CC BY
49
УДК 616-058(613.81+612.6.051)
СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ И АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ С АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СИСТЕМ ГАМК-ГЛУТАМАТА И ДОФАМИНА
А.О. Кибитов1, К.В. Рыбакова2, М.Г. Соловьева1, Е.П. Скурат23, Н.А. Чупрова1, Т.В. Меркулова1, Е.М. Крупицкий24
1 Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии
и наркологии им. В.П.Сербского, Национальный научный центр наркологии,
2 Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии
и неврологии им. В.М. Бехтерева 3Санкт-Петербургский Государственный университет, математико-механический факультет 4Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
им. И.П.Павлова
Алкогольная зависимость (АЗ) является одним из основных факторов развития ряда соматических заболеваний, инвалидизации и повышенного риска смерти и представляет собой серьезное социальное и финансовое бремя для общества, составляющее от 1,3% до 3,3% ВВП в странах со средним и высоким уровнем дохода [59]. Данное обстоятельство делает актуальным установление факторов, предрасполагающих к развитию, и механизмов формирования алкогольной зависимости. К социальным факторам, влияющим на уровень потребления алкоголя, относятся экономическое развитие общества, культуральные традиции и уровень образованности, доступность алкоголя, государственная политика в отношении потребления алкоголя. Модели употребления алкоголя, отношение микросоциального окружения к употреблению алкоголя, которые дифференцированы в разных социальных подгруппах, вероятно, также влияют на индивидуальную уязвимость к развитию АЗ. Как и в случае всех заболеваний со сложным этиопатогенезом, индивидуальная уязвимость к возникновению расстройств, связанных с употреблением алкоголя, может быть обусловлена многомерным взаимодействием социальных и индивидуально-психологических факторов с генетическими особенностями пациента.
В рамках биопсихосоциальной модели этиопатоге-неза личностные и социальные домены рассматриваются как триггеры и модификаторы индивидуального генетического риска, при этом сами домены также
имеют свой уровень генетического контроля [5], следствием чего становится значительная феноти-пическая гетерогенность больных с алкогольной зависимостью, проявляющаяся различным сочетанием симптомов и тяжестью заболевания у каждого конкретного больного. Данное обстоятельство, вероятно, объясняет ограниченную эффективность существующих терапевтических подходов к лечению АЗ: стойкой ремиссии 12 и более месяцев достигают только 10-12% пациентов [10, 12]. Актуальным направлением исследований является поиск возможностей индивидуализации терапии на основе генетических маркеров [5, 25] с возможностью стратификации пациентов на основе генетического анализа для выбора адекватной терапевтической тактики.
Изучение базовых биологических механизмов формирования болезней зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) установило, что важнейшим звеном их патогенеза являются нарушения обмена нейромедиатора дофамина (ДА) в мезокортико-лимбической системе головного мозга - ключевом субстрате системы «награды» мозга [1]. Дополнительную роль в функционировании системы «награды» играют также нейромедиаторы серотонин и норадреналин, значимую модулирующую роль в тесной связи с ДА системой - эндогенные опиоидная и каннабиноидная системы, ряд нейротрофических факторов, прежде всего нейротрофического фактора мозга (BDNF) [5], а также системы гамма-аминомас-ляной кислоты (ГАМК) и глутамата [6]. Показано,
что полиморфизм генов ДА системы существенно связан с показателями ремиссии [9] и динамикой развития и течения алкогольной зависимости [4, 8].
Можно предположить, что и другие особенности алкогольной зависимости, а также анамнестические и социо-демографические характеристики пациентов с АЗ могут быть связаны с генетическими факторами, и выявление такой связи (ассоциации) может быть важным для оценки роли генетических маркеров в формировании клинической картины заболевания.
Цель исследования: выявить возможные ассоциации полиморфизма генов нейромедиаторных систем с социо-демографическими, анамнестическими и клиническими характеристиками пациентов с алкогольной зависимостью.
Материалы и методы
Пациенты. В исследовании принимали участие 100 амбулаторных пациентов с алкогольной зависимостью мужского и женского пола. Критерии включения: возраст 18-60 лет, диагностированная алкогольная зависимость по МКБ-10 длительностью не менее 1 года; воздержание от алкоголя в течение как минимум 5 дней до начала исследования (купированный синдром отмены алкоголя); способность читать по-русски и заполнять требуемые оценочные опросники и шкалы.
Критерии невключения: пациент на момент исследования отвечал критериям диагностики зависимости от другого психоактивного вещества, кроме алкоголя и никотина; регулярный прием лекарственных психоактивных веществ, включая транквилизаторы и антидепрессанты; текущее коморбидное психическое заболевание (шизофрения, биполярное аффективное расстройство); алкогольные психозы
Таблица 1
Социо-демографические и клинические характеристики пациентов с алкогольной зависимостью (п=100)
и судорожные припадки в анамнезе; выраженное интеллектуально-мнестическое снижение; выраженная соматическая патология (патология печени, почек, сердечно-сосудистой, нервной системы); беременность (для женщин).
Критерии исключения из исследования: выявление тяжелых неврологических или соматических заболеваний, либо декомпенсация уже имеющихся заболеваний; необходимость приема пациентом психотропных препаратов; отказ от участия в исследовании.
Набор пациентов для исследования осуществлялся на базе отделения лечения алкогольной зависимости ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М.Бехтерева». Исследование было одобрено Этическим Комитетом НМИЦ ПН им. В.М.Бехтерева. Информированное согласие подписывалось каждым больным до включения в исследование. Конфиденциальность данных об участвовавших в исследовании больных обеспечивалась использованием защищенных кодами компьютеров и баз данных, а также отсутствием фамилий и имен больных на каких-либо документах, кроме информированного согласия.
Проводили интервью пациента согласно клинической карте исследования, включающей вопросы для формирования основных переменных исследования (табл. 1). Формы потребления алкоголя классифицировали как «псевдозапойная», «постоянная» и «перемежающаяся» [13]. Тип течения АЗ классифицировали в терминах «прогредиентности АЗ: малопрогредиентный тип течение - формирование основной симптоматики зависимости более 15 лет от начала систематического употребления; умеренно-прогредиентный тип течения - 6-15 лет от начала систематического употребления; выраженно-прогре-диентный тип - до 6 лет от начала систематического употребления [3].
Генотипирование. Для получения геномной ДНК осуществлялся забор периферической венозной крови в объеме до 5 мл с последующей обработкой с помощью метода фенол-хлороформной экстракции. Проведено генотипирование ДНК по 30 полиморфным локусам 19 генов в составе генетической панели исследования (табл. 2). Генотипирование по локусам: GRIN2Ars2072450; GRiK-GluR5 rs2832407; GABRA2 rs279858 иге567926; GABRG2 rs211014; GAD65 rs2236418; GAD67 rs 1978340; Fynrs706895; GABRA6 rs3219151, OPRK1 rs6473797; BDNFrs6265; DRD2 -141Crs1799732; DRD2 C957Trs6277 проводили с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (real-time PCR). В работе использовали наборы для детекции однонуклеотидных полиморфизмов типа TagMan производства ООО «ДНК-Синтез» (Россия). Для амплификации и детекции использовали амплифи-катор для ПЦР в реальном времени CFX96 (Bio-Rad Laboratories, Inc, США). Генотипирование остальных полиморфных локусов в составе генетической панели
Характеристика Варианты переменной Количество (% в группе)
Пол Мужчины 83 (83%)
Женщины 17 (17%)
Образование Среднее 52(52%)
Начальное высшее 4(4%)
Высшее 44 (44%)
Занятость Работающие 75 (75%)
Пенсионеры 4 (4%)
Не работающие 21 (21%)
Семейная отягощенность психическими расстройствами 5(5%)
аддиктивными расстройствами 61(61)%
Тип течения зависимости от алкоголя Мало-прогредиентный 1 (1%)
Умеренно-прогредиентный 69 (69%)
Выраженно-прогредиентный 30 (30%)
Тип потребления алкоголя псевдозапойный 65 (65%)
постоянный 22(22%)
перемежающийся 13 (13%)
осуществляли методом ПЦР с электрофоретической детекцией, аллель-специфической ПЦР, анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (PDRF) с использованием эндонуклеаз рестрикции (ООО «Сибэнзим», Россия). Дизайн олигонуклео-тидных праймеров был разработан нами самостоятельно, синтез праймеров - ООО «ДНК-синтез» (Россия).
Дизайн исследования. Исследование было ретроспективным кросс-секционным. Для анализа использована доминантная модель: три генотипа по каждому полиморфному локусу (маркеру) сгруппированы в две группы: 1) носители доминантного аллеля в гомозиготном состоянии и 2) все остальные генотипы (гетерозиготы и гомозиготы по рецессивному (минорному) аллелю. Далее все результаты приводятся для этих генетических групп.
Генетические группы по каждому полиморфизму отдельно сравнивали между собой по всем переменным исследования: уровень образования, трудовой статус, наследственная отягощенность психическими и аддиктивными расстройствами, давность формирования зависимости от алкоголя, тип течения алкогольной зависимости, паттерн употребления алкоголя.
Статистический анализ данных. Статистический анализ данных осуществлялся с помощью статистического пакета SPSS 21. Распределение количественных переменных не соответствовало нормальному (критерий Колмогорова-Смирнова), в связи с этим применялся непараметрический метод анализа - критерий Манна-Уитни. Для сравнения частот встречаемости качественных переменных использовали критерий %2 Пирсона с расчетом отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95%ДИ), с применением поправки Бонфер-рони для множественных сравнений. Различия рассматривали как статистически значимые при р<0,05.
Результаты
Средний возраст пациентов составил 44,46±8,1 лет, средняя давность формирования зависимости от алкоголя - 13,6±7,04 лет. Все пациенты исследования были этническими русскими, жителями Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Характеристики выборки представлены в табл. 1.
Результаты генотипирования. По техническим причинам для генетического анализа было доступно 86 пациентов, пробы крови остальных пациентов были утрачены либо выделение ДНК и генотипи-рование было не возможно. По результатам гено-типирования были получены частоты аллелей и генотипов по каждому изученному полиморфному локусу в составе генетической панели (всего 30 генетических маркеров) (табл. 2). Частоты соответствовали данным европейской популяции и равновесию Харди-Вайнберга, за исключением полиморфизма
ге1799971 (A118G) гена мю-опиоидного рецептора (р=0,007), что, вероятно, связано с особенностями изучаемой когорты.
Наименования аллелей для однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) соответствуют вариантам замены нуклеотидов, для прочих полиморфизмов: 1) экзонШ 48 bpVNTR фК04 VNTR): 8 - все аллели с количеством повторов менее 7, Ь - все аллели с количеством повторов 7 и более; 2) ге 4646984 (5' ЦГЯ 120 Ьр дупликация, DRD4_120) нет дупликации - 8, есть дупликация - Ь; 3) экзонШ 40 bpVNTR фАТ_40) SLC6A3, DAT1) - количество повторов меньше или равно 9 - аллель 9, количество повторов больше или равно 10 - аллель 10; 4) интрон 1 (ТСАТМАГО (от 3 до 14) или ШМТН01: количество повторов меньше 9 - аллель S, количество повторов 9 и более - аллель Ь. Варианты повторов 10 и 10.1 (неполный 10) учитывались как 10.
По результатам сравнения генетических групп пациентов в рамках доминантной модели по каждому из изученных полиморфизмов получены данные о наличии связи (ассоциации) полимофризмов с анамнестическими и клиническими характеристиками пациентов.
Возраст пациентов и длительность АЗ на момент исследования (табл. 3). Полиморфизм ге17155798 гена CACNA2D1 ассоциирован с более ранним развитием АЗ и с меньшими сроками формирования заболевания: у пациентов, носителей минорного аллеля С (генотипы СТ+СС), по сравнению с гомозиготами ТТ выявлен более молодой возраст (р=0,044) и меньшая длительность АЗ на момент исследования (р=0,049).
Полиморфизм ^2832407 в гене GRiK-GluR5 ассоциирован только с более ранним развитием АЗ: у пациентов, носителей минорного аллеля (генотипы (АС+АА), выявлен более молодой возраст на момент исследования, чем у гомозигот СС (р=0,016). Выявлен слабый эффект на уровне тенденции для полиморфизма ОРКК1 ге6473797: носители минорного аллеля С характеризуются меньшей длительностью АЗ на момент исследования (р=0,088), однако различий по возрасту не выявалено.
Ряд полиморфизмов, вероятно, имеют протек-тивный характер в отношении риска раннего формирования АЗ - носите ли минорных аллелей старше по сравнению с гомозиготами по мажорному аллелю: GABRA2 ге279858 (р=0,008), GABRA2 ге 567926 (р=0,026), а также слабый эффект на уровне тенденции DATVNTR 40 Ьр (р=0,09). Полиморфизм GABRA2 ге279858 имеет протективный характер в отношении риска быстрого формирования АЗ: у носителей минорного аллеля срок формирования АЗ больше, чем у гомозигот по мажорному аллелю (р=0,054).
Уровень образования (табл. 4). При анализе влияния полиморфизма генов на уровень образования в группу «высшее образование» были объе-
Таблица 2
Результаты генотипирования пациентов по полиморфным локусам в составе генетической панели исследования
№ п\п Ген, продукт гена Полиморфный локус, тип полиморфизма Относительные (%) и (абсолютные) частоты а и р е ер § a ¡is S m <5 1 ^^
Аллели Генотипы P^ S, X
N= 172 N=86
1. BDNF нейротрофический фактор мозга rs6265 (V66M), SNV G 83,72 (144) A 16,28 (28) GG 70,93 (61) GA 25,58 (22) AA 3,49 (3) 0,473
2. ОРИМ1 опиоидный рецептор типа мю rs1799971 (A118G) SNV А 83,14 (143) G 16,86 (29) АА 73,26 (63) AG 19,77 (17) GG 6,98 (6) 0,007
3. ОРКК1 опиоидный рецептор типа каппа rs6473797 SNV T 78,49 (135) C 21,51 (37) TT 61,63 (53) TC 33,72 (29) CC 4,65 (4) 0,99
4. СОМТ фермент катехол-орто-метилтранс-фераза rs4680 (Val158Met), SNV A 47,67 (82) G 52,33 (90) AA 22,09 (19) AG 51,16 (44) GG 26,75 (23) 0,813
5. DRD4 VNTR (экзон III 48 bpVNTR), VNTR S 9,88 (17) L 90,12 (155) SS 1,16 (1) SL 17,44 (15) LL 81,40 (70) -
6. DRD4 дофаминовый рецептор тип 4 rs1800955 (-521 C/T) SNV C 49,42 (85) T 50,58 (87) CC 24,42 (21) CT 50,00 (43) TT 25,58 (22) 0,999
7. rs 4646984 (5' UTR 120 bp дупликация, VNTR S 11,05 (19) L 88,95 (153) SS 2,33 (2) SL 17,44 (15) LL 80,23 (69) 0,297
8. rs6275 (NcO, экзон VII, C/T His313His), SNV A 32,56 (56) G 67,44 (116) AA 10,46 (9) AG 44,19 (38) GG 45,35 (39) 0,954
9. DRD2 дофаминовый рецептор тип 2 rs1799732 (-141С Ins\ Del,) Ins\Del C 91,28 (157) DEL 8,72 (15) CC 83,72 (72) CDEL 15,12 (13) DEL DEL 1,16 (1) 0,639
10. rs6277 (C957T) SNV C 51,74 (89) T 48,26 (83) CC 23,26 (20) CT 56,98 (49) TT 19,77 (17) 0,191
11. АМКК1 фермент Ser/Thr протеин-киназа rs1800497 (экзон VIII Lys713Glu, C/T, бывший Taq IA DRD2), SNV C 80,23 (138) T 19,77 (34) CC 65,12 (56) CT 30,23 (26) TT 4,65 (4) 0,664
12. DBH, фермент дофамин-бета-гироксилаза rs1611115 (-1021С/Т), SNV C 79,07 (136) T 20,93 (36) CC 63,95 (55) CT 30,23 (26) TT 5,81 (5) 0,422
13. rs1108580 (444 G\A), SNV G 48,84 (84) A 51,16 (88) GG 18,60 (16) GA 60,47 (52) AA 20,93 (18) 0,07
14. SLC6A3 (DAT1) белок-переносчик (трансмембранный транспортер дофамина) экзон III 40 bpVNTR , VNTR 9 20,93 (36) 10 79,07 (136) 9.9 4,65 (4) 9.10 32,56 (28) 10.10 62,79 (54) -
15. rs2702 (MspI), SNV C 29,07 (50) T 70,93 (122) CC 53,49 (46) CT 41,86 (36) TT 4,65 (4) 0,356
16. rs2975223 DAT 5' (Dnpi A/B), DNV C 44,19 (76) T 55,81 (96) CC 17,44 (15) CT 53,49 (46) TT 29,07 (25) 0,434
Таблица 2 (Окончание)
Результаты генотипирования пациентов по полиморфным локусам в составе генетической панели исследования
№ п\п Ген, продукт гена Полиморфный локус, тип полиморфизма Относительные (%) и (абсолютные) частоты Равновесие Харди-Вайнберга RC2)
17. TH, фермент тирозингидрок-силаза HUMTH01, интрон 1 VNTR (TCAT/AATG), VNTR S 49,42 (85) L 50,58 (87) SS 24,42 (21) SL 50,0 (43) LL 25,58 (22) -
18. rs6356, (Val81Met) SNV T 39,53 (68) C 60,47 (104) TT 17,44 (15) TC 44,19 (38) CC 38,37 (33) 0,482
19. GABRA6 альфа-6 субъединица ГАМК-альфа рецептора (GABAAR) rs3219151, SNV T 62 (106) C 38 (66) TT 42,5 (37) TC 37 (32) CC 20,5 (17) 0,07
20. GABRG2 гамма-2 субъединица ГАМК-альфа рецептора (GABAAR) rs211014, SNV (n=170,n=85) C 72,35 (123) A 27,65 (47) CC 52,94 (45) CA 38,82 (33) AA 8,24 (7) 0,79
21. GABRA2 альфа-2 субъединица ГАМК-альфа рецептора (GABAAR) rs567926, SNV (n=164,n=82) T 65,24 (107) C 34,76 (57) TT 46,34 (38) TC 37,81 (31) CC 15,85 (13) 0,13
22. rs279858, SNV (n=170,n=85) A 62,94 (107) G 37,06 (63) AA 43,53 (37) AG 38,82 (33) GG 17,65 (15) 0,12
23. GRIN2A (NR2A) 2А субъединица NMDA подтипа глутаматных рецепторов rs2072450, SNV C 82,56 (142) A 17,44 (30) CC 68,60 (59) CA 27,91 (24) AA 3,49 (3) 0,77
24. GRIK1 GluR5 субъединица GluR5 каинатного подтипатутаматных рецепторов rs2832407, SNV A 33,72 (58) C 66,28 (114) AA 10,47 (9) AC 46,51 (40) CC 43,02 (37) 0,7
25. Fyn фермент Тирозин-киназа Fyn rs706895, SNV C 22,09 (38) T 77,91 (134) CC 5,81 (5) CT 32,56 (28) TT 61,63 (53) 0,62
26. GAD65 (GAD2) Фермент глутаматдекарбоксилаза (GAD), изоформа GAD65 rs2236418, SNV (n=166, n=83) A 87,80 (151) G 12,20 (21) AA 78,1 (67) AG 19,2 (17) GG 2,7 (2) 0,477
27. GAD67 (GAD1) Фермент глутаматдекарбоксилаза (GAD), изоформа GAD67 rs1978340, SNV (n=170, n=85) C 72,35 (123) T 27,65 (47) CC 51,76 (44) CT 41,18 (35) TT 7,06 (6) 0,8
28. CACNA2D1 Ген 252 субъединицы потенциал-зависимого кальциевого канала rs17155798, SNV C 26,16 (45) T 73,84 (127) CC 6,98 (6) CT 38,37 (33) TT 54,65 (47) 0,95
29. rs7796271, SNV C 45,93 (79) T 54,07 (93) CC 17,44 (15) CT 56,98 (49) TT 25,58 (22) 0,172
30. GLYT ген белка- трансмембранного транспортера глицина rs2298826, SNV A 24,42 (42) G 75,58 (130) AA 3,49 (3) AG 41,86 (36) GG 54,65 (47) 0,214
Примечания: Количество образцов, генотипированных по некоторым локусам, по техническим причинам меньше, чем в целом по группе. В этих случаях приводятся реальные количества аллелей и генотипов в колонке «Полиморфный локус»; SNV - однонуклеотидный полиморфизм (Single Nucleotide Variation (синоним SNP - Single Nucleotide Polymorphism; VNTR (Variable Number Tandem Repeat) - полиморфизм числа тандемных повторов; DNV - динуклеотидный полиморфизм (DiNucleotide Variation); Ins\Del-insertion/deletion - полиморфизм вставки/замены нуклеотидов.
Табица 3
Возрастные и клинические параметры в генетических группах пациентов
Переменные M SD Me (min;max) M SD Me (min;max) Статистика U Манна-Уитни P
CACNA2D1 rs17155798
TT CC+CT
N=47 N=39
Возраст (годы) 46,66 9,335 47,20 (26;65) 42,31 9,288 42,00 (24;59) 684,500 0,044
Длительность АЗ (годы), 15,32 7,619 15,57 (2;31) 12,08 6,200 12,13 (2;26) 689,500 0,049
GABRA2 rs279858
AA AG+GG
N=37 N=48
Возраст (годы) 41,41 8,258 42,00 (24;55) 46,94 9,69 48,00 (26;65) 590,000 0,008
Длительность АЗ (годы), 12,00 6,280 12,14 (2;25) 15,23 7,60 15,33 (2;31) 671,000 0,054
GABRA2 rs567926
TT CT+CC
N=82 N=44
Возраст (годы) 44,79 9,652 46,00 (24;65) 47,05 9,774 48,00 (26;65) 596,000 0,026
GRiK-GluR5 rs2832407
CC CA+AA
N=37 N=49
Возраст (годы) 47,46 9,415 48,25 (24;65) 42,59 9,129 43,00 (26;64) 630,500 0,016
DAT VNTR 40 bp
10.10. 9.10.+ 9.9.
N=54 N=32
Возраст (годы) 43,24 9,421 43,25 (24;60) 47,13 9,304 48,17 (26;65) 674,500 0,090
OPRK1 rs6473797
TT CT+CC
N=53 N=33
Длительность АЗ (годы), 14,72 6,840 15,00 (3;31) 12,45 7,538 11,40 (2;31) 682,500 0,088
Примечания: M - среднее значение, SD - стандартное отклонение, Me - медиана, min - минимальное значение, max - максимальное значение; показаны только достоверные различия.
Таблица 4
Частоты встречаемости вариантов уровня образования в генетических группах пациентов
Уровень образования Генетические группы пациентов P X2, ОШ, 95% ДИ
DRD2 С957Т rs6277
СС n=20 (СТ+ТТ) n=65
Среднее 14 (70%) 29(44,62%) 0,047 3,943, ОШ=2,76 95% ДИ [0,97; 7,85 ];
Высшее 6(30%) 36(55,38%)
DRD4 -521 c\t rs1800955
TT n=22 (CT+CC) n=63
Среднее 17(77,27%) 26(41,27%) 0,0036 8,46, ОШ=4,5 95% ДИ [1,53; 13,25 ]
Высшее 5(22,73%) 37(58,73%)
GABRA6 rs3219151
TT n=37 (TC+CC) n=48
Среднее 25(67,57%) 18(37,5%) 0,006 7,56, ОШ=3,36 95% ДИ [1,38; 8,19 ]
Высшее 12(32,43%) 30(62,5%)
Примечания: р - значимость различий (тест х2 Пирсона), ОШ - отношение шансов, 95% ДИ - 95% доверительный интервал; показаны только достоверные различия.
динены пациенты с высшим и неполным высшим образованием. Обнаружено, что носители минорных аллелей трех полиморфизмов в сравнении с гомозиготами по мажорному аллелю имеют более высокий шанс наличия высшего образования: DRD2 rs6277 С957Т - в 2,7 раза (р=0,047), - DRD4 rs1800955521 С/Т - в 4,5 раза (р=0,0036) и rs3219151 GABRA6 - в 3,3 раза (р=0,006).
Трудовой статус (табл. 5). При формировании вариантов трудового статуса в категорию «не работает» были объединены категории: «не работает» и «пенсионер». Выявлено, что носители минорного аллеля полиморфизма DRD2 rs6275 NcoI в сравнении с гомозиготами по мажорному аллелю имеют в 3,1 раза более высокий шанс наличия работы на момент исследования (р=0,025).
Семейная отягощённость по аддиктивным расстройствам (табл. 6). Среди носителей минорного аллеля Т полиморфизма DAT MspI rs27072 в сравнении с гомозиготами СС семейная отяго-щенность выявляется значимо чаще (р=0,022). Ряд полиморфизмов имеет характер протективных
маркеров: семейная отягощенность обнаруживается значимо реже у носителей минорных аллелей фВН Bst ге1108580 (р=0,016), DRD4 -521 С/Т ге1800955 (р=0,059), BDNF У66М rs6265 (тенденция, р=0,087).
Тип течения АЗ (табл. 7). В связи с тем, что в исследовании был только один пациент с малопро-
Таблица 6
Частоты встречаемости семейной отягощенности по аддиктивным расстройствам в генетических группах пациентов
Таблица 5
Частоты встречаемости вариантов уровня трудового статуса в генетических группах пациентов
Трудовой статус Генетические группы пациентов P х2, ОШ, 95% ДИ
DRD2 NcoI rs6275
GG n=39 (AG+AA) n=46
Работает 26(66,67%) 40(86,96%) 0,025 5,01, ОШ= 3,17 95%ДИ [1,1; 9,13 ];
Не работает 13(33,33%) 6(13,04%)
Семейная
отягощенность по Генетические группы P X2, ОШ,
аддиктивным пациентов 95% ДИ
расстрой-
ствам
BDNF V66M rs6265
GG n=60 (GA+AA) n=25
Нет 20 (33,3%) 13 (52%) 0,087
Да 40 (66,7%) 12 (48%)
DAT MspIrs27072
CC n=46 (CT+TT) n=39
Нет 23 (50%) 10 (25,6%) 0,022 5,27, ОШ=2,81
Да 23 (50%) 29 (74,4%) 95%ДИ [1,13; 6,96 ]
DBH Bst rs1108580
GG n=16 (GA+AA) n=69
Нет 2 (12,5%) 31 (44,9%) 5,75, ОШ=4,75 95%ДИ [ 1,14; 19,68 ];
Да 14 (87,5%) 38 (55,1%) 0,016
DRD4 -521 c\t rs1800955
TT n=22 (CT+CC) n=63
Нет 5 (22,7%) 28 (44,4%) 0,059
Да 17 (77,3%) 35 (55,6%)
Примечания: р - значимость различий (тест х2 Пирсона), ОШ - отношение шансов, 95% ДИ - 95% доверительный интервал; показаны только достоверные различия.
Примечания: р - значимость различий (тест х2 Пирсона), ОШ - отношение шансов, 95% ДИ - 95% доверительный интервал; показаны только достоверные различия.
Таблица 7
Частоты встречаемости вариантов типа течения АЗ в генетических группах пациентов
Тип течения алкогольной зависимости Генетические группы пациентов P X2, ОШ, 95% ДИ
GABRA2 rs279858
AA n=37 (AG+GG) n=47
мало-умереннопрогредиентный 31(83,78%) 30(63,83%) 0,042 4,15ОШ=2,78 95%ДИ [ 0,99; 7,78 ];
Выраженно-прогредиентный 6(16,22%) 17(36,17%)
GABRA6 rs3219151
TT n=37 (TC+CC) n=48
мало-умереннопрогредиентный 31(83,78%) 31(64,58%) 0,048 3,9ОШ= 2,69 95%ДИ [ 0,96; 7,52 ];
Выраженно-прогредиентный 6(16,22%) 17(35,42%)
GAD67 rs1978340
CC n=44 (CT+TT) n=40
мало-умереннопрогредиентный 27)(61,36%) 35(87,5%) 0,0065 7,4ОШ= 4,11 95%ДИ [ 1,4; 12,09 ];
Выраженно-прогредиентный 17(38,64%) 5(12,5%)
Примечания: р - значимость различий (тест х2 Пирсона), ОШ - отношение шансов, 95% ДИ - 95% доверительный интервал; показаны только достоверные различия.
гредиентным типом течения АЗ, в анализе использовалась объединенная категория «мало-умеренно прогредиентный тип течения». Были выявлены ассоциации ряда полиморфизмов с динамикой развития АЗ. Полиморфизмы GABRA2 rs279858 и GABRA6 rs3219151 оказались ассоциированы с повышенным риском быстрого развития АЗ: носители минорных аллелей в сравнении с гомозиготами по мажорному аллелю имеют повышенный риск высокопро-гредиентого течения АЗ: в 2,7 раза (р=0,042) для GABRA2 ге279858и в 2,7 раза (р=0,048) для GABRA6 rs3219151. Напротив, носители минорного аллеля полиморфизма GAD67 rs1978340 в сравнении с гомозиготами по мажорному аллелю имеют повышенный в 4,1 раза шанс мало- или умеренного прогредиент-ного течения АЗ (р=0,0065).
Форма потребления алкоголя (табл. 8). Для генетического анализа групп пациентов в соответствии с паттернами потребления алкоголя целесообразным оказалось объединение «постоянной» и «перемежающейся» формы потребления в категорию «постоянная или перемежающаяся». Установлено, что носители минорного аллеля А9 полиморфизма DAT VNTR 40 bp в сравнении с гомозиготами по мажорному аллелю имеют повышенный в 2,6 раза риск формирования псевдозапойной формы употребления алкоголя (р=0,044).
Обсуждение результатов
Фенотипическая гетерогенность алкогольной зависимости находит отражение в ряде особенностей, к которым относятся такие факторы как семейная отягощенность аддиктивными заболеваниями, возраст начала злоупотребления алкоголем, длительность формирования АЗ, паттерн употребления алкоголя и многие другие. В результате нашего исследования удалось выявить ассоциации некоторых п олиморфизмов в составе генетической панели исследования с социально-демографическими, анамнестическими и клиническими характеристиками больных.
Генетические маркеры дофаминовой нейромедиации
DAT VNTR 40 bp. Белок-переносчик (транспортер) ДА обеспечивает трансмембранный механизм обрат-
ного захвата ДА из синаптической щели, его функция связана с лимитированием времени и пространственных эффектов синаптической ДА нейромедиации. Согласно многочисленным исследованиям, полиморфизм DAT VNTR 40 bp ассоциирован с тяжелыми осложнениями синдрома отмены алкоголя [36, 56], с семейной отягощенностью по АЗ [7], ранним возрастом начала систематического злоупотребления алкоголем, короткой длительностью ремиссий и выраженной терапевтической резистентностью у пациентов с АЗ [4].
В нашем исследовании полиморфизм DAT VNTR 40 bp ассоциирован с повышенным риском формирования псевдозапойной формы потребления алкоголя, при этом имеется тенденция к возможной протек-тивной роли этого полиморфизма в отношении возраста формирования АЗ, что требует дополнительного исследования, так как противоречит ранее полученным результатам. Другой полиморфизм этого гена - rs27072 в нашем исследовании обнаружил ассоциацию с семейной отягощенностью по наркологическим заболеваниям.
Данные мета-анализа, проведенного S.V.Faraone, подтверждают тот факт, что А9 аллель у человека связана с увеличенной активностью белка DAT в стриатуме, независимо от наличия или отсутствия психиатрического или наркологического диагноза [27], а также влияет на функционирование префрон-тальной коры [22], что на клиническом уровне выражено в способности контроля над импульсивным поведением. У пациентов с АЗ - носителей А9, влечение к алкоголю в условиях лабораторного эксперимента после приема первичной дозы алкоголя более выражено [16]. Кроме того, по данным фМРТ у носителей А9 нет связи между чувствительностью к награде (reward sensitivity) как черты личности и активностью стриатума, связанной с наградой (reward-related activity) в процессе предвкушения награды, в то время, как у гомозигот А10/А10 обнаруживается выраженная положительная связь [35], что, вероятно, может отражаться на интенсивности влечения к алкоголю, скорости формирования АЗ и трудностями в поддержании ремиссии.
rs1800955 (-521c\t) в гене дофаминового рецептора типа 4 (DRD4). Дофаминовый рецептор типа 4 (DRD4) является основным акцептором
Таблица 8
Частоты встречаемости вариантов типа потребления алкоголя генетических группах пациентов
Тип потребления алкоголя Генетические группы пациентов Р Хи2, ОШ, 95% ДИ
DAT VNTR 40 bp
10.10. n=54 (9.10.+9.9.) n=31
Псевдо-запойный 30(55,56%) 24(77,42%) 0,044 4,06,0Ш= 2,62 95%ДИ [0,99; 6,96]
По стоянный-перемежающийся 24(44,44%) 7(22,58%)
Примечания: р - значимость различий (тест х2 Пирсона), ОШ - отношение шансов, 95% ДИ - 95% доверительный интервал; показаны только достоверные различия.
нейронального импульса в дофаминовой нейро-трансмиттерной системе, он расположен на терми-нали нейрона, принимающего нервный импульс, и опосредует эффекты дофамина как нейромедиа-тора. DRD4 экспрессирован на высоких уровнях в префронтальной коре и является доминирующим DA рецептором, локализованным в этой области мозга [5]. Полиморфизм DRD4 rs1800955 расположен в промотерной области гена и может влиять на уровень экспрессии гена.
Согласно полученным нами данным, носители минорного аллеля имеют более высокий шанс наличия высшего образования, полиморфизм также является протективным в отношении семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям. Эти результаты хорошо объясняются известными данными о связи полиморфизма с чертами личности, в частности, с зависимостью от вознаграждения [14], а также с процессами принятия решений - обработке ошибок и реакции на них, в частности, с амплитудой негативной реакции на ошибочные действия (error-related negativity - ERN) [15], что является протек-тивным фактором высокорискованного поведения. Выявлена связь этого полиморфизма с эффективностью управляющих функций префронтальной коры головного мозга [45], а также с импульсивностью и рядом черт, связанных с импульсивностью [18].
Полиморфизмы гена дофаминового рецептора типа 2 (DRD2). Дофаминовый рецептор типа 2 (DRD2) в значительном количестве выявляется в лимбической системе головного мозга и играет важную роль в функционировании центральной нервной системы. DRD2 считается ауторецептором к ДА, он расположен на терминали нейрона, передающего нервный импульс, и регулирует концентрацию ДА в синаптической щели. Описана ведущая роль DRD2 в запуске и регуляции системы обратной связи посредством каскада внутриклеточных мессен-джеров всех уровней, включая факторы регуляции транскрипции генов. Показано участие DRD2 в регуляции экспрессии нескольких генов ДА системы, прежде всего гена тирозингидроксилазы, ключевого фермента биосинтеза всего семейства катехо-ламинов. Ген DRD2 считается одним из важнейших в генетике аддикций в целом и АЗ, в частности [4].
rs6275 NcoI DRD2. Носители минорного аллеля имеют более высокий шанс наличия работы на момент исследования, то есть более устойчивую социальную адаптацию. Интересно, что в предыдущих исследованиях этот полиморфизм показал значительный уровень связи с композитным индексом проблем, связанных с употреблением алкоголя [44]. Согласно данным фармакогенетического плацебо-контролиру-емого исследования эффективности прегабалина для лечения АЗ, генотип GG rs6275 является маркером высокого риска быстрого рецидива, который также ассоциирован с количеством дней тяжелого пьянства и с количеством дней трезвости [6]. Таким образом,
роль этого полиморфизма требует дальнейшего уточнения.
rs6277 DRD2 С957Т. Имеются данные об ассоциации аллеля Т с девиантным и оппозитным поведением, что может быть проявлением недостаточности импульсного контроля и самоконтроля у детей и подростков (8-20 лет) [24]. Однако, по полученным нами данным, носители минорного аллеля имеют более высокий шанс наличия высшего образования. Вероятно, данное обстоятельство связано с тем, что гомозиготы СС по этому полиморфизму, которые, как считается, имеют более высокий уровень метаболизма дофамина в стриатуме, в исследовании с фМРТ демонстрировали лучшие результаты в тесте, оценивающем запоминание вознаграждения (RewardMemory) у здоровых индивидуумов [49], а также обнаруживают более высокий уровень коннективности между базальными ядрами и фронтальной корой, что может влиять на управляющие функции [43].
rs1108580 Bst в гене дофамин-бета-гидроксилазы (DBH). Фермент DBH конвертирует ДА в норадре-налин (НА). Уровень активности фермента регулирует действующие в ЦНС концентрации ДА и осуществляет контроль над депо нейромедиатора по принципу обратной связи. В то же время, DBH является стартовым ферментом цепи синтеза НА, важнейшего нейромедиатора, обеспечивающего взаимодействие системы подкрепления и нейроэн-докринной системы. Полиморфизм ге1108580 может быть потенциально функциональным и влиять на уровень экспрессии гена [19].
В нащем исследовании га1108580 является протек-тивным маркером в отношении семейной отягощен-ности по наркологическим заболеваниям, которая представляет собой мощный фактор риска развития АЗ [4]. Согласно нашим предыдущим данным, этот полиморфизм связан с динамикой развития АЗ: у носителей генотипа GG ускорено развитие СОА с момента начала злоупотребления алкоголем по сравнению с генотипом АА, у носителей генотипа AG злоупотребление алкоголем и СОА развиваются раньше, чем у носителей генотипа АА при начале первых проб алкоголя в возрасте около 15 лет [8]. Согласно нашим фармакогенетическим плацебо-контролируемым исследованиям эффективности прегабалина для лечения АЗ генотип GG ге1108580 -генетический маркер количества дней тяжелого пьянства [6].
Генетический маркер системы нейротрофинов (BDNF). BDNF, важнейший представитель семейства нейротрофинов мозга, играет важную роль в процессах роста, дифференцировки и жизненном цикле нейронов. Во взрослом мозге BDNF является функциональным модулятором нейрональных структур и активности нейронов, с наибольшей ролью в механизмах нейропластичности и, в частности, синаптической пластичности и механизмов
памяти и обучения [53]. Значительная роль отводится BDNF в механизмах развития и формирования аддик-тивного поведения, в частности, как модулятору системы награды [11, 23, 37, 48].
Функциональный полиморфизм rs6265 (Val66Met) в гене BDNF приводит к замене аминокислоты в кодоне 66 пептида pro-BDNF - предшественника BDNF: аллель G кодирует валин (Val), минорный аллель A кодирует метионин (Met) и этот вариант связывают со сниженной активностью BDNF. В экспериментах in vitro аллель А (Met) снижает уровни внутриклеточного транспорта и функциональной секреции BDNF [26]. Многочисленные исследования связывают эффект этого полиморфизма с нарушениями когнитивных функций, реакцией на стрес-сорные воздействия и риском развития аффективных нарушений [62], а также существенными изменениями в функционировании системы награды мозга у подростков в контексте риска развития злоупотребления алкоголем [46]. Полиморфизм rs6265 BDNF связывают и с риском развития наркологических заболеваний (зависимость от стимуляторов и героина), в большей степени в азиатских популяциях [34], однако мета-анализ исследований с использованием подхода генов-кандидатов не подтвердил связь этого полиморфизма с риском развития АЗ [29]. Имеются данные о связи полиморфизма rs6265 со сниженным уровнем когнитивного функционирования у детей пациентов с АЗ [20], а также косвенные данные о возможной связи с развитием зависимости через влияние на риск интернализирующего поведения [54]. Кроме того, в лабораторных экспериментах со здоровыми добровольцами (фМРТ) выявлен эффект полиморфизма rs6265 на дофаминергические механизмы стрессорного ответа, его когнитивную регуляцию через позитивные ожидания и предвкушение вознаграждения [47]. Согласно нашим фармакогене-тическим плацебо-контролируемым исследованиям эффективности прегабалина для лечения АЗ, генотип GG rs6265 является генетическим маркером удержания в программе лечения [6]. В настоящем исследовании этот полиморфизм оказался протективным маркером в отношении семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям, что в контексте предыдущих исследований подтверждает существующие представления о неблагоприятном влиянии наследственности на клинико-динамические характеристики АЗ.
Генетические маркеры системы ГАМК-глутамата
Хорошо известно активное взаимодействие системы ГАМК-глутамат с ДА системой, в норме ГАМК тормозит базальный и индуцированный синтез ДА, а также его высвобождение из синаптических везикул и общий уровень ДА нейромедиации. Влияние ГАМК на дофаминергические нейроны опосредуется через активацию ГАМКВ рецепторов, а тормозные
влияния дофаминергической системы опосредуются ГАМКа и ГАМКВ рецепторами. Активация ДА нейро-медиации подавляет функции тормозного контроля со стороны ГАМК, а ослабление ДА регуляторного влияния усиливает активность системы ГАМК. В экспериментах in vitro было обнаружено, что глутамат активирует тоническое высвобождение дофамина, что позволяет сделать вывод о компенсаторной роли усиления глутаматергической нейромедиации при нарушениях дофаминергической нейромедиации [2]. Имеется достаточное количество экспериментальных исследований, свидетельствующих как о возможном участии системы ГАМК-глутамат в механизмах этиологии и патогенеза алкогольной зависимости, так и о значительном влиянии алкоголя на эту систему при однократном (остром) и длительном (хроническом) введении [6]. На сегодня достаточно доказательств существенного вовлечения генов, контролирующих систему ГАМК-глутамат, в формирование риска развития алкогольной зависимости [6, 51].
rs2832407 в гене субьединицы GluR5 каинатного подтипа глутаматных рецепторов (GRIK1 GluR5) в нашем исследовании оказался ассоциирован с более ранним возрастом развития АЗ, что подтверждает данные H.R.Kranzler и соавт., которые связывают этот полиморфизм с риском развития АЗ [39]. Согласно нашим фармакогенетическим плацебо-контролиру-емым исследованиям эффективности прегабалина, препарата, имеющего антиконвульсивный эффект, для лечения АЗ, СС GRiK-GluR5 rs2832407 ассоциирован с длительностью удержания в программе терапии, а также оказался специфичным предиктором факта завершения программы терапии вне связи с длительностью удержания в программе [6]. Эти данные согласуются с результатами фармако-генетического исследования с генотипированием до рандомизации, продемонстрировавшего, что у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, терапия антиковульсантом топирамат имеет наилучший эффект в контексте снижения количества дней тяжелого пьянства у гомозигот СС даже с поправкой на побочные эффекты [28]. Кроме того, СС гомозиготы имели наилучший показатель психологического конструкта «самоэффективности-удовлетворенности (self-efficacy) и наименьшие уровни ночного употребления алкоголя, и, как оказалось, эффект топирамата на уровень потребления алкоголя зависел от уровня self-efficacy, который, в свою очередь, был связан с генотипом [38].
Полиморфизмы GABRA2 альфа-2 субъединицы ГАМК-альфа рецептора (GABAAR). ГАМК-альфа рецептор (GABAAR) - ионоторпный рецептор и лиганд-активируемый ионный канал. Эндогенный лиганд - ГАМК, при связывании которого происходит гиперполяризация мембраны нейрона, что и является основой «тормозного» эффекта ГАМК. Имеются многочисленные изоформы субьединиц рецептора, обеспечивающие его аффиность, прово-
димость, вероятность открывания ионного канала и проч. Важными считаются гены а1-, аб-, Ь2- и g2-субъединиц ГАМКА-рецептора. Рецепторы глута-мата, основного возбуждающего нейромедиатора в ЦНС, предшественника ГАМК, играют значительную роль в процессах межнейрональной коммуникации, формирования памяти и обучении, многосторонней регуляции в ЦНС.
Полиморфизмы rs279858 и rs567926 GABRA2 считаются одними из генетических маркеров риска развития АЗ [41, 64]. По данным настоящего исследования ге279858 и ге567926 GABRA2 являются потенциально протективными маркерами в отношении возраста формирования АЗ. Роль полиморфизма ге279858 GABRA2 достаточно противоречива: с одной стороны, АЗ у его носителей формируется в более отдаленные сроки, с другой стороны, ге279858 GABRA2 - достоверный маркер риска развития высокопрогредиентого течения АЗ. Данное противоречие, вероятно, объясняется тем, что у носителей полиморфизма ге279858 GABRA2, с одной стороны, отмечается выраженное стимулирущие действие алкоголя: гомозиготы по минорному аллелю ге279858 GABRA2 в лабораторных исследованиях демонстрируют выраженный стимулирующийи эйфори-генный эффект этанола, а у носителей мажорного аллеля ге279858 GABRA2 вследствие выраженного стимулирующего влияния на них алкоголя отмечен больший уровень его потребления [17, 21, 61]. Кроме того, в выборке с большой долей индивидуумов из семей с отягощенностью АЗ показана ассоциация GABRA2 ге279858 с симптомами АЗ и высоким уровнем импульсивности [57], что является фактором риска развития болезней зависимостей от ПАВ. С другой стороны, в проспективном исследовании подростков показано, что GABRA2 ге279858 может модулировать эффекты социального микроокружения, влияя на выраженность экстернального поведения: гомозиготы по минорному аллелю GG оценивались как малоадаптивные при низком позитивном социальном воздействии сверстников и как более адаптивные при высоком уровне такого воздействия [55], тем самым демонстрируя, что реакции на условия окружающей среды ассоциированы с генетическими особенностями индувидуума, и понимание механизмов развития АЗ возможно только с позиций биопсихосоциального подхода.
rs3219151 GABRA6 (ген альфа-6 субъединицы ГАМК-альфа рецептора, GABAAR). Полиморфизм считается одним их генетических маркеров риска развития АЗ, хотя и с менее выраженным эффектом, чем ^279858 и ^567926 GABRA2 [41]. В индийской популяции показано, что генотип GABRA6 ге3219151 ТТ является маркером риска развития АЗ, а также ассоциирован с более ранним возрастом первого употребления алкоголя, большими объемами потребления алкоголя и большей длительностью заболевания на момент исследования [50].
Согласно полученным в нашем исследовании данным, носители минорного аллеля имеют повышенный риск высокопрогредиентого течения АЗ и более высокий шанс наличия высшего образования. Повышенный риск развития высокопрогре-диентной АЗ у носителей данного полиморфизма, вероятно, может быть связан с существующим у них риском развития аффективных расстройств в результате существенных стрессорных воздействий (GxE interaction): тревоги при социально-обусловленных стрессорах и депрессии при стрессорах в виде заболеваний и личных проблем [32]. Известно, что у индивидуумов с негативными жизненными событиями наличие минорного аллеля Т увеличивает риск развития тревоги и депрессии, а также суицидального поведения, включая такие симптомы как суицидальные мысли, безнадежность, невозможность расслабиться, бессонницу и повышенную импульсивность [33]. Имеются данные об ассоции-ации минорного аллеля Т GABRA6 rs3219151 T с большим уровнем физиологического и нейроэндо-кринного ответа на стрессорные воздействия [33].
rs1978340 GAD67 (GAD1). Фермент глутаматде-карбоксилаза (GAD) катализирует декарбоксилиро-вание глутамата с образованием ГАМК и является важнейшим, скорость-лимитрующим ферментом в системе ГАМК-глутамата. Выделяют две изоформы GAD, различных по молекулярному весу, кодируемых двумя разными генами: GAD1 (GAD67) и GAD2 (GAD65). Предполагается, что взаимодействе ДА нейромедиации в системе награды с нейронами, содержащими GAD, может быть одним из механизмов развития срыва при АЗ [31]. Имеются данные о том, что полимофизмы в этом гене могут изменять соотношение глутамат/ГАМК [52].
По полученным нами данным rs1978340 GAD67 является протективным маркером в отношении риска высокопрогредиентного развития АЗ - носители минорного аллеля имеют сниженный риск высоко-прогредиентого течения АЗ. В то же время по данным литературы, в китайской популяции полиморфизм rs1978340 GAD67 может быть маркером риска развития зависимости от опиоидов [60] и маркером риска развития зависимости от опиоидов и кокаина в смешанной выборке американцев африканского и европейского происхождения [40].
Дополнительно представляют интерес данные об ассоциации этого полиморфизма с рядом психических расстройств. Так, сообщается о возможной связи полиморфизма с риском панического расстройства у женщин [58], а также о повышенном соотношении глутамат/ГАМК в коре головного мозга у носителей минорного аллеля rs1978340, страдающих биполярным аффективным расстройством [52], что делает необходимым проведение дальнейших генетических исследований на выборке больных с двойным диагнозом (АЗ и психическое расстройство).
Генетические маркеры потенциал-зависимых
кальциевых каналов Потенциал-зависимые кальциевые каналы регулируют важные нейрональные функции, в первую очередь синаптическую передачу. а25 субъединицы модулируют функционирование этих каналов и считаются важнейшими регуляторами коннектома мозга, в частности, в ГАМК-глутамат нейромедиа-торной системе [30], в том числе в рамках нейроэн-докринной системы, где взаимодействует с NMDA рецептором, причем некоторые гормоны, например, ангиотензин II, регулируют экспрессию субъединицы [42]. Отмечается, что а25 субъединица потенциал-зависимого кальциевого канала, кодируемая геном CACNA2D1 химически взаимодействует с NMDA рецептором в стриатуме у мыши и человека и принимает участие в механизмах обучения и памяти [63]. Важно, что эта субъединица считается важнейшим сайтом связывания габапентина и прегабалина -перспективных препаратов для лечения АЗ [6].
rs 17155798 гена САСЫА2Б1. Полиморфизм ге17155798 гена CACNA2D1 по результатам нашего исследования был ассоциирован с более ранним развитием АЗ и меньшими сроками формирования заболевания. В фармакогенетическом исследовании эффективности прегабалина в отношении терапии алкогольной зависимости мы показали, что CACNA2D1 ге17155798 является достоверным маркером количества дней тяжелого пьянства и количества дней трезвости и количества граммов чистого этанола в день. При этом генотип ТТ CACNA2D1 ге17155798 (ген а252 субъединицы кальциевого канала) является фармакогенетическим маркером с уникальными свойствами - в группе плацебо выявлены обратные эффекты генотипа [6].
Заключение
Таким образом, полиморфизмы генов системы дофамина ассоциированы с разным уровнем социальной адаптации (образование, трудовой статус), которая, в определенной мере, отражает мотива-
ционные характеристики пациентов, с клинико-динамическими проявлениями АЗ (ранний возраст начала заболевания, псевдозапойный тип течения) и семейной отягощенностью по наркологическим заболеваниям (при некотором эффекте гена нейро-трофического фактора мозга), что подтверждает значение нарушений ДА нейромедиации в системе награды мозга, как базового механизма формирования АЗ и важнейшего модулятора преморбидных личностных черт. Полученные результаты также согласуются с гипотезой о существовании различных подтипов алкогольной зависимости, которые различаются в зависимости от их генетического фона. Полиморфизмы генов системы ГАМК и глутамата связаны с прогредиентностью АЗ после ее формирования и, вероятно, обеспечивают специфический эффект в рамках механизма патогенеза АЗ с учетом важнейшей роли этой нейромедиаторной системы в обеспечении фармакологического эффекта алкоголя в ЦНС. Факт значительной ассоциации полиморфизма системы потенциал-зависимых кальциевых каналов - глубинной системы обеспечения функционирования нейронов с возрастом пациентов, как следствие более раннего начала АЗ, нуждается в дополнительном изучении.
Как генетические, так и социальные факторы являются важными детерминантами процессов развития алкогольной зависимости, удельный вес которых, несомненно, меняется на протяжении жизни. Понимание того, что многообразие взаимодействия между генами и социальными факторами может играть как протективную, так и провоцирующую роль в развитии и клинических особенностях алкогольной зависимости, влиять на уровень социальной адаптации пациентов в процессе лечения, делает необходимым продолжение исследований в этой области.
Ограничением нашего исследования является небольшой размер выборки пациентов с алкогольной зависимостью, исследования будут продолжены на расширенных выборках.
ЛИТЕРАТУРА
1. Анохина И.П. Основные биологические механизмы болезней зависимости от психоактивных веществ // Вопросы наркологии. 2017. - № 2-3. С. 15-41.
2. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский диалект, 2000. 297 с.
3. Гофман А.Г. Клиническая наркология. 2-е изд. Москва: ООО «Изд. «Медицинское информационное агенство», 2017. 376 с.
4. Кибитов А.О. Клиническая генетика наркологических заболеваний: роль генов системы дофамина // Вопросы наркологии. 2013. № 6. С. 60-80.
5. Кибитов А.О., Анохина И.П. Этиология и патогенез наркологических заболеваний: критическая роль генетических факторов // Вопросы наркологии. 2017. № 2-3. С. 42-85.
6. Кибитов А.О., Бродянский В.М., Рыбакова К.В., Соловьева М.Г., Скурат Е.П., Чупрова Н.А., Николишин А.Е., Крупицкий Е.М. Фармакогенетические маркеры эффективности терапии алкогольной зависимости прегабалином - модулятором систем ГАМК и глутамата // Вопросы наркологии. 2018. № 10-11. С. 101-150.
7. Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Бродянский В.М., Чупрова Н.А.,
Смирнова Е.В. Полиморфизм гена транспортера дофамина (DAT1) у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией с отягощенной наследственностью // Вопросы наркологии. 2009. № 3. С. 78-90.
8. Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Чупрова Н.А. Полиморфные варианты 444 G/A и -1021 С/Т гена дофамин-Р-гидроксилазы (DBH) изменяют траекторию развития зависимости от алкоголя // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2015. Т. 115. № 5. С. 68-75.
9. Кибитов А.О., Чупрова Н.А., Бродянский В.М., Воскобоева Е.Ю. Длительность терапевтической ремиссии у больных с алкогольной зависимостью: роль полиморфизма генов дофаминовой системы и степени семейной отягощенности // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2015. Т. 115. № 4. С. 51-58.
10. Крупицкий Е.М. Применение фармакологических средств для стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов при алкоголизме: зарубежные исследования // Вопросы наркологии. 2003. № 1. С. 51-61.
11. Перегуд Д.И., Панченко Л.Ф., Гуляева Н.В. Дисбаланс нейротрофи-ческого фактора мозга (BDNF) как фактор патогенеза алкогольной
зависимости // Вопросы наркологии. 2016. № 9-10. С. 29-41.
12. Рыбакова К.В., Дубинина Л.А., Рыбакова Т.Г., Киселев А.С., Незнанов Н.Г., Зубова Е.Ю., Крупицкий Е.М. Предикторы длительности ремиссии алкогольной зависимости у больных с различным качеством ремиссии // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 2014. N° 3. С. 31-37.
13. Энтин Г.М., Крылов Е.Н. Клиника и терапия алкогольных заболеваний / Под ред А.Г. Гофмана М., 1994. Т. 1. С. 232.
14. Abrahams S., McFie S., Lacerda M., Patricios J., Suter J., September
A.V., Posthumus M. Unravelling the interaction between the DRD2 and DRD4 genes, personality traits and concussion risk // BMJ Open Sport Exerc Med. 2019. Vol. 5. N 1. P. 465.
15. Agam Y., Vangel M., Roffman J.L., Gallagher P. J., Chaponis J., Haddad S., Goff D.C., Greenberg J.L., Wilhelm S., Smoller J.W., Manoach D.S. Dissociable genetic contributions to error processing: a multimodal neuroimaging study // PLoS One. 2014. Vol. 9. N 7. P. 784.
16. Anton R.F., Voronin K.K., Randall P.K., Myrick H., Tiffany A. Naltrexone modification of drinking effects in a subacute treatment and bar-lab paradigm: influence of OPRM1 and dopamine transporter (SLC6A3) genes. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2012. Vol. 36. N 11. P. 2000-2007.
17. AriasA.J., CovaultJ., FeinnR., PondT., YangB.Z., GeW., OnckenC., K ranzleH.R. GABRA2 variant is associated with increased stimulation and 'high' following alcohol administration // Alcohol. 2014. Vol. 49. N 1. P. 1-9.
18. Balestri M., Calati R., Serretti A., De Ronchi D. Genetic modulation of personality traits: a systematic review of the literature // Int. Clin. Psychopharmacol. 2014. Vol. 29. N 1. P. 1-15.
19. Barrie E.S., Weinshenker D., Verma A., Pendergrass S.A., Lange L.A., Ritchie M.D., Wilson J.G., Kuivaniemi H., Tromp G., Carey D.J., Gerhard G.S., Brilliant M.H., Hebbring S.J., Cubells J.F., Pinson-neault J.K., Norman G.J., Sadee W. Regulatory polymorphisms in human DBH affect peripheral gene expression and sympathetic activity // Circ. Res. 2014. Vol. 115. N 12. P. 1017-1025.
20. Benzerouk F., Gierski F., Gorwood P., Ramoz N., Stefaniak N., Hübsch
B., Kaladjian A., Limosin F. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism and its implication in executive functions in adult offspring of alcohol-dependent probands // Alcohol. 2013. Vol. 47. N 4. P. 271-274.
21. Boyd S.J., Schacht J.P., Prisciandaro J.J., Voronin K., Anton R.F. Alcohol-Induced Stimulation Mediates the Effect of a GABRA2 SNP on Alcohol Self-Administrated among Alcohol-Dependent Individuals // Alcohol Alcohol. 2016. Vol. 51. N 5. P. 549-554.
22. Caldú X., Vendrell P., Bartrés-Faz D., Clementel, Bargalló N., Jurado M.A., Serra-Grabulosa J.M., Junqué C. Impact ofthe COMT Val108/158 Met and DAT genotypes on prefrontal function in healthy subjects // Neuroimage. 2007. Vol. 37. N 4. P. 1437-1444.
23. Collo G., Cavalleri L., Spano P. Structural plasticity in mesence-phalic dopaminergic neurons produced by drugs of abuse: critical role of BDNF and dopamine // Front Pharmacol. 2014. Vol. 5. P. 259.
24. Della Torre O.H., Paes L.A., Henriques T.B., de Mello M.P., Celeri EHRV., Dalgalarrondo P., Guerra-Júnior G., Santos-Júnior A.D. Dopa-mine D2 receptor gene polymorphisms and externalizing behaviors in children and adolescents // BMC Med. Genet. 2018. Vol. 19. N 1. P. 65.
25. Edenberg H.J.,Kranzler H.R. The contribution of genetics to addiction herapy approaches // Pharmacol.Ther. 2005. Vol. 108. N 1. P. 86-93.
26. Egan M.F., Kojima M., Callicott J.H., Goldberg T.E., Kolachana B.S., Bertolino A., Zaitsev E., Gold B., Goldman D., Dean M., Lu B., Weinberger D.R. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human emory and hippocampal function // Cell. 2003. Vol. 112. N 2. P. 257-269.
27. Faraone S.V., Spencer T.J., Madras B.K., Zhang-James Y., Biederman J. Functional effects of dopamine transporter gene genotypes on in vivo dopamine transporter functioning: a meta-analysis // Mol.Psychiatry. 2014. Vol. 19. N 8. P. 880-889.
28. Feinn R., Curtis B., Kranzler H.R. Balancing risk and benefit in heavy drinkers treated with topiramate: implications for personalized care // J. Clin. Psychiatry. 2016. Vol. 77. N 3. P. 278-282.
29. Forero D.A., López-León S., Shin H.D., Park B.L., Kim D.J. Metaanalysis of six genes (BDNF, DRD1, DRD3, DRD4, GRIN2B and MAOA) involved in neuroplasticity and the risk for alcohol dependence // Drug Alcohol Depend. 2015. Vol. 149. P. 259-263.
30. Geisler S., Schöpf C.L., Stanika R., Kalb M., Campiglio M., Repetto D., Traxler L., Missler M., Obermair G.J. Presynaptic a25-2 Calcium Channel Subunits Regulate Postsynaptic GABAA Receptor Abundance and Axonal Wiring // J. Neurosci. 2019. Vol. 39. N 14. P. 2581-2605.
31. Gibson G.D., Prasad A.A., Jean-Richard-Dit-Bressel P., Yau J.O.Y., Millan E.Z., Liu Y., Campbell E.J., Lim J., Marchant N.J., Power J.M., Killcross S., Lawrence A.J., McNally G.P. Distinct Accumbens Shell Output Pathways Promote versus Prevent Relapse
to Alcohol Seeking // Neuron. 2018. Vol. 98. N 3. P. 512-520.
32. Gonda X., Petschner P., Eszlari N., Sutori S., Gal Z., Koncz S., Anderson I.M., Deakin B., Juhasz G., Bagdy G. Effects of Different Stressors Are Modulated by Different Neurobiological Systems: The Role of GABA-A Versus CB1 Receptor Gene Variants in Anxiety and Depression // Front Cell Neurosci. 2019. Vol. 13. P. 138.
33. Gonda X., Sarginson J., Eszlari N., Petschner P., Toth Z.G., Baksa D., Hullam G., Anderson I.M., Deakin J.F.W., Juhasz G., Bagdy G. A new stress sensor and risk factor for suicide: the T allele of the functional genetic variant in the GABRA6 gene // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. N 1. P. 12887.
34. Haerian B.S. BDNF rs6265 polymorphism and drug addiction: a systematic review and meta-analysis // Pharmacogenomics. 2013. Vol. 14. N 16. P. 2055-2065.
35. Hahn T., Heinze l.S., Dresler T., Plichta M.M., Renner T.J., Markulin F., Jakob P.M., Lesch K.P., Fallgatter A.J. Association between reward-related activation in the ventral striatum and trait reward sensitivity is moderated by dopamine transporter genotype // Hum Brain Mapp. 2011. Vol. 32. N 10. P. 1557-1565.
36. Ivashchenko D.V., Shuvalov S.A., Chuprova N.A., Kibitov A.O. The association of polymorphisms in DAT (40 bp VNTR, c>t 3'utr) and DBH (-1021 c/t) genes with the severe complications of alcohol withdrawal state // Psychiatric Genetics. 2015. Vol. 25. N 6. P. 268-269.
37. Koskela M., Bäck S., Vöikar V., Richie C.T., Domanskyi A., Harvey B.K., Airavaara M. Update of neurotrophic factors in neurobiology of addiction and future directions // Neurobiol. Dis. 2017. Vol. 97. P. 189-200.
38. Kranzler H.R., Armeli S., Wetherill R., Feinn R., Tennen H., Gelernter J., Covault J., Pond T. Self-efficacy mediates the effects of topiramate and GRIK1 genotype on drinking // Addict. Biol. 2016. Vol. 21. N 2. P. 450-459.
39. Kranzler H.R., Gelernter J., Anton R.F., Arias A.J., Herman A., Zhao H., Burian L., Covault J. Association of markers in the 3' region of the GluR5 kainate receptor subunit gene to alcohol dependence // Alcohol Clin. Exp. Res. 2009. Vol. 33. N 5. P. 925-930.
40. Levran O., Peles E., Randesi M., Correa da Rosa J., Ott J., Rotrosen J., Adelson M., Kreek M.J. Glutamatergic and GABAergic susceptibility loci for heroin and cocaine addiction in subjects of African and European ancestry // Prog Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2016. Vol. 64. P. 118-123.
41. Li D., Sulovari A., Cheng C., Zhao H., Kranzler H.R., Gelernter J. Association of gamma-aminobutyric acid A receptor a2 gene (GABRA2) with alcohol use disorder // Neuropsychopharmacology. 2014. Vol. 39. N 4. P. 907-918.
42. Ma H., Chen S.R., Chen H., Li L., Li D.P., Zhou J.J., Pan H.L. a2S-1 Is Essential for Sympathetic Output and NMDA Receptor Activity Potentiated by Angiotensin II in the Hypothalamus // J. Neurosci. 2018. Vol. 38. N 28. P. 6388-6398.
43. Markett S., de Reus M.A, Reuter M., Montag C., Weber B., Schoene-Bake J.C., van den Heuvel M.P. Variation on the dopamine D2 receptor gene (DRD2) is associated with basal ganglia-to-frontal structural connectivity // Neuroimage. 2017. Vol. 155. P. 473-479.
44. Meyers J.L., Nyman E., Loukola A., Rose R.J., Kaprio J., Dick D.M. The association between DRD2/ANKK1 and genetically informed measures of alcohol use and problems // Addict Biol. 2013. Vol. 18. N 3. P. 523-536.
45. Mitaki S., Isomura M., Maniwa K., Yamasaki M., Nagai A., Nabika T., Yamaguchi S. Impact of five SNPs in dopamine-related genes on executive function // Acta Neurolro Scand. 2013. Vol. 127. N1. P. 70-76.
46. Nees F., Witt S.H., Dinu-Biringer R., Lourdusamy A., Tzschoppe J., Vollstädt-Klein S., Millenet S., Bach C., Poustka L., Banaschewski T., Barker G.J., Bokde A.L., Bromberg U., Büchel C., Conrod P.J., Frank J., Frouin V., Gallinat J., Garavan H., Gowland P., Heinz A., Ittermann
B., Mann K., Martinot J.L., Paus T., Pausova Z., Robbins T.W., Smolka M.N., Rietschel M., Schumann G., Flor H. BDNF Val66Met and reward-related brain function in adolescents: role for early alcohol consumption // Alcohol. 2015. Vol. 49. N 2. P. 103-110.
47. Pecina M., Martinez-Jauand M., Love T., Heffernan J., Montoya P., Hodgkinson C., Stohler C.S., Goldman D., Zubieta J.K. Valence-specific effects of BDNF Val66Met polymorphism on dopaminergic stress and reward processing in humans // Jro Neurosci. 2014. Vol. 34. N 17. P. 5874-5881.
48. Pitts E.G., Taylor J.R., Gourley S.L. Prefrontal cortical BDNF: A regulatory key in cocaine- and food-reinforced behaviors // Neurobiol. Dis. 2016. Vol. 91. P. 326-335.
49. Richter A., Barman A., Wüstenberg T., Soch J., Schanze D., Deibele A., Behnisch G., Assmann A., Klein M., Zenker M., Seidenbecher
C., Schott B.H. Behavioral and Neural Manifestations of Reward Memory in Carriers of Low-Expressing versus High-Expressing Genetic Variants of the Dopamine D2 Receptor // Front Psychol. 2017. Vol. 8. P. 654.
50. Sahni S., Tickoo M., Gupta R., Vaswani M., Ambekar A., Grover T., Sharma A. Association of serotonin and GABA pathway gene polymorphisms with alcohol dependence: A preliminary study // Asian J. Psychiatr. 2019. Vol. 39. P. 169-173.
51. Schumann G., Johann M., Frank J., Preuss U., Dahmen N., Laucht M., Rietschel M., Rujescu D., Lourdusamy A., Clarke T.K., Krause K., Dyer
A., Depner M., Wellek S., Treutlein J., Szegedi A., Giegling I., Cichon S., Blomeyer D., Heinz A., Heath S., Lathrop M., Wodar Z.N., Soyka M., Spanagel R., Mann K. Systematic analysis of glutamatergic neurotransmission genes in alcohol dependence and adolescent risky drinking behavior // Arch. Gen. Psychiatry. 2008. Vol. 65. N 7. P. 826-838.
52. Scotti-Muzzi E., Chile T., Moreno R., Pastorello B.F., da Costa Leite C., Henning A., Otaduy M.C.G., Vallada H., Soeiro-de-Souza M.G. ACC Glu/GABA ratio is decreased in euthymic bipolar disorder I patients: possible in vivo neurometabolite explanation for mood stabilization // Eur. Arch.Psychiatry Clin. Neurosci. 2020. Vol.10. P. 1096-1100.
53. Song M., Martinowich K., Lee F.S. BDNF at the synapse: why location matters // Mol. Psychiatry. 2017. Vol. 22. N 10. P. 1370-1375.
54. Trucco E.M., Villafuerte S., Burmeister M., Zucker R.A. Beyond risk: Prospective effects of GABA Receptor Subunit Alpha-2 (GABRA2) x Positive Peer Involvement on adolescent behavior // Dev. Psychopathol. 2017. Vol. 29. N 3. P. 711-724.
55. Trucco E.M., Villafuerte S., Hussong A., Burmeister M., Zucker R.A. Biological underpinnings of an internalizing pathway to alcohol, cigarette, and marijuana use // J. Abnorm. Psychol. 2018. Vol. 127. N 1. P. 79-91.
56. van der Zwaluw C.S., Engels R.C., Buitelaar J., Verkes R.J., Franke
B., Scholte R.H. Polymorphisms in the dopamine transporter gene (SLC6A3/DAT1) and alcohol dependence in humans: a systematic review // Pharmacogenomics. 2009. Vol. 10. N 5. P. 853-866.
57. Villafuerte S., Heitzeg M.M., Foley S., Yau W.Y., Majczenko K., Zubieta
J.K., Zucker R.A., Burmeister M. Impulsiveness and insula activation during reward anticipation are associated with genetic variants in GABRA2 in a family sample enriched for alcoholism // Mol. Psychiatry. 2012. Vol. 17. N 5. P. 511-519.
58. Weber H., Scholz C.J., Domschke K., Baumann C., Klauke B., Jacob
C.P., Maier W., Fritze J., Bandelow B., Zwanzger P.M., Lang T., Fehm L., Strohle A., Hamm A., Gerlach A.L., Alpers G.W., Kircher T., Wittchen H.U., Arolt V., Pauli P., Deckert J., Reif A. Gender differences in associations of glutamate decarboxylase 1 gene (GAD1) variants with panic disorder // PLoS One. 2012. Vol. 7. N 5. P. 37651.
59. World Health Organization 2011. Global status report on alcohol and health. WHO Press, World Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland, 2011/
60. Wu W., Zhu Y.S., Li S.B. Polymorphisms in the glutamate decarbox-ylase 1 gene associated with heroin dependence // Biochem. Biophys. Re.s Commun. 2012. Vol. 422. N 1. P. 91-96.
61. Yang B.Z., Arias A.J., Feinn R., Krystal J.H., Gelernter J., Petrakis I.L. GRIK1 and GABRA2 Variants Have Distinct Effects on the Dose-Related Subjective Response to Intravenous Alcohol in Healthy Social Drinkers // Alcohol Clin. Exp. Res. 2017. Vol. 41. N 12. P. 2025-2032.
62. Zhao M., Chen L., Yang J., Han D., Fang D., Qiu X., Yang X., Qiao Z., Ma J., Wang L., Jiang S., Song X., Zhou J., Zhang J., Chen M., Qi
D., Yang Y., Pan H. BDNF Val66Met polymorphism, life stress and depression: A meta-analysis of gene-environment interaction // J. Affect. Dis. 2018. Vol. 227. P. 226-235.
63. Zhou J.J., Li D.P., Chen S.R., Luo Y., Pan H.L. The a2S-1-NMDA receptor coupling is essential for corticostriatal long-term potentiation and is involved in learning and memory // J. Biol. Chem. 2018. Vol. 293. N 50. P. 19354-19364.
64. Zintzaras E. Gamma-aminobutyric acid A receptor, a-2 (GABRA2) variants as individual markers for alcoholism: a meta-analysis // Psychiatr. Genet. 2012. Vol. 22. N 4. P. 189-196.
СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ И АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ С АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СИСТЕМ ГАМК-ГЛУТАМАТА И ДОФАМИНА
А.О. Кибитов, К.В. Рыбакова, М.Г. Соловьева, Е.П. Скурат, Н.А. Чупрова, Т.В. Меркулова, Е.М. Крупицкий
Цель исследования: выявить возможные ассоциации полиморфизма генов нейромедиаторных систем с социо-демографическими, анамнестическими и клиническими характеристиками пациентов с алкогольной зависимостью.
В исследовании принимали участие 100 амбулаторных пациентов с алкогольной зависимостью (АЗ), 17% - женщины, средний возраст -44,46±8,1 лет. Генотипирование ДНК пациентов проведено по 30 полиморфным локусам 19 генов в составе генетической панели исследования (гены систем дофамина, эндогенной опиоидной системы, ГАМК и глутамата, BDNF, а также ген 252 субъединицы потенциал-зависимого кальциевого канала).
Показано, что полиморфизмы генов системы дофамина ассоциированы с разным уровнем социальной адаптации (образование, трудовой статус), которая в определённой мере отражает мотивационные черты пациентов, с клинико-динамическими проявлениями АЗ (ранний возраст начала заболевания, псевдозапойный тип течения) и с семейной отягощенностью по наркологическим заболеваниям (при некотором эффекте гена нейро-
трофического фактора мозга), что подтверждает значение нарушений ДА нейромедиации в системе награды мозга как базового механизма формирования АЗ и важнейшего модулятора преморбидных личностных черт. Полученные результаты также согласуются с гипотезой о существовании разных подтипов алкогольной зависимости, которые различаются в зависимости от их генетического фона. Полиморфизмы генов системы ГАМК и глутамата связаны с прогредиентностью АЗ после ее формирования и, вероятно, обеспечивают специфический эффект в рамках механизма патогенеза АЗ, с учетом важнейшей роли этой нейромедиаторной системы в механизмах фармакологического действия алкоголя на ЦНС. Факт значительной ассоциации полиморфизма системы потенциал-зависимых кальциевых каналов, важной системы регулирования функционирования нейронов, с возрастом пациентов и более ранним началом АЗ нуждается в дополнительном изучении.
Ключевые слова: алкогольная зависимость, генетика, полиморфизм генов, дофамин, ГАМК, глутамат, потенциал-зависимые кальциевые каналы.
SOCIO-DEMOGRAPHIC AND CASE HISTORY CHARACTERISTICS OF PATIENTS WITH ALCOHOL ADDICTION AND GENE POLYMORPHISM IN GABA-GLUTAMATE AND DOPAMINE SYSTEMS
A.O. Kibitov, K.V. Rybakova, M.G. Solovyova, E.P. Skurat, N.A. Chuprova, T.V. Merkulova, E.M. Krupitsky
Goal: Identification of possible associations between gene polymorphism in neurotransmitter systems and socio-demographic, history and clinical characteristics of patients with alcohol addiction.
Material and method: 100 outpatients with alcohol addiction (17% females; mean age: 44,46±8,1 years). Genotyping involved 30 polymorphic loci in 19 genes in a genetic test panel (dopamine, endogenous opioids, GABA and glutamate, BDNF, as well as the 282 gene of the voltage-gated calcium channels subunit).
Results: Gene polymorphism in the dopamine system happen to be associated with different levels of social adjustment (education, employment), which to a certain degree reflects motivation features of patients with clinical and dynamic characteristics of alcohol addiction (early onset, regular heavy drinking), and with family history of addiction (with involvement of BDNF-
effect), which supports the role of impaired dopamine neuromediation in the brain reward system as a basic mechanism of alcohol addiction formation and the key modulator of premorbid personality features. The findings also support the hypothesis about several subtypes of alcohol addiction, which differ in their genetic background. The GABA and glutamate gene polymorphism seem to associate with progression of alcohol addiction after the onset of disorder and probably provide specific effects in its pathogenetic mechanism, given the important role of neurotransmitters in the pharmacological effects of alcohol on CNS. However, the findings concerning association between gene polymorphism in the voltage-gated calcium channels system and an earlier onset of alcohol addiction need further investigation.
Key words: alcohol addiction, genetics, gene polymorphism, dopamine, GABA, glutamate, voltage-gated calcium channels.
Кибитов Александр Олегович - доктор медицинских наук, руководитель лаборатории молекулярной генетики ННЦ наркологии, филиала «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России; e-mail: druggen@mail.ru
Рыбакова Ксения Валерьевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения лечения алкоголизма Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В.М.Бехтерева.
Соловьева Мария Геннадьевна - научый сотрудник лаборатории молекулярной генетики ННЦ наркологии, филиала «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского» Минздрава России
Чупрова Наталья Александровна - научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ННЦ наркологии, филиала «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского» Минздрава России
Скурат Евгения Петровна - специалист по биостатистике Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В.М.Бехтерева, аспирант математико-механического факультета сПбГУ
Меркулова Тамара Викторовна - лаборант-исследователь лаборатории молекулярной генетики ННЦ наркологии, филиала «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского» Минздрава России
Крупицкий Евгений Михйлович - доктор медицинских наук, профессор, зам. директора по научной работе, руководитель отдела наркологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева. Руководитель лаборатории клинической фармакологии аддикций Института фармакологии им. А.В.Вальдмана Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова
