2004, vol. 40, no. 6, pp. 732-748.
15. Kuleshevskaya N. R., Samotrueva M. A., Tyurenkov I. N., Teplyy D. L., Kushnirenko E. A., Bakhtiyarova S. A. Vliyanie fenibuta na kletochnoe i gumoral'noe zven'ya immunogeneza v usloviyakh sotsial'nogo stressa [Effect of fenibut on the cellular and humoral link of immunogenesis in conditions of social stress]. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya [Advances in Current Natural Sciences], 2011, no. 1, p. 134.
16. Lebedev A. A. Neyrobiologiya i farmakologiya podkreplyayushchikh sistem mozga. Avtoreferat dissertatsii doktora biologicheskikh nauk [Neurobiology and pharmacology of reinforcing brain systems. Abstract of thesis of Doctor of Biological Sciences]. Saint Petersburg, 2002,48 p.
17. Lebedev A. A., Ganapol'skiy V. P., Pavlenko V. P, Stetsenko V. P., Lavrov N. V., Voeykov I. M., Markov S. V., Shabanov P. D. Sopostavlenie tsentral'nykh effektov korteksina i tserebrolizina pri ikh wedenii v zhelu-dochki mozga i sistemno (vnutribryushinno) [Comparison of central effects of cortexin and cerebrolysin after their administration into cerebral ventriculi or systematically (intraperitoneally)]. Psikhofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya [Psychopharmacology and Biological Narcology], 2006, vol. 6, no. 3, pp. 1275-1283.
18. Novikov D. S. Anemicheskiy sindrom - patofiziologicheskie aspekty formirovaniya, modelirovaniya i prog-noza v usloviyakh sotsial'nogo stressa. Avtoreferat dissertatsii kandidata medical nauk [Anemic syndrome - pathophysiological aspects of the formation, modeling, and forecasting in conditions of social stress. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Saratov, 2008,26 p.
19. Petrov E. S. Izuchenie neyrobiologicheskikh osnov slozhnykh bezuslovnykh refleksov v Fiziologicheskom otdele im. I.P. Pavlova. Itogi poslednikh let [The study of the neurobiological bases of complex unconditioned reflexes in the Physiological Department named after I. P. Pavlov. The results of the last years]. Fiziologicheskiy zhurnal SSSR [Physiological Journal of the USSR], 1990, vol. 76, no. 12, pp. 1669-1680.
20. Polyakova O. N. Vliyanie prenatal'nogo stressa na kharakteristiki povedeniya u krys. Avtoreferat dissertatsii kandidata biologicheskikh nauk [The impact of prenatal stress on behavior in rats. Abstract of thesis of Candidate of Biological Sciences]. Saint Petersburg, 1999,17 p.
21. Poshivalov V. P. Posledstviya zoosotsial'noy izolyatsii v zavisimosti ot individual'nykh osobennostey zhi-votnykh [The consequences of zoosocial isolation depending on the individual characteristics of animals]. Zhurnal vysshey nervnoy deyatel'nosti [The Journal of Higher Nervous Activity], 1978, vol. 28, pp. 438-455.
22. Poshivalov V. P. Eksperimental'naya psikhofarmakologiya agressivnogo povedeniya [Experimental psychopharmacology of aggressive behavior], Leningrad, "Nauka" [Science], 1986,174 p.
23. Sereda V. M. Mediko-sotsial'nye aspekty zdorov'ya ulichnykh detey [Medico-social aspects of health of street children], Profilakticheskaya i klinicheskaya meditsina [Preventive and Clinical Medicine], 2005, no. 3, pp. 75-77.
24. Shabanov P. D., Lebedev A. A. Zoosotsial'noe povedenie krys [Zoosocial behavior of rats]. Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii [Reviews on clinical pharmacology and drug therapy], 2007, vol. 5, no. 3, pp. 1-79.
25. Shabanov P. D., Rusanovskiy V. V., Lebedev A. A. Zoosotsial'noe povedenie mlekopitayushchikh [Zoosocial behavior of mammals]. Saint Petersburg, Publisher "Elbi", 2006,160 p.
26. Shabanov P. D., Meshcherov Sh. K, Lebedev A. A. Sindrom sotsial'noy izolyatsii [The syndrome of social exclusion]. Saint Petersburg, Publisher "Elbi", 2004,208 p.
27. Shamolina T. S. Modifikatsiya gormonal'nykh funktsiy i sposobnosti k adaptatsii samok krys posle prenatal'nogo stressa. Avtoreferat dissertatsii kandidata biologicheskikh nauk [Modification of hormonal functions and adaptive capacity of female rats after prenatal stress. Abstract of thesis of Candidate of Biological Sciences]. Saint Petersburg, 2011,21 p.
28. Avgustinovich D. F., Kovalenko I. L., Kudryavtseva N. N. A model of anxious depression: persistence of behavioral pathology. Neuroscience and Behavioral Physiology, 2005, vol. 35 (9), pp. 917-924.
29. Brain P. F., Brain Ed by P, Benton D. Differentiating types of attack and defense in rodents. Multidiscipli-nary approaches to aggression research. Amsterdam: Elsevier, 1981, pp. 53-78.
30. Brain P. F. The adaptiveness of house mouse aggression. House Mouse Aggression: A model for understanding the evolution of social Behavior. Harwood Academic Publishers Gmbh, Chur., 1989, pp. 1-21.
31. Elnon D., Potegal M. Enhanced defense in adult rats deprived of playfighting experience as juveniles. Aggress. Behav, 1991, vol. 17, no. 1, pp. 27-40.
32. Frank M. G., Frank H. Food reinforcement versus social reinforcement in timber wolf pups. Bull. Psy-chonom. Soc., 1988, vol. 26, no. 5, pp. 467-468.
33. Gentsch C., Lichtsteiner M., Feer H. Competition for sucrose-pallets in triads of male Wistar rats: disinhibi-tory effect of individual housing in poor-performing rats. Behav. Brain Res., 1990, vol. 38, no. 1, pp. 19-24.
34. Gilmer W. S., McKinney W. T. Early experience and depressive disorders: human and non-human primate studies. Journal of Affective Disorders, 2003, no. 75, pp. 97-113.
35. Grippo A. J., Wu K. D., Hassan I., Carter C. S. Social isolation in prairie voles induces behaviors relevant to negative affect: toward the development of a rodent model focused on co-occurring depression and anxiety. Depression and Anxiety, 2008, no. 25, pp. 17-26.
36. Koolhaas J. M., Herman P. M., Kempeman C., Bohus B., Van den Hoofdakker R. H., Beerma D. H. Single social defeat in male rats induced a gradual but longlasting behavioral 103 change: a model of depression? Neuroscience Research Communications, 1990, no. 7, pp. 115-119.
37. Kudryavtseva N. N. The sensory contact model for the study of aggressive and submissive behaviors in male mice. Aggress Behav, 1991, no. 17 (5), pp. 285-291.
38. Moyer K. E. The Psychobiology of Aggression. New York, Harper and Row Publ., 1976,402 p.
39. Penza K. M., Heim C., Nemeroff C. B. Loss and deprivation: from animal models to clinical presentation. Biology of depression: from novel insights to therapeutic strategies. Edited by Julio Licinio and Ma-Li Wang Copyright. Weinheim, Germany: Wiley-VCH, 2005, pp. 689-707.
40. Vallortigara G., Cailotto M., Zanforlin M. Sex differences in social reinstatement motivation of the domestic chick (Gallus gallus) revealed by runway tests with social and nonsocial reinforcement. J. Comp. Psychol., 1990, vol. 104, no. 4. pp. 361-367.
41. Valzelli L., Valzelli Ed. by L., Morgese L. Aggression and violence: a biological essay of the distinction. Aggression and Violence: a Psychobiological and Clinical Approach. Edited by L. Valzelli, L. Morgese. Saint Vincent, Rome, Edzioni, 1981, pp. 39-60.
42. Viverous M. P., Hernandez R., Gallego A. Effects of social isolation and crowding upon active-avoidance performance in the rat. Anim. Learn, and Behav., 1990, vol. 18, no. 1, pp. 90-96.
