Научная статья на тему 'Социально-демографическая характеристика, особенности течения и варианты лечения воспалительных заболеваний кишечника в России. Результаты двух многоцентровых исследований'

Социально-демографическая характеристика, особенности течения и варианты лечения воспалительных заболеваний кишечника в России. Результаты двух многоцентровых исследований Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
497
119
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Альманах клинической медицины
ВАК
Область наук
Ключевые слова
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА / ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ / БОЛЕЗНЬ КРОНА / ЛЕЧЕНИЕ / ДИАГНОСТИКА / INFLAMMATORY BOWER DISEASE / ULCERATIVE COLITIS / CROHN'S DISEASE / TREATMENT / DIAGNOSIS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Белоусова Е. А., Абдулганиева Д. И., Алексеева О. П., Алексеенко С. А., Барановский А. Ю.

Актуальность. Эпидемиологические исследования, проводимые  в разных странах, выявили ряд закономерностей, позволяющих прогнозировать  проблемы,  связанные  с распространением  воспалительных  заболеваний кишечника (ВЗК), их тяжестью, затратами здравоохранения. Цель – представить  сравнительные  результаты двух первых  крупных эпидемиологических  исследований  ВЗК в Российской Федерации  (РФ): ESCApе и ESCApе-2. Материал и методы.  Два многоцентровых наблюдательных поперечных (одномоментных) когортных исследования  проводились  по  сходному  дизайну  с интервалом в 3 года. Цель исследований  была общая: определить социально-демографические и клинические особенности течения язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК) в РФ, а также варианты лечебной  тактики. В  исследовании  ESCApе (2010–2011) участвовали  20 гастроэнтерологических центров  из 17 регионов  РФ, в ESCApе-2 (2013–2014) – 8 центров из 7 регионов РФ. Результаты.  В  исследование   ESCApе были включены 1797 больных (1254 с ЯК и 543 с БК), в ESCApе-2 – 1000 больных (667 с ЯК и 333 с БК). Демографическая и социальная характеристика больных. В обоих исследованиях получено  примерно   равное   соотношение   мужчин и женщин как при ЯК, так и при БК. Возрастные характеристики больных также практически совпадали:  для  ЯК  медиана  составила  38  лет в ESCApе и 40 лет в ESCApе-2, для БК – 36 и 35 лет соответственно.  В ESCApе основной  пик начала ЯК приходился на возраст от 21 до 40 лет, а при БК  он  сдвигался  к  более  молодому  возрасту (22,5% заболели  до  20  лет) и отмечен  в  трех возрастных  группах (до 20 лет, 21–30 и 31–40). Статистически  значимые   различия   между  БК и ЯК были только в возрастном  интервале  11–20 лет (22,5 против 13,6%, p < 0,01). В ESCApе-2 медиана  начала  заболевания для ЯК  и для БК составила около 30 лет. В обоих исследованиях соотношение  больных ВЗК – городских и сельских жителей  – равнялось  4:1. В  ESCApе доля курящих при  БК  была почти вдвое  выше, чем при  ЯК  (15,6 и 8,8% соответственно,  p < 0,001), аналогичная  тенденция  отмечена  и в ESCApе-2 (15 и 7,3%, p < 0,001). Социально-экономическая характеристика больных в обоих исследованиях была сходной: от 50 до 60% составили работающие пациенты (род занятий и уровень дохода не изучались), инвалидность по разным причинам имели  30,9% больных ЯК  и 40,9% больных БК (в том числе инвалидность  по основному заболеванию 12,6 и 14,9% соответственно) в ESCApе и 35,7 и 51,1% в ESCApе-2. Клиническая характеристика  больных. Сроки установления  диагноза от начала первых симптомов ЯК в обоих исследованиях совпали: в ESCApе медиана была 5 месяцев,  в ESCApе-2 – 4 месяца. При БК эти показатели  значительно  различались  – 12 против 1 месяца. По тяжести течения  заболевания больные в ESCApе распределились следующим образом: легкий ЯК отмечен у 16%, средней  тяжести – у 53%, тяжелый – у 31%, при БК – у 21, 44 и 35% соответственно.  В ESCApе-2   больные с тяжелыми  формами  не  были  представлены, частота легкого и среднетяжелого ЯК составила 51,3 и 46,6% соответственно,  БК – 52,3 и 47,3%. При анализе протяженности  поражения  при ЯК частота левосторонних  форм была сопоставима (38% в ESCApе и 34% в ESCApе-2), в первом  исследовании  чаще отмечены  проктиты (33 против 11%, p < 0,01), а во втором чаще встречался тотальный ЯК  (29 против  55%, p < 0,02). По частоте основных локализаций  БК статистически значимых различий  между ESCApе и ESCApе-2 не   установлено:    терминальный    илеит   был у 31,3  и  35,4% больных  соответственно,  илеоколит – у 33,4 и 37,8%, колит – у 25,6 и 32,1%. В  ESCApе частота  поражения  верхних отделов желудочно-кишечного тракта составила 4,4%, смешанного  поражения  – 5,3%. В обоих исследованиях   внекишечные   системные   проявления чаще регистрировали при БК, чем при ЯК: в ESCApе в 33,1 и 23% соответственно  (р < 0,05), в  ESCApе-2 –  в  41,7 и  29,4% (р < 0,05). Среди внекишечных проявлений преобладали периферические артропатии. Анкилозирующий спондилит встречался

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Белоусова Е. А., Абдулганиева Д. И., Алексеева О. П., Алексеенко С. А., Барановский А. Ю.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Social and demographic characteristics, features of disease course and treatment options of inflammatory bowel disease in Russia: results of two multicenter studies

Background: Epidemiological studies  performed in different countries  have identified a number  of trends  that  allow to predict  the problems  related to the  prevalence  of inflammatory  bowel  diseases  (IBD),  their  severity  and  healthcare resources utilization. Aim:  To  present   comparative   results of two large epidemiological  studies of IBD in the Russian Federation (RF), i.e. ESCApe and ESCApe-2. Materials     and     methods:     Two    multicenter cross-sectional cohort studies with a similar design were performed  at three-year interval. The studies had the common aim: to identify social and demographic and clinical particulars of ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD) in RF, as well as treatment options. Twenty (20) centers of gastroenterology from 17 RF regions participated in the ESCApe (2010–2011) and 8 centers from 7 RF regions in the ESCApe-2 study (2013–2014). Results: The ESCApe study included 1797 patients (1254 UC and 543 CD), whereas   the   ESCApe-2  included   1000  patients (667 UC and 333 CD). Patient demographic and social characteristics: In both  studies, female: male ratio was similar in UC and CD. Patients' age was almost identical: in UC, median  age was 38 years and 40 years in ESCApe and ESCApe-2, respectively; in CD the  corresponding  values were  36 and 35 years. In ESCApe, the peak UC onset was at the age of 21 to 40 years, whereas in CD it was shifted towards younger age (22.5% of the patients  manifested before 20 years) and the peak incidence was in three age groups (below 20 years, 21 to 30 and 31 to 40 years).  A statistically significant difference between CD and  UC was found  only in the  age group  of 11 to 20 years (22.5% vs. 13.6%, respectively, p < 0.01). In ESCApe-2, median age of disease onset in UC and CD was approximately 30 years. In both  studies, urban:rural ratio for UC and CD was 4:1. In ESCApe, the proportion of current  smokers among  CD patients  was almost  two-fold  higher than  among  those  with  UC (15.6  and  8.8%,  respectively, p < 0.001); the same trend was found in ESCApe-2 (15 and 7.3%, p < 0.001). Socioeconomic characteristics of patients in both studies were similar: 50 to 60% were at work (professional occupation and income levels were not studied); in ESCApe 30.9% of UC patients and 40.9% of CD patients had legal disability due  to various reasons  (including that related to UC and CD in 12,6 and 14.9%, respectively), whereas in ESCApe-2 the respective proportions  were  35.7 and  51.1%.  Clinical characteristics of patients: The time from the  first UC symptoms to diagnosis  was similar in both  studies  (median, 5 months  in ESCApe and 4 months  in ESCApe-2); in CD patients  these parameters were significantly different in both studies (12 vs. 1 month). As for the severity of the disease, the UC patients  in ESCApe had  mild disease  in 16%, moderate in 53%, and severe in 31%, whereas the respective proportions among  the  CD patients  were 21, 44, and  35%. In ESCApe-2, there were no patients  with severe disease;  mild and  moderate UC were  diagnosed  in 51.3 and  46.6% of the  patients, respectively, and mild and moderate CD, in 52.3 and 47.3%. The frequency of left-side UC was similar: 38% in ESCApе and 34% in ESCApе-2. Proctitis was more frequent in the  first study  (33 vs. 11%, p < 0.01), and  total UC was more frequent  in the second  study (29 vs. 55%, p < 0.02). There were no significant differences between ESCApe and ESCApe-2 in the main CD localizations: terminal ileitis was seen  in 31.3 and 35.4% of the  patients,  respectively,  ileocolitis in 33.4 and 37.8%, colitis in 25.6 and 32.1%. The upper gastrointestinal involvement In ESCApе was found 4.4%, and mixed involvement  in 5.3%. In both studies, extra-intestinal  manifestations were more frequent  in CD, than  in UC: in ESCApe, 33.1% and 23% (р < 0.05), and in ESCApe-2 in 41.7 and 29.4%, respectively   (р < 0.05).   Peripheral   arthropathies were  most  frequent

Текст научной работы на тему «Социально-демографическая характеристика, особенности течения и варианты лечения воспалительных заболеваний кишечника в России. Результаты двух многоцентровых исследований»

Оригинальная статья

Социально-демографическая характеристика, особенности течения и варианты лечения воспалительных заболеваний кишечника в России. Результаты двух многоцентровых исследований

Белоусова Е.А.1 • Абдулганиева Д.И.2 • Алексеева О.П.3 • Алексеенко С.А.4 • Барановский А.Ю.5 • Валуйских Е.Ю.6 • Головенко А.О.7, 8 • Головенко О.В.9 • Жигалова Т.Н.10 • Князев О.В.11 • Куляпин А.В.12 • Лахин А.В.13 • Ливзан М.А.14 • Лубянская Т.Г.15 • Николаева Н.Н.16 • Никитина Н.В.1 • Никулина И.В.1 • Осипенко М.Ф.17 • Павленко В.В.18 • Парфенов А.И.11 • Рогачиков Ю.Е.19 • Светлова И.О.17 • Ткачев А.В.20 • Ткаченко Е.И.21 • Халиф И.Л.22 • Чашкова Е.Ю.23 • Щукина О.Б.24 • Язенок Н.С.25 • Яковлев А.А.20

Белоусова Елена Александровна - д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения гастроэнтерологии и гепатологии, заведующая кафедрой гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей1

* 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация. Тел.: +7 (499) 199 95 58, +7 (903) 561 77 55. E-mail: [email protected]

Абдулганиева Диана Ильдаровна - д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии2

Алексеева Ольга Поликарповна - д-р мед. наук, профессор, директор Приволжского гастроэнтерологического центра3 Алексеенко Сергей Алексеевич - д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии4

Барановский Андрей Юрьевич - д-р мед. наук, профессор, руководитель Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии5

Валуйских Екатерина Юрьевна - канд. мед. наук, заведующая терапевтическим отделением6 Головенко Алексей Олегович - канд. мед. наук, врач-гастроэнтеролог7; ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии8 Головенко Олег Владимирович - д-р мед. наук, профессор кафедры колопроктологии9 Жигалова Татьяна Николаевна - канд. мед. наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии10

Князев Олег Владимирович - д-р мед. наук, заведующий отделением воспалительных заболеваний кишечника11

Куляпин Андрей Владиславович - канд. мед. наук, заведующий отделением колопроктологии12 Лахин Александр Владимирович - заведующий колопроктологическим отделением13 Ливзан Мария Анатольевна - д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой терапии14 Лубянская Татьяна Григорьевна - канд. мед. наук, заведующая гастроэнтерологическим отделением15

Николаева Нонна Николаевна - д-р мед. наук, профессор кафедры терапии Института последипломного образования16 Никитина Наталья Васильевна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отделения гастроэнтерологии и гепатологии, доцент кафедры гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей1

Никулина Инна Вениаминовна - канд. мед. наук, доцент кафедры гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей1 Осипенко Марина Федоровна - д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета17 Павленко Владимир Васильевич - д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой терапии18 Парфенов Асфольд Иванович - д-р мед. наук, профессор, заведущий отделом патологии кишечника11

Рогачиков Юрий Евгеньевич - канд. мед. наук, заведующий гастроэнтерологическим отделением19

Светлова Ирина Олеговна - канд. мед. наук, доцент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей17 Ткачев Александр Васильевич - д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебно-профилактического факультета20

Ткаченко Евгений Иванович - д-р мед. наук, профессор, профессор 2-й кафедры (терапии усовершенствования врачей)21 Халиф Игорь Львович - д-р мед. наук, профессор, руководитель отдела по изучению воспалительных и функциональных заболеваний кишечника22 Чашкова Елена Юрьевна - канд. мед. наук, заведующая отделом реконструктивной хирургии23 Щукина Оксана Борисовна - д-р мед. наук, научный руководитель Городского центра диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника СПбГУЗ «Городская клиническая больница № 31», доцент кафедры общей врачебной практики24 Язенок Надежда Сергеевна - канд. мед. наук, заведующая гастроэнтерологическим и терапевтическим отделением25 Яковлев Алексей Александрович - д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и эндоскопии с курсом клинической фармакологии20

Актуальность. Эпидемиологические исследования, проводимые в разных странах, выявили ряд закономерностей, позволяющих прогнозировать проблемы, связанные с распространением воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), их тяжестью, затратами здравоохранения. Цель - представить сравнительные результаты двух первых крупных эпидемиологических исследований ВЗК в Российской Федерации (РФ): ЕБСАре и ЕБСАре-2. Материал и методы. Два многоцентровых наблюдательных поперечных (одномоментных) когортных исследования проводились по сходному дизайну с интервалом в 3 года. Цель исследований была общая: определить социально-демографические и клинические особенности течения язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК) в РФ, а также варианты лечебной тактики. В исследовании ЕБСАре (2010-2011) участвовали 20 гастроэнтерологических центров из 17 регионов РФ, в ЕБСАре-2 (2013-2014) - 8 центров из 7 регионов РФ. Результаты. В исследование ЕБСАре были включены 1797 больных (1254 с ЯК и 543 с БК), в ЕБСАре-2 - 1000 больных (667 с ЯК и 333 с БК). Демографическая и социальная характеристика больных. В обоих исследованиях получено примерно равное соотношение мужчин и женщин как при ЯК, так и при БК. Возрастные характеристики больных также практически совпадали: для ЯК медиана составила 38 лет в ЕБСАре и 40 лет в ЕБСАре-2, для БК - 36 и 35 лет соответственно. В ЕБСАре основной пик начала ЯК приходился на возраст от 21 до 40 лет, а при БК он сдвигался к более молодому возрасту

(22,5% заболели до 20 лет) и отмечен в трех возрастных группах (до 20 лет, 21-30 и 31-40). Статистически значимые различия между БК и ЯК были только в возрастном интервале 1120 лет (22,5 против 13,6%, р < 0,01). В ЕБСАре-2 медиана начала заболевания для ЯК и для БК составила около 30 лет. В обоих исследованиях соотношение больных ВЗК - городских и сельских жителей - равнялось 4:1. В ЕБСАре доля курящих при БК была почти вдвое выше, чем при ЯК (15,6 и 8,8% соответственно, р < 0,001), аналогичная тенденция отмечена и в ЕБСАре-2 (15 и 7,3%, р < 0,001). Социально-экономическая характеристика больных в обоих исследованиях была сходной: от 50 до 60% составили работающие пациенты (род занятий и уровень дохода не изучались), инвалидность по разным причинам имели 30,9% больных ЯК и 40,9% больных БК (в том числе инвалидность по основному заболеванию 12,6 и 14,9% соответственно) в ЕБСАре и 35,7 и 51,1% в ЕБСАре-2. Клиническая характеристика больных. Сроки установления диагноза от начала первых симптомов ЯК в обоих исследованиях совпали: в ЕБСАре медиана была 5 месяцев, в ЕБСАре-2 - 4 месяца. При БК эти показатели значительно различались - 12 против 1 месяца. По тяжести течения заболевания больные в ЕБСАре распределились следующим образом: легкий ЯК отмечен у 16%, средней тяжести - у 53%, тяжелый - у 31%, при БК - у 21, 44 и 35% соответственно. В ЕБСАре-2 больные с тяжелыми формами не были представлены, частота легкого и среднетяжелого ЯК составила 51,3 и 46,6% соответственно, БК - 52,3 и 47,3%.

При анализе протяженности поражения при ЯК частота левосторонних форм была сопоставима (38% в ЕБСАре и 34% в ЕБСАре-2), в первом исследовании чаще отмечены проктиты (33 против 11%, р < 0,01), а во втором чаще встречался тотальный ЯК (29 против 55%, р < 0,02). По частоте основных локализаций БК статистически значимых различий между ЕБСАре и ЕБСАре-2 не установлено: терминальный илеит был у 31,3 и 35,4% больных соответственно, иле-околит - у 33,4 и 37,8%, колит - у 25,6 и 32,1%. В ЕБСАре частота поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта составила 4,4%, смешанного поражения - 5,3%. В обоих исследованиях внекишечные системные проявления чаще регистрировали при БК, чем при ЯК: в ЕБСАре в 33,1 и 23% соответственно (р < 0,05), в ЕБСАре-2 - в 41,7 и 29,4% (р < 0,05). Среди внекишечных проявлений преобладали периферические артропатии. Анкилозирующий спондилит встречался только при БК, первичный склерозирующий холангит - только при ЯК. Частота афтозного стоматита была статистически значимо выше при БК в обоих исследованиях. Для других внекишечных проявлений (поражение глаз, кожи) статистически значимых различий не отмечено. Характеристика лечения. Анализировали варианты лечения перед включением в исследование, а также терапию, назначенную больным на визите при включении в исследование. Оказалось, что в ЕБСАре большая часть пациентов перед включением в исследование вообще не получала никакой терапии: 49,1% при ЯК и 40,5% при БК. Через

1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация

2 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России; 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, Российская Федерация

3 ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко»; 603126, г. Нижний Новгород, ул. Родионова, 190, Российская Федерация

4 ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России; 680000, г. Хабаровск, ул. Карла Маркса, 35, Российская Федерация

5 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; 199034, г. Санкт-Петербург, Университетская набережная, 7-9, Российская Федерация

6 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины» (НИИФФМ); 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4, Российская Федерация

7 GMS Clinics and Hospitals; 121099, г. Москва, 1-й Николощеповский пер., 6/1, Российская Федерация

8 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; 127473, г. Москва, ул. Делегатская, 20/1, Российская Федерация

9 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, 2/1-1, Российская Федерация

10 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России; 195067, г. Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47, Российская Федерация

11 ГБУЗ г. Москвы Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы; 111123, г. Москва, ш. Энтузиастов, 86, Российская Федерация

12 ГБУЗ РБ Городская клиническая больница № 21 г. Уфа; 450071, г. Уфа, пр-д Лесной, 3, Российская Федерация

13 ГУЗ «Липецкая областная клиническая больница»; 398055, г. Липецк, ул. Московская, 6а, Российская Федерация

14 ФГБОУ ВО «Омский государственный университет» Минздрава России; 644099, г. Омск, ул. Ленина, 12, Российская Федерация

15 КГБУЗ «Краевая клиническая больница»; 656024, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, 1, Российская Федерация

16 ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1, Российская Федерация

17 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52, Российская Федерация

18 ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России; 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310, Российская Федерация

19 КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 имени профессора С.И. Сергеева» Минздрава Хабаровского края; 680009, г. Хабаровск, ул. Краснодарская, 9, Российская Федерация

20 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России; 344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., 29, Российская Федерация

21 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова»; 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6, Российская Федерация

22 ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России; 123423, Москва, ул. Саляма Адиля, 2, Российская Федерация

23 ФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии»; 664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции, 1, Российская Федерация

24 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России; 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8, Российская Федерация

25 ГБУЗ СО «Самарская медико-санитарная часть № 5 Кировского района»; 443051, г. Самара, ул. Республиканская, 56, Российская Федерация

3 года ситуация изменилась: в ЕБСАре-2 доля нелеченых больных снизилась в 2,5-3 раза (до 15,3% при ЯК и 14,4% при БК), что, вероятнее всего, стало следствием повышения образовательного уровня врачей. Основная масса пациентов до включения в оба исследования получала препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) - от 40 до 70%. Перед включением во второе исследование больные чаще получали глюкокортикостероиды (ГКС), иммуносупрес-соры (ИС) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), но значимых отличий от первого исследования не было. Среди препаратов, которые назначали на визите при включении в оба исследования, также преобладала 5-АСК (ее получали 80-90% больных ЯК и около 70% больных БК). В ЕБСАре-2 по сравнению с ЕБСАре отмечена тенденция к снижению частоты использования ГКС при ЯК и БК, но различия не были статистически значимы. Возможно, это связано с отсутствием тяжелых форм ВЗК в ЕБСАре-2. В ЕБСАре ИС использовали редко: у 14,4% больных ЯК и у 26,8% пациентов с БК, однако в ЕБСАре-2 частота их назначения увеличилась: до 35,9% при ЯК и до 55,1% при БК (р < 0,01 в обоих случаях). Как назначались ИС -в виде монотерапии или в комбинации с ГКС -неизвестно. Через 3 года частота назначения ГИБП также увеличилась, но статистически значимо только при БК: 28,3% в ЕБСАре-2 против

9,2% в ЕБСАре (р < 0,01). По данным ЕБСАре, стероидорезистентность при ЯК развивалась в 23%, а стероидозависимость - в 21% случаев, при БК - в 24 и 27% соответственно. В ЕБСАре-2 этот показатель не изучался. Заключение. В обоих исследованиях отмечен ряд закономерностей, совпадающих с мировыми тенденциями: половозрастной состав больных ЯК и БК, возраст начала заболевания, соотношение городских и сельских жителей, статус курения, частота и характер внекишечных проявлений. В РФ в отличие от европейских стран преобладают среднетяжелые и тяжелые формы ЯК со значительной протяженностью поражения. Низкую частоту легких и ограниченных форм ВЗК можно объяснить недостаточной диагностикой. Отмечена высокая доля больных, получающих 5-АСК, как при ЯК, так и при БК, несмотря на то что при БК эта группа препаратов демонстрирует низкую эффективность. Частота назначения ИС и ГИБП статистически значимо увеличилась во втором исследовании, вероятнее всего, благодаря системе образовательных мероприятий. Вместе с тем частота назначения ГИБП при ВЗК остается низкой, что, по-видимому, обусловлено недостаточной доступностью этой группы препаратов. Частота стероидоре-зистентности / стероидозависимости в сумме составляет практически половину случаев как при ЯК, так и при БК. В целом можно говорить

о некоторых положительных сдвигах в лечении больных во втором исследовании по сравнению с первым, но проследить динамику изменений можно только при условии проведения аналогичных исследований с определенной периодичностью.

Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, лечение, диагностика

Для цитирования: Белоусова ЕА, Абдул-ганиева ДИ, Алексеева ОП, Алексеенко СА, Барановский АЮ, Валуйских ЕЮ, Головенко АО, Головенко ОВ, Жигалова ТН, Князев ОВ, Куляпин АВ, Лахин АВ, Ливзан МА, Лубянская ТГ, Николаева НН, Никитина НВ, Никулина ИВ, Осипенко МФ, Павленко ВВ, Парфенов АИ, Рогачиков ЮЕ, Светлова ИО, Ткачев АВ, Ткаченко ЕИ, Халиф ИЛ, Чашкова ЕЮ, Щукина ОБ, Язенок НС, Яковлев АА. Социально-демографическая характеристика, особенности течения и варианты лечения воспалительных заболеваний кишечника в России. Результаты двух многоцентровых исследований. Альманах клинической медицины. 2018;46(5):445-63. ао1: 10.18786/2072-0505-2018-46-5-445-463.

Поступила 15.09.2018; принята к публикации 06.11.2018

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), представляют собой одну из наиболее серьезных и нерешенных проблем в современной гастроэнтерологии, находящуюся в фокусе мирового научного и практического интереса. По тяжести течения, частоте осложнений и операций ЯК и БК занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваний желудочно-кишечного тракта. Всеобщее внимание к ВЗК связано с постоянным ростом заболеваемости во всех странах, отсутствием четких знаний об этиологии и патогенезе и несовершенством существующих методов лечения, несмотря на постоянно расширяющийся лекарственный арсенал [1-6]. Обе патологии имеют прогрессирующее течение, сопровождаются опасными для жизни осложнениями и формированием резистентных к лечению форм, в том числе развитием стероидозависимости и стеро-идорезистентности [1, 2]. Осложненное течение ВЗК ведет к обширным операциям на кишечнике, включая колопроктэктомию, к инвалидиза-ции и социальной дезадаптации людей трудоспособного и репродуктивного возраста. Основной

контингент заболевших - возрастная группа от 20 до 40 лет, на ее долю приходится 80% всех больных ВЗК. Учитывая столь молодой возраст начала ВЗК и тяжесть их течения, высокая социальная значимость ЯК и БК не вызывает сомнений [1-3].

История проведения эпидемиологических исследований ЯК и БК в мире насчитывает более 60 лет. Выявлены основные эпидемиологические тенденции. Среди них выделяются географические различия, выражающиеся в наличии севе-ро-южного и западно-восточного градиентов заболеваемости с самыми высокими показателями в США, Канаде, странах Скандинавии и Западной Европы [3-8]. В разных странах определены также некоторые социально-экономические, этнические и возрастные особенности [4, 8-11]. В Российской Федерации (РФ) полномасштабных эпидемиологических исследований ВЗК до сих пор не проводилось. Данные по распространенности и заболеваемости ЯК и БК есть только в нескольких регионах РФ, где в течение многих лет ведутся регистры этих пациентов. Очень мало известно и о социально-демографических и клинических характеристиках ВЗК в РФ [12].

Цель - определить социально-демографические и клинические особенности течения ЯК и БК, а также варианты лечебной тактики на основании данных эпидемиологических исследований ВЗК в РФ.

Материал и методы

В статье приводятся результаты двух исследований, проведенных в РФ по схожему дизайну с интервалом в 3 года.

Исследование ESCApе

Первое исследование - Б8САре (Epidemiological Study Of Occurrence, Clinical Course And Treatment Options Of Inflammatory Bowel Disease In Russian Federation - Эпидемиологическое исследование частоты, особенностей течения и вариантов лечения ВЗК в РФ) - было инициировано Российским обществом по изучению ВЗК в 2011 г. Результаты его были доложены в 2012 г. на ежегодной конференции, посвященной заболеваниям пищеварительного тракта и их лечению, Digestive Disease Week (19-22 мая 2012 г., Сан-Диего, США) [12], и публикуются впервые.

В многоцентровое наблюдательное поперечное (одномоментное) когортное исследование включались все пациенты с ВЗК, как с ранее установленным диагнозом, так и с впервые диагностированными ЯК или БК, находившиеся на амбулаторном или стационарном лечении в период с 1 января по 31 декабря 2011 г. в 21 гастроэнтерологическом центре из 18 регионов РФ (табл. 1). В исследование не включались пациенты, обратившиеся повторно во время его проведения. Все диагностические и лечебные процедуры носили общепринятый, стандартный характер, каких-либо специфичных для данного исследования методов обследования или лечения не применяли. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Для протокола исследования была разработана специальная форма учета пациентов, в которую вносили все изучаемые характеристики заболевания.

Исследование ESCApе-2

Второе исследование со сходным названием «Мультицентровое исследование демографических характеристик, клинического течения и вариантов лечения больных воспалительными заболеваниями кишечника в России» (для простоты изложения и понимания материала назовем его Б8САре-2) проводилось по сходному с первым дизайну, но изучаемые характеристики несколько отличались; так, его целью была оценка

Таблица 1. Участники проекта ESCApе в Российской Федерации

Федеральный округ Количество Регион / город Количество больных

центров -

ЯК БК

Центральный 1 1 1 Москва Московская область Липецк 193 99

Северо-Западный 2 Санкт-Петербург 80 82

Южный 2 1 Ростов-на-Дону Ставрополь 247 61

Сибирский 1 1 1 1 1 1 Красноярск Новосибирск Иркутск Тюмень Барнаул Омск 354 141

Дальневосточный 2 Хабаровск 48 32

Приволжский 1 1 1 1 Казань Нижний Новгород Уфа Самара 332 128

Всего 21 18 1254 543

ЯК - язвенный колит, БК - болезнь Крона

клинического течения ЯК и БК и вариантов их лечения в некоторых регионах РФ. Основные результаты Б8САре-2 были недавно опубликованы [13].

Это многоцентровое наблюдательное поперечное (одномоментное) когортное исследование проводилось в 2013-2014 гг. Всего в исследование было запланировано включить 1000 пациентов с ВЗК (667 с ЯК и 333 с БК), как с ранее установленным диагнозом, так и с впервые диагностированными ЯК или БК, находившихся на амбулаторном или стационарном лечении в 8 крупных центрах из 7 регионов РФ: Москвы (2 центра), Московской области, Санкт-Петербурга, Ростова-на-Дону, Липецка, Иркутска, Красноярска. Набор был прекращен при включении запланированного числа пациентов.

Основные задачи

При сравнении данных, полученных в исследованиях Б8САре и Б8САре-2, мы ставили перед собой следующие задачи:

• определить социально-демографический состав больных в изучаемой популяции;

• установить роль курения как фактора риска развития ВЗК в РФ;

• оценить долю пациентов с разной степенью тяжести ЯК и БК в популяции больных ВЗК;

• определить клинические характеристики больных ЯК и БК (клинические формы заболевания, локализация и протяженность поражения, системные внекишечные проявления);

• изучить частоту использования различных видов медикаментозной терапии в популяции больных ВЗК и характер ответа на лечение, в том числе частоту развития стероидозависи-мости и стероидорезистентности.

Статистический анализ

Статистическую обработку данных выполняли в программе Statistica 13.2 (Dell. inc., США). Для обобщения и оценки демографических непрерывных и дискретных переменных применяли методы описательной статистики. Количественные переменные были описаны с использованием средних значений, стандартного отклонения, минимума, максимума и медианы. Качественные переменные характеризовались абсолютной и относительной (%) частотой. Абсолютные цифры и проценты были рассчитаны для пациентов в пределах каждого класса болезней. Сравнение качественных переменных в двух независимых группах проводили с помощью критерия хи-ква-драт.

Результаты и обсуждение

Социально-демографическая характеристика больных

Частота ВЗК у мужчин и женщин. В исследование ESCApе было включено 1797 пациентов (1254 с ЯК и 543 с БК). Соотношение числа женщин и мужчин составило 1,1:1 при ЯК и 1,2:1 при БК, то есть наблюдалось незначительное преобладание женщин. Различия в распределении больных по полу при обоих заболеваниях не были статистически значимыми (рис. 1). Аналогичные данные получены в ESCApе-2, где соотношение числа женщин и мужчин при ЯК равнялось 1,2:1 (53,5% женщин и 46,5% мужчин), при БК - 1,25:1 (55,6 и 44,6%).

В ранних эпидемиологических исследованиях БК чаще встречалась у женщин (примерно в 1,3 раза), тогда как для ЯК подобная зависимость не отмечалась [10, 11, 14, 15]. Данные последних лет указывают на более высокую долю женщин среди больных ВЗК в США (в 1,5 раза больше, чем мужчин) [16], но не в Швеции, где соотношение больных по полу было одинаковым [17]. В целом результаты, полученные в двух исследованиях российской популяции больных ВЗК, совпадают

100

75 -

50

25 -

Язвенный колит (n = 1254)

Болезнь Крона (n = 543)

■ Женщины ■ Мужчины

Рис. 1. Распределение пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника по полу в исследовании ББСДре

Таблица 2. Возрастная характеристика больных воспалительными заболеваниями кишечника в исследованиях ББСДре и ББСДре-2, годы

Показатель ББСДре ББСДре-2

ЯК (n = 1254) БК (n = 543) ЯК (n = 667) БК (n = 333)

Средний возраст участников 39,6 39,2 41,5 37,8

Стандартное отклонение 14,1 15,3 14,9 14,4

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Минимум 18 16 17 18

Максимум 79 87 81 80

Медиана 38 36 40 35

ЯК - язвенный колит, БК - болезнь Крона

с данными других стран и соответствуют основным мировым тенденциям.

Возрастная характеристика больных приведена в табл. 2. Из нее видно, что возраст пациентов, включенных в оба исследования, колебался в большом диапазоне. Средний возраст пациентов с ЯК и БК не различался ни в рамках одного исследования, ни между исследованиями, хотя возрастная медиана у больных БК в Б8САре-2 была несколько ниже - 35 лет (против 40 лет при ЯК).

Возраст начала заболевания. Эта характеристика в значительной степени определяет прогноз заболевания и его исход. В исследовании Б8САре основной пик начала ЯК приходился на возраст 21-40 лет (рис. 2), как и в других странах [4]. При БК тенденция была несколько иная: пик дебюта болезни сдвигался к более

0

молодому возрасту (22,5% заболели до 20 лет) и отмечен в трех возрастных группах (до 20 лет, 21-30 и 31-40 лет (см. рис. 2). Статистически значимые различия между БК и ЯК выявлены только в возрастном интервале 11-20 лет (22,5 против 13,6%, р < 0,01). В Б8САре-2 не оценивали долю больных в возрастных группах, но рассчитывали медиану возраста начала заболевания и медиану возраста установления диагноза (табл. 3). Эти данные также соответствуют общемировым [4, 5]. Статистически значимых различий между ЯК и БК по этим показателям не обнаружено.

Соотношение городских и сельских жителей. Считается, что ВЗК характерны в основном для индустриально развитых стран и преимущественно для городского населения. Значительная разница в уровне заболеваемости ВЗК между городскими и сельскими жителями - устоявшаяся мировая тенденция, не меняющаяся на протяжении нескольких десятилетий. Соотношение заболеваемости по месту проживания - город / сельская местность - колеблется в интервале от 6:1 до 2:1 в зависимости от страны [9-11, 14, 15]. Данные последних лет подтверждают сохранение этой закономерности [18, 19].

Результаты двух наших исследований показали: ситуация в РФ не выбивается из общемирового контекста - практически 80% больных ВЗК составили городские жители, соотношение городских и сельских жителей было 4:1 (табл. 4).

Курение признано фактором, играющим важную роль в развитии ВЗК [20], и всегда учитывается в эпидемиологических исследованиях. Метаанализ данных 9 исследований показал, что курение вдвое повышает риск возникновения БК [21]. В одном из недавних исследований, проведенных в Швейцарии, доля курящих пациентов с БК была существенно выше, чем в общей популяции [22]. Вместе с тем, будучи фактором риска для БК, курение считается защитным фактором для ЯК. Заболеваемость ЯК среди курящих ниже, чем в популяции, а их доля среди пациентов с ЯК меньше, чем в популяции больных без ЯК [23, 24]. Проспективное когортное исследование, проведенное среди больных ВЗК женского пола, показало, что после отказа от курения риск ЯК возрастает в течение 2-5 лет и затем остается неизменным на протяжении почти 20 лет [25]. Убедительных объяснений разнонаправленного влияния курения на ЯК и БК пока не существует. В двух наших исследованиях это положение подтвердилось лишь частично. Так, в исследовании Б8САре доля некурящих больных при ЯК и БК была равной - 64,8

40

30 -

е

и ц

л о К

Язвенный колит Болезнь Крона

р < 0,01

20

10

0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 > 70

Возрастная группа, годы

Рис. 2. Распределение пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника по возрасту на момент начала заболевания в исследовании ESCApе

Таблица 3. Возраст начала заболевания и возраст установления диагноза в исследовании ESCApе-2, годы

Заболевание Медиана возраста начала заболевания (диапазон) Медиана возраста установления диагноза (диапазон)

Язвенный колит 32 (2-75) 28 (1-78)

Болезнь Крона 34 (10-75) 31 (6-80)

Таблица 4. Соотношение городских и сельских жителей в исследованиях ESCApе и ESCApе-2, %

Место проживания ЕБСДре ЕБСДре-2

ЯК БК ЯК БК

Город 79,7 80,5 77,5 82,0

Сельская местность 20,3 19,5 23,5 18,0

ЯК - язвенный колит, БК - болезнь Крона

и 63,2% соответственно. Число отказавшихся от курения было несколько выше при ЯК (26,4%), чем при БК (21,2%), но без статистически значимых различий. Однако уровня статистической значимости достигли различия между пациентами с БК и ЯК, продолжающими курить в момент включения в исследование: доля курящих при БК была почти вдвое выше (15,6 против 8,8%, р < 0,001) (рис. 3). Аналогичная ситуация отмечена в Б8САре-2 (см. рис. 3). Таким образом, наши данные о влиянии статуса курения на ВЗК в основном соответствуют общемировой тенденции.

Социально-экономическая характеристика (занятость, трудоспособность). Ранее в исследованиях, проведенных в разных странах, установлено наличие связи между социальным статусом

0

80

А

ш

60

40

20

® р < 0,001 Ц

100

80

ш ■л

60

40

20

^ р < 0,001 |

Язвенный колит

Болезнь Крона

Язвенный колит

Болезнь Крона

Статус курения: I Не курит ■ Курил ранее ■ Курит в настоящее время

Рис. 3. Распределение пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от статуса курения в исследованиях ЕБСДре (А) и ЕБСДре-2 (Б)

и частотой встречаемости ВЗК. Отмечено, что в развитых странах с хорошо организованной инфраструктурой и сферой услуг такие факторы, как высокое материальное благосостояние и сидячая работа, повышают частоту развития ВЗК, тогда как в развивающихся странах при более низком материальном уровне заболеваемость ВЗК ниже [5, 11]. Объяснения этому факту пока не найдено. Предполагается, что причина кроется в недостаточной диагностике ВЗК в странах с более низким уровнем жизни.

Анализ занятости больных ВЗК в исследовании Б8САре показал: более половины пациентов работает (59,6% при ЯК и 53,2% при БК), однако характер работы (активный или малоподвижный образ жизни, умственный или физический труд, уровень доходов) не изучался. Примерно равную долю больных составили в сумме учащиеся, домохозяйки, пенсионеры и не работающие по разным причинам лица (40,4% больных ЯК и 46,8% пациентов с БК). Сходные данные получены в исследовании Б8САре-2: постоянную работу имели 58% больных ЯК и 63,7% пациентов с БК.

В исследовании Б8САре отмечена высокая частота инвалидности по разным причинам: 30,9% (п = 388) при ЯК и 40,9% (п = 222) при БК. Из этого числа доля больных, имеющих инвалидность по основному заболеванию, была примерно одинакова для ЯК и БК - 12,6 и 14,9% соответственно. В Б8САре-2 инвалидность по разным причинам составила 35,7% среди пациентов с ЯК и 51,1% при БК. Показатель частоты инвалидности важен по ряду причин. Он свидетельствует о тяжелом осложненном характере течения заболевания. Данные по таким пациентам нуждаются

в специальном анализе с точки зрения адекватности проводимого ранее лечения. В РФ этот критерий имеет значение также для системы государственного здравоохранения, так как без его учета невозможно выделить достаточное количество федеральных и региональных квот на льготное или бесплатное лекарственное обеспечение, особенно дорогостоящими препаратами.

Клиническая характеристика больных Сроки установления диагноза. Исследование Б8САре показало, что диагноз ВЗК ставится достаточно поздно. Средний срок установления диагноза для ЯК составил около 1,4 года (16,8 месяца), для БК значительно больше - 3,7 года (44,5 месяца) (табл. 5). Есть пациенты, у которых диагноз устанавливается почти сразу или в короткие сроки после появления первых симптомов. По всей видимости, это больные с яркой, манифестной и достаточно типичной картиной заболевания. У ряда пациентов время установления диагноза затягивается на десятилетия (420 месяцев при ЯК и 480 месяцев при БК). Обращает на себя внимание, что в среднем диагноз БК ставился гораздо позже диагноза ЯК.

Результаты, полученные в Б8САре-2 по этому параметру при БК, значительно отличались: если медиана по ЯК совпадала с аналогичным показателем в Б8САре (4 месяца против 5 месяцев), то по БК медиана срока установления диагноза была всего 1 месяц против 12 месяцев. Мы не ставили перед собой задачу изучить причины поздней диагностики ВЗК. Однако заметим: сам факт запоздалой диагностики может говорить как о недостаточном знании врачами этой патологии в случае нетипичного течения, так и о поздней

Таблица 5. Сроки установления диагноза от начала первых симптомов в исследованиях ЕБСДре и ЕБСДре-2, месяцы

Показатель ЕБСДре ЕБСДре-2

ЯК (п = 1254) БК (п = 543) ЯК (п = 667) БК (п = 333)

Среднее значение 16,8 44,5 н/д н/д

Стандартное отклонение 39,9 77,5 н/д н/д

Минимум 0 0 0 0

Максимум 420 480 456 47

Медиана 5,0 12,0 4,0 1,0

ЯК - язвенный колит, БК - болезнь Крона, н/д - нет данных

Б

0

0

обращаемости пациентов при легких симптомах болезни. Как бы то ни было, но позднее установление диагноза с высокой долей вероятности может привести к развитию тяжелых, опасных для жизни осложнений и оперативному вмешательству.

Известно, что при БК есть ряд ранних симптомов, которые встречаются изолированно или в комбинациях, продолжаются по несколько лет, но при этом не складываются в характерную клиническую картину заболевания. К таким проявлениям относятся лихорадка и анемия «неясного генеза», беспричинно возникающая и самопроизвольно купирующаяся боль в животе, рецидивирующая узловатая эритема или рецидивирующий афтозный стоматит без кишечной симптоматики, рецидивирующие парапроктиты или анальные трещины и др. Незнание этих особенностей течения БК часто приводит к позднему диагнозу. В исследовании Б8САре была проанализирована частота встречаемости таких симптомов до момента установления диагноза (рис. 4). Боль в животе, диарея и лихорадка «неясного генеза» в качестве единственного симптома оказались наиболее частыми ранними проявлениями БК и встречались в 82, 72 и 52% случаев соответственно. Частота других «нетипичных» симптомов колебалась от 7,7 до 22,7% случаев (см. рис. 4).

Тяжесть течения ВЗК. Для определения тяжести (активности) ЯК использовали шкалу Мэйо или критерии тяжести Truelove - Witts, рекомендованные в России [26]. Тяжесть БК оценивали по индексу активности БК (Crohn's disease activity index - CDAI), который также включен в российские рекомендации [27]. Согласно данным Б8САре, в популяции больных ВЗК преобладали среднетяжелые и тяжелые формы - как при ЯК, так и при БК (рис. 5). Доля больных с легким течением ЯК составила всего 16%, БК - 21%. По этому критерию российская популяция пациентов с ВЗК отличается от европейской, поскольку в большинстве стран Европы легкие формы болезни встречаются значительно чаще - от 30 до 45% [28]. Низкая частота легких форм ВЗК в РФ обусловлена, на наш взгляд, недостаточной и несвоевременной диагностикой, а не особенностями российской популяции больных. В Б8САре-2 вошли пациенты только с легким (51,3%) и сред-нетяжелым (46,6%) течением ЯК и БК (52,3 и 47,3% соответственно), поэтому сравнить данные двух наших когорт по этому критерию не представляется возможным.

Протяженность воспаления при ЯК и локализация поражения при БК. Протяженность

Боль в животе Диарея неясного генеза Лихорадка неясного генеза Анемия неясного генеза Системные проявления Анальные трещины Парапроктиты Аппендэктомия Кишечная непроходимость Другие

0 20 40 60 80 100

Количество пациентов, %

Рис. 4. Частота нетипичных симптомов в анамнезе до момента установления диагноза болезни Крона в исследовании ESCApе

Степень тяжести: I Легкая ■ Средняя ■ Тяжелая

Рис. 5. Распределение пациентов с язвенным колитом (А) и болезнью Крона (Б) по тяжести

течения заболевания в исследовании ESCApе, %

воспаления в толстой кишке при ЯК оценивали в соответствии с Монреальской классификацией, согласно которой выделяют дистальный колит (проктит), левосторонний колит и тотальный колит (панколит) [29]. Результаты, полученные в Б8САре, показали сравнимую частоту разных вариантов протяженности поражения: проктита - 33%, левостороннего колита - 38%, тотального колита - 29% (рис. 6). В Б8САре-2 частота левосторонних форм была сопоставимой с Б8САре, а доля больных проктитом составила 11%, что в 3 раза меньше. Соответственно, увеличилась доля больных с тотальным колитом - 55% (см. рис. 6). Несмотря на то что различия в частоте указанных форм между исследованиями были статистически значимыми, мы полагаем, что они

50

40

30

20

10

ЕБСДре ЕБСДре-2

р < 0,01

р < 0,02

Проктит Левосторонний Тотальный

колит колит

Рис. 6. Распределение пациентов с язвенным колитом по протяженности поражения толстой кишки в исследованиях ЕБСДре и ЕБСАре-2

Таблица 6. Частота различных локализаций болезни Крона в исследованиях ЕБСДре и ЕБСДре-2, %

Локализация БК ЕБСДре ЕБСДре-2

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Терминальный илеит 31,3 35,4

Илеоколит 33,4 37,8

Колит 25,6 32,1

Аноректальная зона - 15,0

Тощая кишка, верхние отделы желудочно-кишечного тракта 4,4 -

Смешанные поражения 5,3 -

не носят характера закономерности и обусловлены случайными причинами. В целом оба исследования показали: в РФ преобладают формы ЯК с распространенным характером воспаления -левосторонним и тотальным.

В европейской популяции доля больных ЯК с дистальным поражением (проктитом) значительно колеблется - от 27 до 60% - в зависимости от страны и периода времени, результаты некоторых исследований почти полностью совпадают с нашими данными [28, 30]. В проспективных исследованиях отмечено увеличение протяженности поражения в течение 1 и 5 лет наблюдения [31, 32]. Оба наших исследования были поперечными (одномоментными), поэтому проследить эту тенденцию в российской популяции больных ЯК мы не могли.

Что касается локализации БК (табл. 6), по данным Б8САре терминальный илеит, илео-колит и колит (включая аноректальную зону) встречались примерно в равных долях; на другие локализации (тощая кишка, верхние отделы желудочно-кишечного тракта, сочетанные поражения) приходилось не более 10%. Аналогичная ситуация была и в Б8САре-2, где доля больных терминальным илеитом, илеоколитом и колитом составила соответственно 35,4, 37,8 и 32,1%; пе-рианальная зона была поражена в 15% случаев, чаще в комбинации с другими участками кишки. В исследовании Б8САре частоту перианаль-ных поражений отдельно не выделяли (они были включены в группу «поражение толстой кишки»). В основном полученные нами результаты совпадают с данными исследователей из разных стран, но в некоторых работах отмечается более высокая частота изолированного колита [28]. Так, в норвежской когорте доли терминального илеи-та, илеоколита и колита составили 27, 23 и 48% соответственно. В этом исследовании обращает на себя внимание то, что частота БК с поражением только толстой кишки увеличилась за последние 10 лет наблюдения [33]. В Восточной Европе в период с 2002 по 2006 г. регистрировали сходные показатели: терминальный илеит выявлен в 20%, колит - 35%, илеоколит - 44% [34]. В Дании в разные периоды времени (с 1962 по 2004 г.) частота БК в форме изолированного колита колебалась, составив 30, 43 и 37% [30]. В нашей когорте частота поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта была 4,4% (в Б8САре), что выше, чем в Европе, где эти цифры варьируют в пределах 2-2,5% [34].

Внекишечные системные проявления (ВКП) характерны как для ЯК, так и для БК, и обычно сопровождают тяжелые формы заболеваний [35-37]. Большинство внекишечных проявлений - отражение генетически обусловленного аутоиммунного компонента в патогенезе ВЗК [38]. Наиболее частыми аутоиммунными внекишеч-ными проявлениями считаются артропатии, поражение кожи и слизистой оболочки рта [39, 40]. Частота артропатий достигает 40% [39]. Спектр суставных поражений весьма широк: моно- и полиартриты крупных и мелких суставов, артрал-гии, аксиальная или периферическая форма ан-килозирующего спондилита (чаще встречается при БК), псориатический артрит [35, 39]. При ВЗК наиболее высок риск развития анкилозирующего спондилита [41].

Кожные поражения чаще проявляются узловатой эритемой, гангренозной пиодермией,

0

Таблица 7. Частота (%) и характер внекишечных проявлений при воспалительных заболеваниях кишечника в исследованиях ESCApе и ESCApе-2

Тип внекишечного проявления ББСАре ББСАре-2

ЯК БК ЯК БК

Все внекишечные проявления 23,0 33,1* 29,4 41,7*

Артропатии 65,6 53,9 39,3 34,0

Анкилозирующий спондилит - 16,6 - 11,0

Первичный склерозирующий холангит 4,4 - 4,1 -

Афтозный стоматит 5,4 12,8* 1,5 8,6*

Узловатая эритема 5,1 6,7 6,6 2,2

Гангренозная пиодермия 2,4 4,4 2,0 0,7

Поражение глаз 7,8 7,8 8,2 5,6

Другое 30,6 37,8 - -

ЯК - язвенный колит, БК - болезнь Крона

* р < 0,05 по сравнению с ЯК

реже псориазом, атопическим дерматитом [39, 41, 42]. Наиболее типичным поражением слизистых оболочек признан афтозный стоматит [35]. Поражение глаз описано в виде увеитов, иридо-циклитов, эписклеритов [43]. Другие варианты внекишечных системных проявлений включают первичный склерозирующий холангит, более характерный для ЯК, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный тиреоидит, поражения системы крови и др. [35, 43].

Данные по частоте и характеру ВКП, полученные в исследованиях Б8САре и Б8САре-2, отражены в табл. 7. Общая частота ВКП при БК была статистически значимо выше, чем при ЯК, что согласуется с международными данными [35, 36, 39]. Наиболее часто мы регистрировали периферические артропатии. Анкилозирующий спондилит в обоих исследованиях был диагностирован только при БК, а первичный склеро-зирующий холангит - только при ЯК. Частоты отдельных ВКП (рассчитанных из общего числа), кроме афтозного стоматита, не отличались друг от друга. Интересно, что во втором исследовании частота некоторых ВКП была ниже, чем в первом. Возможно, это объясняется тем, что ВКП более характерны для тяжелых форм ВЗК, а в Б8САре-2 тяжелые формы не были представлены.

Знание характера ВКП имеет большое значение для ранней диагностики ВЗК, когда кишечные симптомы болезни могут отсутствовать или

протекают субклинически, а заболевание манифестирует ВКП [37]. Правильная трактовка ВКП способствует установлению диагноза и назначению своевременной адекватной терапии при таком атипичном варианте болезни, что, в свою очередь, позволяет добиться более стойкой ремиссии, избежать осложнений и препятствует формированию резистентности к лечению.

Характеристика лечения

В исследованиях Б8САре и Б8САре-2 оценивали следующие параметры:

• терапию, проводимую больным до поступления в исследовательский центр (до включения в исследование);

• варианты терапии, назначаемой для лечения обострения при включении в исследование;

• эффективность глюкокортикостероидов (ГКС), то есть отмечали долю пациентов, хорошо ответивших на ГКС, и долю больных с развитием стероидозависимости и стерои-дорезистентности.

Согласно положениям зарубежных и российских консенсусных документов, базисными средствами для лечения ВЗК являются препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), ГКС, иммуносупрессоры (ИС) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [26, 27, 44-49]. Аминосалицилаты используются для лечения легкого и среднетяжелого ЯК, но их эффективность ограничена при лечении даже легкой БК любой локализации [50, 51]. Глюкокортикостероиды признаны универсальными препаратами первой линии при тяжелом течении ЯК, тяжелой и сред-нетяжелой БК и в случаях неэффективности 5-АСК при ЯК. Иммуносупрессоры (тиопурины, метотрексат) рекомендуется назначать при ВЗК на ранних стадиях заболеваний одновременно с ГКС для преодоления стероидозависимости и для долговременной поддерживающей терапии, но не для индукции ремиссии. Генно-инженерные биологические препараты показаны при развитии стероидорезистентности / стероидозависимости и при неэффективности или непереносимости иммуносупрессоров.

Медикаментозное лечение до включения в исследование. Анализ результатов предварительного лечения больных до включения в оба исследования выявил негативные тенденции. Прежде всего обращает на себя внимание большая доля больных, которые вообще не получали поддерживающей терапии ни при ЯК, ни при БК (рис. 7). Особенно ярко это проявилось в исследовании Б8САре, в котором лечение не

50

40

30

20

10

А

Язвенный колит Болезнь Крона

I I

Без лечения

5-АСК

ГКС Иммуно- ГИБП супрессоры

80

70

60

50

40

30

20

10

I

Без лечения

Язвенный колит Болезнь Крона

5-АСК

I I I

ГКС Иммуно- ГИБП супрессоры

Рис. 7. Медикаментозное лечение пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника до включения в исследование ЕБСДре (А) и ЕБСДре-2 (Б); 5-АСК - препараты 5-аминосалициловой кислоты, ГКС - глюкокортикостероиды, ГИБП - генно-инженерные биологические препараты

получали 40% больных БК и почти половина больных ЯК. Мы не беремся интерпретировать эти результаты, поскольку причин возникновения такой ситуации достаточно много. Имеет значение финансовое положение пациентов или их низкая комплаентность, которая, с нашей точки зрения, свидетельствует о недостаточном контакте между врачом и пациентом. Нельзя не учитывать низкую доступность льготных лекарственных препаратов. Однако основная причина, вероятнее всего, обусловлена недостаточной ориентированностью практических врачей в современных принципах ведения больных ВЗК. Исследование Б8САре-2 проводилось через 3 года после Б8САре. Результаты второго исследования показали, что процент больных, не получавших поддерживающей терапии, снизился в 2,5-3 раза как при ЯК, так и при БК (см. рис. 7). Эта положительная тенденция, отражает, видимо, некоторый сдвиг в понимании врачами подхода к лечению больных ВЗК. За три года, которые прошли между исследованиями, было проведено много образовательных мероприятий общероссийского и регионального уровня, в которых детально обсуждались вопросы терапии таких пациентов в соответствии с международными рекомендациями [50, 51]; были опубликованы первые отечественные рекомендации по диагностике и лечению больных ВЗК [52, 53].

Следует также отметить, что доля больных, получавших до включения в оба наши исследования препараты 5-АСК, очень высока - от 40

до 70% при ЯК и БК (см. рис. 7). Трактовать эти данные не представляется возможным, так как неизвестно, в какой стадии заболевания находились пациенты - обострения или ремиссии (анализ этих параметров не входил в задачи исследований). Возможно, часть больных получала комбинированную терапию: 5-АСК и ГКС, 5-АСК и ИС. Подобные назначения часто встречаются в реальной практике, хотя это и не соответствует клиническим рекомендациям, в том числе российским. Такая комбинация не целесообразна, поскольку доказано, что пациенты, нуждающиеся в ГКС и ИС, уже, как правило, не отвечают на препараты 5-АСК [54]. Кроме того, это увеличивает стоимость лечения.

Отрицательным моментом, безусловно, следует считать большую долю пациентов, получавших препараты 5-АСК при БК. Информация о низкой эффективности этой группы препаратов при БК была известна в период проведения наших исследований, так как содержалась в европейских и российских клинических рекомендациях [50-53].

Из рис. 7 видно, что перед включением в Б8САре-2 больные чаще получали ГКС, ИС и ГИБП, но статистически значимых отличий от первого исследования не было. Более частое назначение ИС и ГИБП может быть следствием как образовательных мероприятий, так и повышения доступности льготных лекарственных средств.

Медикаментозное лечение в период обострения. Те же негативные моменты были отмечены

Б

0

0

90 |-

А

80 -

70 -

60 -

50 -

40

30 -

20 -

10

ESCApe ESCApe-2

Д = 21,3

5-АСК

Д = 21,5

p < 0,01

ГКС Иммуно- ГИБП

супрессоры

80

70

60

50

40

30

20

10

Д = 28,3

ESCApe ESCApe-2

\ = 20

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

p < 0,01

5-АСК

p < 0,01

ГКС Иммуно- ГИБП

супрессоры

Д = 19,1

1

Рис. 8. Медикаментозное лечение пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, назначенное на визите при включении в исследование ESCApе (А) и ESCApе-2 (Б); 5-АСК - препараты 5-аминосалициловой кислоты, ГКС - глюкокортикостероиды, ГИБП - генно-инженерные биологические препараты

при сравнении лечения, назначавшегося пациентам на визите при включении в оба исследования (рис. 8). Больным, включенным в Б8САре, назначали препараты 5-АСК в 90% случаев при ЯК и в 70% при БК. Эти данные следует оценивать критически с точки зрения правильности лечебного подхода. Выше было сказано, что аминосалицилаты показаны для лечения легкого и среднетяжелого ЯК [26, 45, 47, 48, 51]. В исследовании Б8САре тяжелый ЯК отмечен в 31% случаев, следовательно, у значительной части больных препараты 5-АСК были назначены не по показаниям. Что касается БК, низкая эффективность препаратов 5-АСК отражена во всех клинических рекомендациях [27, 44, 46, 49, 50]. Это положение не меняется при обновлении рекомендаций. Более того, из последней версии Консенсуса по диагностике и лечению БК, принятого Европейской организацией по изучению БК и ЯК (European Crohn's Colitis Organisation - ECCO), исключен даже сульфасалазин, ранее рекомендовавшийся для лечения легкой БК толстой кишки [49]. Для БК оправдано применение 5-АСК лишь в этилцел-люлозном покрытии в редких случаях и только при лечении легкой БК высоких отделов тонкой кишки, что отражено в первоначальных и пересмотренных российских рекомендациях [27, 46, 52, 53]. Однако доля больных с легкой БК в исследовании ESCApе составила 21%, а поражение тонкой кишки отмечено всего у 4,4% (см. рис. 5, табл. 6), тогда как 5-АСК применяли

в 70% случаев. В Б8САре-2 эта ситуация сохранялась: 5-АСК назначали 80% пациентов с ЯК и 64% - с БК (см. рис. 8).

Сравнительный анализ результатов двух исследований позволяет говорить о тенденции к снижению частоты назначений ГКС при ЯК и БК (примерно на 20%), но различия не достигли уровня статистической значимости (см. рис. 8). Возможно, это связано с отсутствием тяжелых форм ВЗК во втором исследовании.

Иммуносупрессоры в Б8САре использовали редко: всего у 14,4% больных ЯК и у 26,8% пациентов с БК (см. рис. 8). Были ли они назначены в виде монотерапии или в комбинации с ГКС (как того требуют современные рекомендации), неизвестно, поскольку такая задача в исследованиях не ставилась. В Б8САре ГИБП были назначены незначительному числу больных, как при ЯК, так и при БК (см. рис. 8). Частично это можно объяснить низкой доступностью ГИБП в те годы. Результаты Б8САре-2 показали, что статистически значимо выросла доля больных, получавших ИС при обоих заболеваниях, особенно при БК (до 55%). Частота назначения ГИБП также увеличилась, но статистически значимо только при БК (см. рис. 8). Отмеченные изменения следует рассматривать как следствие образовательных мероприятий и улучшения доступности ГИБП.

Результаты Б8САре-2 свидетельствуют о том, что за 3 года, прошедшие между двумя исследованиями, лечение больных стало

Б:

0

0

А

I Ответ есть

I Стероидорезистентность

■ Стероидозависимость

Рис. 9. Распределение пациентов с язвенным колитом (А) и болезнью Крона (Б) по ответу на лечение глюкокортикостероидами в исследовании ЕБСДре, %

в большей степени соответствовать рекомендуемым подходам. Прежде всего это касается более частого использования ИС и ГИБП. Следует, однако, отметить: традиционные, точнее, устаревшие взгляды на применение 5-АСК в любой клинической ситуации, особенно при БК, остались прежними. На наш взгляд, это объясняется тем, что препараты данной группы наиболее доступны для пациентов.

Стероидозависимость и стероидорезистентность. Поскольку ГКС в течение многих лет считаются основными препаратами для лечения тяжелых вариантов ВЗК, а при БК назначаются как препараты первой линии даже при легких формах, ответ на ГКС - ключевой момент в оценке эффективности лечения. В контексте терапии этими препаратами принято выделять три основных варианта ответа: «ответ есть», «ответа нет» (стероидорезистент-ность), «ответ есть, но теряется при снижении дозы ГКС или их отмене» (стероидозависи-мость). Ответ на ГКС, частоту развития стеро-идорезистентности или стероидозависимости определяли только в исследовании Б8САре. Ответом на ГКС считали достижение клинической или клинико-эндоскопической ремиссии, но оценка скорости достижения ответа в задачи исследования не входила. Факт наличия

Конфликт интересов

Исследования ЕБСДре и ЕБСДре-2 проводились при организационной и финансовой поддержке подразделения фармацевтической компании МБЭ в Российской Федерации. Благодарности

За активное участие и помощь в проведении исследований авторы благодарят: к.м.н. С.Б. Александрову (ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России), к.м.н. Е.С. Бодрягину (ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России), А.С. Волкова (ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России), к.м.н. Г.А. Катаганову (ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России), к.м.н. О.В. Крапивную (НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск-1 ОАО «РЖД»), к.м.н. К.Е. Мазовка (ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России), Л.С. Мкртчян (ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России), к.м.н. Л.В. Николаеву (ФГБОУ ВО КрасГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России), М.Г. Холоденко (КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (г. Барнаул), к.м.н. И.Д. Чечеткину (КГБУЗ «КМКБ № 20 им. И.С. Берзона»), к.м.н. М.В. Шапину (ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» Минздрава России)

стероидозависимости или стероидорезистент-ности устанавливали в момент включения в исследование. Поскольку исследование было одномоментным, дальнейшая динамика ответа на ГКС или его потеря не оценивались. Результаты показали, что 56% больных ЯК и 49% больных БК к моменту включения в исследование ответили на терапию ГКС. Стероидорезистентность при ЯК развивалась в 23%, а стероидозависи-мость - в 21% случаев. При БК стероидорези-стентность и стероидозависимость сформировались соответственно в 24 и 27% случаев. Таким образом, в сумме отсутствие или потеря ответа на ГКС как при ЯК, так и при БК отмечены практически у половины пациентов (рис. 9). Преодолеть стероидозависимость/стероидоре-зистентность можно с помощью ИС или ГИБП, но в период проведения исследований частота назначения этих групп препаратов, как мы показали, была очень небольшой в силу разных причин.

Заключение

Результаты первых двух больших эпидемиологических исследований в России выявили ряд характеристик, совпадающих с мировыми тенденциями: половозрастной состав больных ЯК и БК, возраст начала заболевания, соотношение городских и сельских жителей, статус курения, частота и характер ВКП. В РФ, в отличие от европейских стран, преобладают среднетяжелые и тяжелые формы ЯК со значительной протяженностью поражения. Низкую частоту легких и ограниченных форм ВЗК можно объяснить недостаточной диагностикой. Большое количество больных получали 5-АСК как при ЯК, так и при БК, несмотря на то что при БК эта группа препаратов демонстрирует низкую эффективность. Частота назначения ИС и ГИБП выросла во втором исследовании, вероятнее всего, благодаря системе образовательных мероприятий. Тем не менее отмечена общая низкая частота назначения ГИБП при ВЗК, по-видимому, обусловленная недостаточной доступностью этой группы препаратов. Частота стероидоре-зистентности / стероидозависимости в сумме составляет практически половину случаев как при ЯК, так и при БК. В целом можно говорить о некоторых положительных сдвигах в лечении больных во втором исследовании по сравнению с первым, но проследить динамику изменений можно только при условии проведения аналогичных исследований с определенной периодичностью. ф

Б

Литература

1. Воробьев ГИ, Халиф ИЛ, ред. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М.: Миклош; 2008. 400 с.

2. Huber S, editor. New insights into inflammatory bowel disease. InTech; 2016. doi: 10.5772/61540.

3. M'Koma AE. Inflammatory bowel disease: an expanding global health problem. Clin Med Insights Gastroenterol. 2013;6:33-47. doi: 10.4137/CGast.S12731.

4. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, Ghali WA, Ferris M, Chernoff G, Benchimol EI, Panacci-one R, Ghosh S, Barkema HW, Kaplan GG. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012;142(1 ):46-54.e42. doi: 10.1053/j.gas-tro.2011.10.001.

5. Harlan WR, Meyer A, Fisher J. Inflammatory bowel disease: epidemiology, evaluation, treatment, and health maintenance. N C Med J. 2016;77(3):198-201. doi: 10.18043/ ncm.77.3.198.

6. Hammer T, Nielsen KR, Munkholm P, Burisch J, Lynge E. The Faroese IBD Study: incidence of inflammatory bowel diseases across 54 years of population-based data. J Crohns Colitis. 2016;10(8):934-42. doi: 10.1093/ecco-jcc/ jjw050.

7. Shivananda S, Lennard-Jones J, Logan R, Fear N, Price A, Carpenter L, van Blankenstein M. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a difference between north and south? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD). Gut. 1996;39(5):690-7. doi: 10.1136/gut.39.5.690.

8. Burisch J, Pedersen N, Cukovic-Cavka S, Bri-nar M, Kaimakliotis I, Duricova D, Shonova O, Vind I, Avnstrom S, Thorsgaard N, Andersen V, Krabbe S, Dahlerup JF, Salupere R, Nielsen KR, Olsen J, Manninen P, Collin P, Tsia-nos EV, Katsanos KH, Ladefoged K, Lakatos L, Björnsson E, Ragnarsson G, Bailey Y, Odes S, Schwartz D, Martinato M, Lupinacci G, Milla M, De Padova A, D'Inca R, Beltrami M, Kup-cinskas L, Kiudelis G, Turcan S, Tighineanu O, Mihu I, Magro F, Barros LF, Goldis A, Lazar D, Belousova E, Nikulina I, Hernandez V, Martinez-Ares D, Almer S, Zhulina Y, Halfvarson J, Arebi N, Sebastian S, Lakatos PL, Langholz E, Munkholm P; EpiCom-group. East-West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception cohort. Gut. 2014;63(4):588-97. doi: 10.1136/ gutjnl-2013-304636.

9. Blanchard JF, Bernstein CN, Wajda A, Rawst-horne P. Small-area variations and sociodemo-graphic correlates for the incidence of Crohn's disease and ulcerative colitis. Am J Epidemiol. 2001 ;154(4):328-35.

10. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. The epidemiology of inflammatory bowel disease: a large, population-based study in Sweden.

Gastroenterology. 1991;100(2):350-8. doi: 10.1016/0016-5085(91)90202-V.

11. Loftus EV Jr, Silverstein MD, Sandborn WJ, Tremaine WJ, Harmsen WS, Zinsmeister AR. Ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-1993: incidence, prevalence, and survival. Gut. 2000;46(3):336-43. doi: http://dx.doi. org/10.1136/gut.46.3.336.

12. Belousova E, Khalif I. Social, demographic and clinical features of inflammatory bowel disease in Russia. Gastroenterology. 2012;142(5; Suppl 1):S-794. doi: https://doi.org/10.1016/ S0016-5085(12)63083-2.

13. Халиф ИЛ, Шапина МВ, Головенко АО, Бело-усова ЕА, Чашкова ЕЮ, Лахин АВ, Князев ОВ, Барановский АЮ, Николаева НН, Ткачев АВ. Течение хронических воспалительных заболеваний кишечника и методы их лечения, применяемые в Российской Федерации (Результаты многоцентрового популяционного одномоментного наблюдательного исследования). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(3):54-62. doi: 10.22416/1382-43762018-28-3-54-62.

14. Marshall JK, Hilsden RJ. Environment and epidemiology of inflammatory bowel diseases. In: Satsangi J, Sutherland RL, editors. Inflammatory bowel disease. London: Churchill Livingston; 2003. p. 17-28.

15. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, Wajda A. Epidemiology of Crohn's disease and ul-cerative colitis in a central Canadian province: a population-based study. Am J Epidemiol. 1999;149(10):916-24.

16. Betteridge JD, Armbruster SP, Maydonovitch C, Veerappan GR. Inflammatory bowel disease prevalence by age, gender, race, and geographic location in the U.S. military health care population. Inflamm Bowel Dis. 2013;19(7): 1421-7. doi: 10.1097/MIB.0b013e318281334d.

17. Lordal M, Cars T, Wettermark B. Gender differences of IBD care in the healthcare region of Stockholm. Gastroenterology. 2014;146(5; Suppl 1):S204. doi: 10.1016/S0016-5085(14)60722-8.

18. Benchimol EI, Kaplan GG, Otley AR, Nguyen GC, Underwood FE, Guttmann A, Jones JL, Potter BK, Catley CA, Nugent ZJ, Cui Y, Tanyin-goh D, Mojaverian N, Bitton A, Carroll MW, de-Bruyn J, Dummer TJB, El-Matary W, Griffiths AM, Jacobson K, Kuenzig ME, Leddin D, Lix LM, Mack DR, Murthy SK, Sánchez JNP, Singh H, Targownik LE, Vutcovici M, Bernstein CN. Rural and urban residence during early life is associated with risk of inflammatory bowel disease: a population-based inception and birth cohort study. Am J Gastroenterol. 2017;112(9):1412-22. doi: 10.1038/ajg.2017.208.

19. Ye Y, Pang Z, Chen W, Ju S, Zhou C. The epidemiology and risk factors of inflammatory bowel disease. Int J Clin Exp Med. 2015;8(12): 22529-42.

20. Birrenbach T, Böcker U. Inflammatory bowel disease and smoking: a review of epidemiology, pathophysiology, and therapeutic implications. Inflamm Bowel Dis. 2004;10(6):848-59.

21. Mahid SS, Minor KS, Soto RE, Hornung CA, Galandiuk S. Smoking and inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2006;81(11):1462-71. doi: 10.4065/81.11.1462.

22. Biedermann L, Fournier N, Misselwitz B, Frei P, Zeitz J, Manser CN, Pittet V, Juillerat P, von Känel R, Fried M, Vavricka SR, Rogler G; Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort Study Group. High rates of smoking especially in female crohn's disease patients and low use of supportive measures to achieve smoking cessation - data from the Swiss IBD Cohort Study. J Crohns Colitis. 2015;9(10):819-29. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv113.

23. Bernstein CN, Rawsthorne P, Cheang M, Blanchard JF. A population-based case control study of potential risk factors for IBD. Am J Gastroenterol. 2006;101(5):993-1002. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00381.x.

24. Aldhous MC, Drummond HE, Anderson N, Baneshi MR, Smith LA, Arnott ID, Satsangi J. Smoking habit and load influence age at diagnosis and disease extent in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2007;102(3):589-97. doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01065.x.

25. Higuchi LM, Khalili H, Chan AT, Richter JM, Bousvaros A, Fuchs CS. A prospective study of cigarette smoking and the risk of inflammatory bowel disease in women. Am J Gastro-enterol. 2012;107(9):1399-406. doi: 10.1038/ ajg.2012.196.

26. Ивашкин ВТ, Шелыгин ЮА, Абдулганиева ДИ, Абдулхаков РА, Алексеева ОП, Ачкасов СИ, Барановский АЮ, Белоусова ЕА, Головенко ОВ, Григорьев ЕГ, Костенко НВ, Лапина ТЛ, Маев ИВ, Москалев АИ, Низов АИ, Николаева НН, Осипенко МФ, Павленко ВВ, Парфенов АИ, Полуэктова ЕА, Румянцев ВГ, Ти-мербулатов ВМ, Тертычный АС, Ткачев АВ, Трухманов АС, Халиф АЛ, Хубезов ДА, Чашкова ЕЮ, Шифрин ОС, Щукина ОБ. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;(1):48-65.

27. Ивашкин ВТ, Шелыгин ЮА, Халиф ИЛ, Белоу-сова ЕА, Шифрин ОС, Абдулганиева ДИ, Аб-дулхаков РА, Алексеева ОП, Алексеенко СА, Ачкасов СИ, Барановский АЮ, Болихов КВ, Валуйских ЕЮ, Варданян АВ, Веселов АВ, Веселов ВВ, Головенко АО, Головенко ОВ, Григорьев ЕГ, Губонина ИВ, Жигалова ТН, Кашников ВН, Кизова ЕА, Князев ОВ, Кос-тенко НВ, Куляпин АВ, Морозова НА, Муравьев АВ, Низов АА, Никитина НВ, Николаева НН, Никулина НВ, Одинцова АХ, Осипенко МФ, Павленко ВВ, Парфенов АИ, Полуэктова ЕА, Потапов АС, Румянцев ВГ,

Светлова ИО, Ситкин СИ, Тимербулатов ВМ, Ткачев АВ, Ткаченко ЕИ, Фролов СА, Хубе-зов ДА, Чашкова ЕЮ, Шапина МВ, Щукина ОБ, Яковлев АА. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению болезни Крона. Колопроктология. 2017;(2):7-29.

28. Burisch J, Jess T, Martinato M, Lakatos PL; ECCO -EpiCom. The burden of inflammatory bowel disease in Europe. J Crohns Colitis. 2013;7(4): 322-37. doi: 10.1016/j.crohns.2013.01.010.

29. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, Caprilli R, Colombel JF, Gasche C, Geboes K, Jewell DP, Karban A, Lof-tus EV Jr, Pena AS, Riddell RH, Sachar DB, Schreiber S, Steinhart AH, Targan SR, Vermeire S, Warren BF. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol. 2005;19 Suppl A:5A-36A.

30. Jess T, Riis L, Vind I, Winther KV, Borg S, Binder V, Langholz E, Thomsen O0, Munkholm P. Changes in clinical characteristics, course, and prognosis of inflammatory bowel disease during the last 5 decades: a population-based study from Copenhagen, Denmark. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(4):481-9. doi: 10.1002/ibd.20036.

31. Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I, Sauar J, Kjel-levold 0, Schulz T, Vatn MH, Moum B; IBSEN Study Group. Ulcerative colitis and clinical course: results of a 5-year population-based follow-up study (the IBSEN study). Inflamm Bowel Dis. 2006;12(7):543-50. doi: 10.1097/01. MIB.0000225339.91484.fc.

32. Moum B, Ekbom A, Vatn MH, Elgjo K. Change in the extent of colonoscopic and histological involvement in ulcerative colitis over time. Am J Gastroenterol. 1999;94(6):1564-9. doi: 10.1111/j.1572-0241.1999.01145.x.

33. Solberg IC, Vatn MH, H0ie O, Stray N, Sauar J, Jahnsen J, Moum B, Lygren I; IBSEN Study Group. Clinical course in Crohn's disease: results of a Norwegian population-based ten-year follow-up study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(12):1430-8. doi: 10.1016/j. cgh.2007.09.002.

34. Lakatos L, Kiss LS, David G, Pandur T, Erdelyi Z, Mester G, Balogh M, Szipocs I, Molnar C, Ko-maromi E, Lakatos PL. Incidence, disease phe-notype at diagnosis, and early disease course in inflammatory bowel diseases in Western Hungary, 2002-2006. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(12):2558-65. doi: 10.1002/ibd.21607.

35. Harbord M, Annese V, Vavricka SR, Allez M, Barreiro-de Acosta M, Boberg KM, Burisch J, De Vos M, De Vries AM, Dick AD, Juille-rat P, Karlsen TH, Koutroubakis I, Lakatos PL, Orchard T, Papay P, Raine T, Reinshagen M, Thaci D, Tilg H, Carbonnel F; European Crohn's and Colitis Organisation. The First European Evidence-based Consensus on Extra-intestinal

Manifestations in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis. 2016;10(3):239-54. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv213.

36. Lakatos L, Pandur T, David G, Balogh Z, Kuron-ya P, Tollas A, Lakatos PL. Association of extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease in a province of western Hungary with disease phenotype: results of a 25-year follow-up study. World J Gastroenterol. 2003;9( 10):2300-7. doi: 10.3748/wjg. v9.i10.2300.

37. Vavricka SR, Schoepfer A, Scharl M, Lakatos PL, Navarini A, Rogler G. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(8):1982-92. doi: 10.1097/ MIB.0000000000000392.

38. Lees CW, Barrett JC, Parkes M, Satsangi J. New IBD genetics: common pathways with other diseases. Gut. 2011 ;60(12):1739-53. doi: 10.1136/gut.2009.199679.

39. Vavricka SR, Brun L, Ballabeni P, Pittet V, Prinz Vavricka BM, Zeitz J, Rogler G, Schoepfer AM. Frequency and risk factors for extraintestinal manifestations in the Swiss inflammatory bowel disease cohort. Am J Gastroenterol. 2011;106(1):110-9. doi: 10.1038/ajg.2010.343.

40. Ardizzone S, Puttini PS, Cassinotti A, Porro GB. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Dig Liver Dis. 2008;40 Suppl 2:S253-9. doi: 10.1016/S1590-8658(08)60534-4.

41. Cohen R, Robinson D Jr, Paramore C, Frae-man K, Renahan K, Bala M. Autoimmune disease concomitance among inflammatory bowel disease patients in the United States, 2001-2002. Inflamm Bowel Dis. 2008;14(6): 738-43. doi: 10.1002/ibd.20406.

42. Egeberg A, Mallbris L, Warren RB, Bachelez H, Gislason GH, Hansen PR, Skov L. Association between psoriasis and inflammatory bowel disease: a Danish nationwide cohort study. Br J Dermatol. 2016;175(3):487-92. doi: 10.1111/ bjd.14528.

43. Levine JS, Burakoff R. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2011;7(4):235-41.

44. Lichtenstein GR, Loftus EV, Isaacs KL, Reg-ueiro MD, Gerson LB, Sands BE. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastroenterol. 2018;113(4):481-517. doi: 10.1038/ajg.2018.27.

45. Kornbluth A, Sachar DB; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College Of Gastro-enterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol. 2010;105(3):501-23. doi: 10.1038/ajg.2009.727.

46. National Institute for Health and Care Excellence. Crohn's disease: management. Clinical guideline (update CG152). NICE; 2018 [Internet]. Available from: https://www.nice.org.uk/ guidance/cg152.

47. National Institute for Health and Care Excellence. Ulcerative colitis: management. Clinical guideline (update CG166). NICE; 2013 [Inter-

net]. Available from: https://www.nice.org.uk/ Guidance/cg166.

48. Magro F, Gionchetti P, Eliakim R, Ardizzone S, Armuzzi A, Barreiro-de Acosta M, Burisch J, Gecse KB, Hart AL, Hindryckx P, Langner C, Limdi JK, Pellino G, Zagórowicz E, Raine T, Harbord M, Rieder F; European Crohn's and Colitis Organisation [ECCO]. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders. J Crohns Colitis. 2017;11 (6):649-70. doi: 10.1093/ecco-jcc/ jjx008.

49. Gomollón F, Dignass A, Annese V, Tilg H, Van As-sche G, Lindsay JO, Peyrin-Biroulet L, Cullen GJ, Daperno M, Kucharzik T, Rieder F, Almer S, Armuzzi A, Harbord M, Langhorst J, Sans M, Chowers Y, Fiorino G, Juillerat P, Mantzaris GJ, Rizzello F, Vavricka S, Gionchetti P; ECCO. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn's Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management. J Crohns Colitis. 2017;11(1): 3-25. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw168.

50. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, Lémann M, Söderholm J, Colombel JF, Danese S, D'Hoo-re A, Gassull M, Gomollón F, Hommes DW, Michetti P, O'Morain C, Oresland T, Windsor A, Stange EF, Travis SP; European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management. J Crohns Colitis. 2010;4(1):28-62. doi: 10.1016/j.crohns.2009.12.002.

51. Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, Windsor A, Colombel JF, Allez M, D'Haens G, D'Hoore A, Mantzaris G, Novacek G, Oresland T, Reinisch W, Sans M, Stange E, Vermeire S, Travis S, Van Ass-che G. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2: current management. J Crohns Colitis. 2012;6(10):991-1030. doi: 10.1016/j.crohns.2012.09.002.

52. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению воспалительных заболеваний кишечника. Колопроктология. 2013;(3 Прилож.):2-38.

53.Халиф ИЛ, Белоусова ЕА. Консервативная терапия воспалительных заболеваний кишечника в схемах: пособие для врачей. М.: Форте принт; 2014. 40 с.

54. Van Assche G, Peyrin-Biroulet L, Sturm A, Gisbert JP, Gaya DR, Bokemeyer B, Mantzaris GJ, Armuzzi A, Sebastian S, Lara N, Lynam M, Rojas-Farreras S, Fan T, Ding Q, Black CM, Kachroo S. Burden of disease and patient-reported outcomes in patients with moderate to severe ulcerative colitis in the last 12 months -Multicenter European cohort study. Dig Liver Dis. 2016;48(6):592-600. doi: 10.1016/j. dld.2016.01.011.

References

1. Vorob'ev GI, Khalif IL, editors. The nonspecific innflammatory bowel diseases. Moscow: Mik-losh; 2008. 400 p. Russian.

2. Huber S, editor. New insights into inflammatory bowel disease. InTech; 2016. doi: 10.5772/61540.

3. M'Koma AE. Inflammatory bowel disease: an expanding global health problem. Clin Med Insights Gastroenterol. 2013;6:33-47. doi: 10.4137/CGast.S12731.

4. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, Ghali WA, Ferris M, Chernoff G, Benchimol EI, Panaccione R, Ghosh S, Barkema HW, Kaplan GG. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012;142(1):46-54. e42. doi: 10.1053/j.gastro.2011.10.001.

5. Harlan WR, Meyer A, Fisher J. Inflammatory bowel disease: epidemiology, evaluation, treatment, and health maintenance. N C Med J. 2016;77(3): 198-201. doi: 10.18043/ncm.77.3.198.

6. Hammer T, Nielsen KR, Munkholm P, Burisch J, Lynge E. The Faroese IBD Study: incidence of inflammatory bowel diseases across 54 years of population-based data. J Crohns Colitis. 2016;10(8):934-42. doi: 10.1093/ecco-jcc/ jjw050.

7. Shivananda S, Lennard-Jones J, Logan R, Fear N, Price A, Carpenter L, van Blankenstein M. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a difference between north and south? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD). Gut. 1996;39(5):690-7. doi: 10.1136/ gut.39.5.690.

8. Burisch J, Pedersen N, Cukovic-Cavka S, Bri-nar M, Kaimakliotis I, Duricova D, Shonova O, Vind I, Avnstrom S, Thorsgaard N, Andersen V, Krabbe S, Dahlerup JF, Salupere R, Nielsen KR, Olsen J, Manninen P, Collin P, Tsianos EV, Kat-sanos KH, Ladefoged K, Lakatos L, Björnsson E, Ragnarsson G, Bailey Y, Odes S, Schwartz D, Mar-tinato M, Lupinacci G, Milla M, De Padova A, D'In-ca R, Beltrami M, Kupcinskas L, Kiudelis G, Tur-can S, Tighineanu O, Mihu I, Magro F, Barros LF, Goldis A, Lazar D, Belousova E, Nikulina I, Hernandez V, Martinez-Ares D, Almer S, Zhulina Y, Halfvarson J, Arebi N, Sebastian S, Lakatos PL, Langholz E, Munkholm P; EpiCom-group. East-West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception cohort. Gut. 2014;63(4):588-97. doi: 10.1136/gutjnl-2013-304636.

9. Blanchard JF, Bernstein CN, Wajda A, Rawst-horne P. Small-area variations and sociodemo-graphic correlates for the incidence of Crohn's disease and ulcerative colitis. Am J Epidemiol. 2001;154(4):328-35.

10. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. The epidemiology of inflammatory bowel disease: a large, population-based study in Sweden. Gastroenterology. 1991;100(2):350-8. doi: 10.1016/0016-5085(91)90202-V.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

11. Loftus EV Jr, Silverstein MD, Sandborn WJ, Tremaine WJ, Harmsen WS, Zinsmeister AR. Ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-1993: incidence, prevalence, and survival. Gut. 2000;46(3):336-43. doi: 10.1136/ gut.46.3.336.

12. Belousova E, Khalif I. Social, demographic and clinical features of inflammatory bowel disease in Russia. Gastroenterology. 2012;142(5; Suppl 1 ):S-794. doi: 10.1 016/S0016-5085(12)63083-2.

13. Khalif IL, Shapina MV, Golovenko AO, Belousova YeA, Chashkova YeYu, Lakhin AV, Knyazev OV, Baranovsky AYu, Nikolayeva NN, Tkachev AV. Chronic inflammatory bowel diseases: the course and treatment methods in Russian Federation (Results of multicenter population-based one-stage observational study). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatol-ogy, Coloproctology. 2018;28(3):54-62. Russian. doi: 10.22416/1382-4376.

14. Marshall JK, Hilsden RJ. Environment and epidemiology of inflammatory bowel diseases. In: Satsangi J, Sutherland RL, editors. Inflammatory bowel disease. London: Churchill Livingston; 2003. p. 17-28.

15. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, Wajda A. Epidemiology of Crohn's disease and ul-cerative colitis in a central Canadian province: a population-based study. Am J Epidemiol. 1999;149(10):916-24.

16. Betteridge JD, Armbruster SP, Maydonovitch C, Veerappan GR. Inflammatory bowel disease prevalence by age, gender, race, and geographic location in the U.S. military health care population. Inflamm Bowel Dis. 2013;19(7):1421-7. doi: 10.1097/MIB.0b013e318281334d.

17. Lördal M, Cars T, Wettermark B. Gender differences of IBD care in the healthcare region of Stockholm. Gastroenterology. 2014;146(5; Suppl 1):S204 . doi: https://doi.org/10.1016/S0016-5085(14)60722-8.

18. Benchimol EI, Kaplan GG, Otley AR, Nguyen GC, Underwood FE, Guttmann A, Jones JL, Potter BK, Catley CA, Nugent ZJ, Cui Y, Tany-ingoh D, Mojaverian N, Bitton A, Carroll MW, deBruyn J, Dummer TJB, El-Matary W, Griffiths AM, Jacobson K, Kuenzig ME, Led-din D, Lix LM, Mack DR, Murthy SK, Sánchez JNP, Singh H, Targownik LE, Vutcovici M, Bernstein CN. Rural and urban residence during early life is associated with risk of inflammatory bowel disease: a population-based inception and birth cohort study. Am J Gastroenterol. 2017;112(9):1412-22. doi: 10.1038/ ajg.2017.208.

19. Ye Y, Pang Z, Chen W, Ju S, Zhou C. The epidemiology and risk factors of inflammatory bowel disease. Int J Clin Exp Med. 2015;8(12):22529-42.

20. Birrenbach T, Böcker U. Inflammatory bowel disease and smoking: a review of epidemiology,

pathophysiology, and therapeutic implications. Inflamm Bowel Dis. 2004;10(6):848-59.

21. Mahid SS, Minor KS, Soto RE, Hornung CA, Galandiuk S. Smoking and inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2006;81(11):1462-71. doi: 10.4065/81.11.1462.

22. Biedermann L, Fournier N, Misselwitz B, Frei P, Zeitz J, Manser CN, Pittet V, Juillerat P, von Känel R, Fried M, Vavricka SR, Rogler G; Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort Study Group. High rates of smoking especially in female crohn's disease patients and low use of supportive measures to achieve smoking cessation - data from the Swiss IBD Cohort Study. J Crohns Colitis. 2015;9(10):819-29. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv113.

23. Bernstein CN, Rawsthorne P, Cheang M, Blanchard JF. A population-based case control study of potential risk factors for IBD. Am J Gastroenterol. 2006;101(5):993-1002. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00381.x.

24. Aldhous MC, Drummond HE, Anderson N, Baneshi MR, Smith LA, Arnott ID, Satsangi J. Smoking habit and load influence age at diagnosis and disease extent in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2007;102(3):589-97. doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01065.x.

25. Higuchi LM, Khalili H, Chan AT, Richter JM, Bousvaros A, Fuchs CS. A prospective study of cigarette smoking and the risk of inflammatory bowel disease in women. Am J Gastro-enterol. 2012;107(9):1399-406. doi: 10.1038/ ajg.2012.196.

26. I vashkin VT, Shelygin YuA, Abdulganiyeva DI, Abdulkhakov RA, Alekseyeva OP, Achkasov SI, Baranovsky AYu, Belousova YeA, Golovenko OV, Grigor'yev YeG, Kostenko NV, Lapina TL, Ma-yev IV, Moskalev AI, Nizov AI, Nikolayeva NN, Osipenko MF, Pavlenko VV, Parfenov AI, Poluek-tova YeA, Rumyantsev VG, Timerbulatov VM, Tertychny AS, Tkachev AV, Trukhmanov AS, Khalif AL, Khubezov DA, Chashkova YeYu, Shifrin OS, Schukina OB. Guidelines of the Russian gastro-enterological association and Russian Association of Coloproctology on diagnostics and treatment of ulcerative colitis in adults. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2015;(1):48-65. Russian.

27. Ivashkin VT, Shelygin YuA, Khalif IL, Bel-ousova EA, Shifrin OS, Abdulganieva DI, Ab-dulkhakov RA, Alekseeva OP, Alekseenko SA, Achkasov SI, Baranovskiy AYu, Bolikhov KV, Valuyskikh EYu, Vardanyan AV, Veselov AV, Veselov VV, Golovenko AO, Golovenko OV, Grigor'ev EG, Gubonina IV, Zhigalova TN, Kashnikov VN, Kizova EA, Knyazev OV, Kostenko NV, Kulyapin AV, Morozova NA, Murav'ev AV, Nizov AA, Nikitina NV, Nikolaeva NN, Nikuli-na NV, Odintsova AKh, Osipenko MF, Pavlenko VV, Parfenov AI, Poluektova EA, Potapov AS, Rumyantsev VG, Svetlova IO, Sitkin SI, Timerbulatov VM, Tkachev AV, Tkachenko EI, Frolov SA,

Khubezov DA, Chashkova EYu, Shapina MV, Shchukina OB, Yakovlev AA. Clinical guide of Russian Association of Gastroenterology and Russian Association of Coloproctology on diagnostics and treatment of Crohn's disease. Kolo-proktologia. 2017;(2):7-29. Russian.

28. Burisch J, Jess T, Martinato M, Lakatos PL; ECCO -EpiCom. The burden of inflammatory bowel disease in Europe. J Crohns Colitis. 2013;7(4): 322-37. doi: 10.1016/j.crohns.2013.01.010.

29. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, Caprilli R, Colombel JF, Gasche C, Geboes K, Jewell DP, Karban A, Lof-tus EV Jr, Peña AS, Riddell RH, Sachar DB, Schreiber S, Steinhart AH, Targan SR, Vermeire S, Warren BF. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastro-enterology. Can J Gastroenterol. 2005;19 Suppl A:5A-36A.

30. Jess T, Riis L, Vind I, Winther KV, Borg S, Binder V, Langholz E, Thomsen O0, Munkholm P. Changes in clinical characteristics, course, and prognosis of inflammatory bowel disease during the last 5 decades: a population-based study from Copenhagen, Denmark. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(4):481-9. doi: 10.1002/ibd.20036.

31. Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I, Sauar J, Kjel-levold 0, Schulz T, Vatn MH, Moum B; IBSEN Study Group. Ulcerative colitis and clinical course: results of a 5-year population-based follow-up study (the IBSEN study). Inflamm Bowel Dis. 2006;12(7):543-50. doi: 10.1097/01. MIB.0000225339.91484.fc.

32. Moum B, Ekbom A, Vatn MH, Elgjo K. Change in the extent of colonoscopic and histologi-cal involvement in ulcerative colitis over time. Am J Gastroenterol. 1999;94(6):1564-9. doi: 10.1111/j.1572-0241.1999.01145.x.

33. Solberg IC, Vatn MH, H0ie O, Stray N, Sauar J, Jahnsen J, Moum B, Lygren I; IBSEN Study Group. Clinical course in Crohn's disease: results of a Norwegian population-based ten-year follow-up study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(12):1430-8. doi: 10.1016/j. cgh.2007.09.002.

34. Lakatos L, Kiss LS, David G, Pandur T, Erdelyi Z, Mester G, Balogh M, Szipocs I, Molnar C, Komar-omi E, Lakatos PL. Incidence, disease phenotype at diagnosis, and early disease course in inflammatory bowel diseases in Western Hungary, 2002-2006. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(12): 2558-65. doi: 10.1002/ibd.21607.

35. Harbord M, Annese V, Vavricka SR, Allez M, Barreiro-de Acosta M, Boberg KM, Burisch J, De Vos M, De Vries AM, Dick AD, Juille-rat P, Karlsen TH, Koutroubakis I, Lakatos PL, Orchard T, Papay P, Raine T, Reinshagen M, Thaci D, Tilg H, Carbonnel F; European Crohn's and Colitis Organisation. The First European Evidence-based Consensus on Extra-intestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Dis-

ease. J Crohns Colitis. 2016;10(3):239-54. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv213.

36. Lakatos L, Pandur T, David G, Balogh Z, Kuron-ya P, Tollas A, Lakatos PL. Association of extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease in a province of western Hungary with disease phenotype: results of a 25-year follow-up study. World J Gastroenterol. 2003;9(10): 2300-7. doi: 10.3748/wjg.v9.i10.2300.

37. Vavricka SR, Schoepfer A, Scharl M, Lakatos PL, Navarini A, Rogler G. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2015;21 (8):1982-92. doi: 10.1097/ MIB.0000000000000392.

38. Lees CW, Barrett JC, Parkes M, Satsangi J. New IBD genetics: common pathways with other diseases. Gut. 2011;60(12):1739-53. doi: 10.1136/ gut.2009.199679.

39. Vavricka SR, Brun L, Ballabeni P, Pittet V, Prinz Vavricka BM, Zeitz J, Rogler G, Schoepfer AM. Frequency and risk factors for extraintestinal manifestations in the Swiss inflammatory bowel disease cohort. Am J Gastroenterol. 2011;106(1):110-9. doi: 10.1038/ajg.2010.343.

40. Ardizzone S, Puttini PS, Cassinotti A, Porro GB. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Dig Liver Dis. 2008;40 Suppl 2:S253-9. doi: 10.1016/S1590-8658(08)60534-4.

41. Cohen R, Robinson D Jr, Paramore C, Fraeman K, Renahan K, Bala M. Autoimmune disease concomitance among inflammatory bowel disease patients in the United States, 2001-2002. Inflamm Bowel Dis. 2008;14(6):738-43. doi: 10.1002/ibd.20406.

42. Egeberg A, Mallbris L, Warren RB, Bachelez H, Gislason GH, Hansen PR, Skov L. Association between psoriasis and inflammatory bowel disease: a Danish nationwide cohort study. Br J Dermatol. 2016;175(3):487-92. doi: 10.1111/ bjd.14528.

43. Levine JS, Burakoff R. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2011;7(4):235-41.

44. Lichtenstein GR, Loftus EV, Isaacs KL, Regue-iro MD, Gerson LB, Sands BE. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastroenterol. 2018;113(4):481-517. doi: 10.1038/ajg.2018.27.

45. Kornbluth A, Sachar DB; Practice Parameters Committee of the American College of Gastro-enterology. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College Of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol. 2010;105(3):501 -23. doi: 10.1038/ ajg.2009.727.

46. National Institute for Health and Care Excellence. Crohn's disease: management. Clinical guideline (update CG152). NICE; 2018. [Internet]. Available at: https://www.nice.org.uk/ guidance/cg152.

47. National Institute for Health and Care Excellence. Ulcerative colitis: management. Clinical guideline (update CG166). NICE; 2013. [Inter-

net]. Available at: https://www.nice.org.uk/ Guidance/cg166.

48. Magro F, Gionchetti P, Eliakim R, Ardizzone S, Armuzzi A, Barreiro-de Acosta M, Burisch J, Gecse KB, Hart AL, Hindryckx P, Langner C, Limdi JK, Pellino G, Zagórowicz E, Raine T, Harbord M, Rieder F; European Crohn's and Colitis Organisation [ECCO]. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders. J Crohns Colitis. 2017;11 (6):649-70. doi: 10.1093/ecco-jcc/ jjx008.

49. Gomollón F, Dignass A, Annese V, Tilg H, Van Assche G, Lindsay JO, Peyrin-Biroulet L, Cul-len GJ, Daperno M, Kucharzik T, Rieder F, Almer S, Armuzzi A, Harbord M, Langhorst J, Sans M, Chowers Y, Fiorino G, Juillerat P, Mantzaris GJ, Rizzello F, Vavricka S, Gionchetti P; ECCO. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn's Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management. J Crohns Colitis. 2017;11 (1):3-25. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw168.

50. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, Lémann M, Söderholm J, Colombel JF, Danese S, D'Hoo-re A, Gassull M, Gomollón F, Hommes DW, Michetti P, O'Morain C, Oresland T, Windsor A, Stange EF, Travis SP; European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management. J Crohns Colitis. 2010;4(1):28-62. doi: 10.1016/j.crohns.2009.12.002.

51. Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, Windsor A, Colombel JF, Allez M, D'Haens G, D'Hoore A, Mantzaris G, Novacek G, Oresland T, Reinisch W, Sans M, Stange E, Vermeire S, Travis S, Van Ass-che G. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2: current management. J Crohns Colitis. 2012;6(10):991-1030. doi: 10.1016/j.crohns.2012.09.002.

52. Draft clinical guidelines for the diagnosis and treatment of inflammatory bowel diseases. Kol-oproktologia. 2013;(3 Suppl):2-38. Russian.

53. Khalif IL, Belousova EA. Conservative therapy of inflammatory bowel diseases: in schemes. A manual for physicians. Moscow: Forte print; 2014. 40 p. Russian.

54. Van Assche G, Peyrin-Biroulet L, Sturm A, Gisbert JP, Gaya DR, Bokemeyer B, Mantzaris GJ, Armuzzi A, Sebastian S, Lara N, Lynam M, Rojas-Farreras S, Fan T, Ding Q, Black CM, Kachroo S. Burden of disease and patient-reported outcomes in patients with moderate to severe ulcerative colitis in the last 12 months -Multicenter European cohort study. Dig Liver Dis. 2016;48(6):592-600. doi: 10.1016/j. dld.2016.01.011.

Social and demographic characteristics, features of disease course and treatment options of inflammatory bowel disease in Russia: results of two multicenter studies

E.A. Belousova1 • D.I. Abdulganieva2 • O.P. Alexeeva3 • S.A. Alexeenko4 • A.Yu. Baranovsky5 • E.Yu. Valuyskikh6 • A.O. Golovenko7- 8 • O.V. Golovenko9 • T.N. Zhigalova10 • O.V. Knyazev11 • A.V. Kulyapin12 • A.V. Lakhin13 • M.A. Livzan14 • T.G. Lubyanskaya15 • N.N. Nikolaeva16 • N.V. Nikitina1 • I.V. Nikulina1 • M.F. Osipenko17 • V.V. Pavlenko18 • A.I. Parfenov11 • Y.E. Rogachikov19 • I.O. Svetlova17 • A.V. Tkachev20 • E.I. Tkachenko21 • I.L. Khalif22 • E.Yu. Chashkova23 • O.B. Shchukina24 • N.S. Yazenok25 • A.A. Yakovlev20

Background: Epidemiological studies performed in different countries have identified a number of trends that allow to predict the problems related to the prevalence of inflammatory bowel diseases (IBD), their severity and healthcare resources utilization. Aim: To present comparative results of two large epidemiological studies of IBD in the Russian Federation (RF), i.e. ESCApe and ESCApe-2. Materials and methods: Two multicenter cross-sectional cohort studies with a similar design were performed at three-year interval. The studies had the common aim: to identify social and demographic and clinical particulars of ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD) in RF, as well as treatment options. Twenty (20) centers of gastroenterology from 17 RF regions participated in the ESCApe (2010-2011) and 8 centers from 7 RF regions in the ESCApe-2 study (2013-2014). Results: The ESCApe study included 1797 patients (1254 UC and 543 CD), whereas the ESCApe-2 included 1000 patients (667 UC and 333 CD). Patient demographic and social characteristics: In both studies, female: male ratio was similar in UC and CD. Patients' age was almost identical: in UC, median age was 38 years and 40 years in ESCApe and ESCApe-2, respectively; in CD the corresponding values were 36 and 35 years. In ESCApe, the peak UC onset was at the age of 21 to 40 years, whereas in CD it was shifted towards younger age (22.5% of the patients manifested before 20 years) and the peak incidence was in three age groups (below 20 years, 21 to 30 and 31 to 40 years). A statistically significant difference between CD and UC was found only in the age group of 11 to 20 years (22.5% vs. 13.6%, respectively, p < 0.01). In ESCApe-2, median age of disease onset in UC and CD was approximately 30 years. In both studies, urban:rural ratio for UC and CD was 4:1. In ESCApe, the proportion of current smokers among CD patients was almost two-fold higher than among those with UC (15.6 and 8.8%, respectively, p < 0.001); the same trend was found in ESCApe-2 (15 and 7.3%, p < 0.001). Socioeconomic characteristics of patients in both studies were similar: 50 to 60% were at work (professional occupation and income levels were not studied); in ESCApe 30.9% of UC patients and 40.9% of CD patients had legal disability due to various reasons (including that related to UC and CD in 12,6 and 14.9%, respectively), whereas in ESCApe-2 the respective proportions were 35.7 and 51.1%. Clinical characteristics of patients: The time from the first UC symptoms

to diagnosis was similar in both studies (median, 5 months in ESCApe and 4 months in ESCApe-2); in CD patients these parameters were significantly different in both studies (12 vs. 1 month). As for the severity of the disease, the UC patients in ESCApe had mild disease in 16%, moderate in 53%, and severe in 31%, whereas the respective proportions among the CD patients were 21, 44, and 35%. In ESCApe-2, there were no patients with severe disease; mild and moderate UC were diagnosed in

51.3 and 46.6% of the patients, respectively, and mild and moderate CD, in 52.3 and 47.3%. The frequency of left-side UC was similar: 38% in ESCApe and 34% in ESCApe-2. Proctitis was more frequent in the first study (33 vs. 11%, p < 0.01), and total UC was more frequent in the second study (29 vs. 55%, p < 0.02). There were no significant differences between ESCApe and ESCApe-2 in the main CD localizations: terminal ileitis was seen in 31.3 and 35.4% of the patients, respectively, ileocolitis in

33.4 and 37.8%, colitis in 25.6 and 32.1%. The upper gastrointestinal involvement In ESCApe was found 4.4%, and mixed involvement in 5.3%. In both studies, extra-intestinal manifestations were more frequent in CD, than in UC: in ESCApe, 33.1% and 23% (p < 0.05), and in ESCApe-2 in 41.7 and 29.4%, respectively (p < 0.05). Peripheral arthropathies were most frequent. Ankylosing spondylitis was found in CD only, and primary sclerosing cholan-gitis, only in UC. Aphthous stomatitis was significantly more prevalent in CD in both studies. There were no significant differences in all other extra-intestinal symptoms (eye and skin involvement). Treatment characteristics: Treatment options before the study entry, as well as at the study inclusion visit were analyzed. In ESCApe, the majority of the patients had not been given any treatment before the study entry (49.1% with UC and 40.5% with CD). Three years later the situation was changing: in ESCApe-2, the proportion of treatment-naive patients was 2.5 to 3-fold lower (15.3% with UC and 14.4% with CD), which was most probably related to increasing awareness of physicians. Before the study entry, most patients (40 to 70%) had been treated with 5-aminosalicylic acid (5-ASA). Before the second study, the patients were more frequently treated with glucocorticosteroids (GCS), immunosuppressors and genetically engineered biological agents (GEBA), but with no significant differences from the first study. 5-ASA prevailed also among the agents that were administered

during the inclusion visits in both studies (80 to 90% UC patients and about 70% of CD patients). Compared to ESCApe, in ESCApe-2 there was a trend towards lower rate of GCS administration in UC and CD, but the differences did not reach the significance level. It may be explained by the absence of severe IBD types in ESCApe-2. In ESCApe, immunosuppressors were rarely used (in 14.4% of the UC patients and in 26.8% of the CD patients); however, in ESCApe-2 there were administered more frequently: up to 35.9% of the UC patients and 55.1% of the CD patients (p < 0.01 for both cases). It was unknown if immunosuppressors were used as monotherapy or in combination with GCS. Three years later, the rate of GEBA administration was also higher, but this increase was significant only in CD: 28.3% in ESCApe-2 vs. 9.2% in ESCApe (p < 0.01). According to the results of ESCApe, in the UC patients steroid resistance was seen in 23% and steroid dependency in 21%, whereas in the CD patients these values were 24 and 27%, respectively. In ESCApe-2 these parameters were not assessed. Conclusion: Both studies showed a number of patterns coinciding with the world trends, such as age and gender distribution of UC and CD patients, age at manifestation, the proportion of urban to rural residents, smoking status, prevalence and types of extra-intestinal symptoms. Unlike in European countries, moderate and severe forms of UC with extensive involvement are prevalent in RF. Low prevalence of mild and limited types of IBD is to be explained by underdiagnosis. Of note is the high proportion of patients with UC and CD treated with 5-ASA, although in CD these agents have demonstrated low efficacy. The rates of immuno-suppressors and GEBA administration significantly increased in the second study, most likely, due to the implementation of a system of educational measures. Nevertheless, the rate of GEBA use in IBD remains low, which is to be related to their insufficient availability. In total, steroid resistance / steroid dependency rate amount to almost half of UC and CD cases. In general, some positive changes in the patient management are obvious in the second study. However, monitoring these changes over time could only be possible if similar studies would be performed at regular intervals.

Key words: inflammatory bower disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, treatment, diagnosis

For citation: Belousova EA, Abdulganieva DI, Alexeeva OP, Alexeenko SA, Baranovsky AYu, Valuyskikh EYu, Golovenko AO, Golovenko OV, Zhigalova TN, Knyazev OV, Kulyapin AV, Lakhin AV, Livzan MA, Lu-byanskaya TG, Nikolaeva NN, Nikitina NV, Nikulina IV,

Osipenko MF, Pavlenko VV, Parfenov AI, Rogachikov YuE, Svetlova IO, Tkachev AV, Tkachenko EI, Khalif IL, Chashkova EYu, Shchukina OB, Yazenok NS, Yakovlev AA. Social and demographic characteristics, Features of disease course and treatment options of inflammatory

bower disease in Russia: results of two multicenter studies. Almanac of Clinical Medicine. 2018;46(5):445-63. doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-5-445-463.

Received 15 September 2018; accepted 6 November 2018

Conflict of interests

The studies ESCApe and ESCApe-2 were performed with organizational and financial support from the Russian affiliate of MSD. Acknowledgements

Authors would like to thank for active participation and assistance in performing of the studies: S.B. Aleksandrova, MD (Stavropol State Medical University); E.S. Bodryagina, MD (Kazan State Medical University); A.S. Volkov (Rostov State Medical University); G.A. Kataganova, MD (Stavropol State Medical University); O.V. Krapivnaya, MD (Khabarovsk Railway Clinical Hospital); K.E. Mazovka, MD (Rostov State Medical University); L.S. Mkrtchyan (Rostov State Medical University); L.V. Nikolaeva, MD (Krasnoyarsky State Medical University named after V.F. Voino-Yasenetsky); M.G. Kholodenko (Regional Clinical Hospital, Barnaul); I.D. Chechetkina, MD (Krasnoyarsk Interdistrict Clinical Hospital No. 20 named after I.S. Berzon); M.V. Shapina, MD (Ryzhikh State Scientific Center of Coloproctology)

Elena A. Belousova - MD, PhD, Professor, Head of Department of Gastroenterology and Hepatology; Head of the Chair of Gastroenterology, Postgraduate Training Faculty1

* 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (499) 199 95 58, +7 (903) 561 77 55. E-mail: [email protected]

Diana I. Abdulganieva - MD, PhD, Professor, Head of the Chair of Hospital Therapy2

Ol'ga P. Alexeeva - MD, PhD, Professor, Director of Volga Center of Gastroenterology3

Sergey A. Alexeenko - MD, PhD, Professor, Head of the Chair of Hospital Therapy4

Andrey Yu. Baranovsky - MD, PhD, Professor, Head of the Research, Clinical and Educational Center of Gastroenterology and Hepatology5

Ekaterina Yu. Valuyskikh - MD, PhD, Head of Department of Therapy6

Alexey O. Golovenko - MD, PhD, Gastroenterologist7; Assistant, Chair of Chair of Propaedeutics of Internal Diseases and Gastroenterology8

Oleg V. Golovenko - MD, PhD, Professor, Chair of Coloproctology9

Tat'yana N. Zhigalova - MD, PhD, Associate Professor, Chair of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics10

Oleg V. Knyazev - MD, PhD, Head of Department of Inflammatory Bowel Diseases11

Andrey V. Kulyapin - MD, PhD, Head of Department of Coloproctology12

Aleksandr V. Lakhin - MD, Head of Department of Coloproctology13

Maria A. Livzan - MD, PhD, Professor, Head of Chair of Therapy14

Tat'yana G. Lubyanskaya - MD, PhD, Head of Department of Gastroenterology15

Nonna N. Nikolaeva - MD, PhD, Professor, Chair of Therapy, Institut of Postgraduate Education16

Natal'ya V. Nikitina - MD, PhD, Leading Research Fellow, Department of Gastroenterology and Hepatology; Associate Professor, Chair of Gastroenterology, Postgraduate Training Faculty1

Inna V. Nikulina - MD, PhD, Associate Professor, Chair of Gastroenterology, Postgraduate Training Faculty1

Marina F. Osipenko - MD, PhD, Professor, Head of the Chair of Propaedeutics of Internal Diseases17 Vladimir V. Pavlenko - MD, PhD, Professor, Head of Chair of Internal Diseases18

Asfold I. Parfenov - MD, PhD, Professor, Head of the Department of Pathology of the Intestine11

Yuriy E. Rogachikov - MD, PhD, Head of Department of Gastroenterology19

Irina O. Svetlova - MD, PhD, Associate Professor, Chair of Therapy, Hematology and Transfusiology, Faculty for Continuing Medical Education and Professional Development17

Aleksandr V. Tkachev - MD, PhD, Professor, Head of Chair

of Propaedeutics of Internal Diseases20

Evgeniy I. Tkachenko - MD, PhD, Professor, 2nd Chair of

Therapy (Postgraduate Training)21

Igor L. Khalif - MD, PhD, Professor, Head of the

Department of Inflammatory and Functional Bowel

Diseases22

Elena Yu. Chashkova - MD, PhD, Head of Department of Reconstructive Surgery23

Oksana B. Shchukina - MD, PhD, Research Advisor of the Municipal Center for Diagnostics and Treatment of Inflammatory Bowel Diseases, Municipal Clinical Hospital No. 31, Associate Professor, Chair of General Medical Practice24

Nadezhda S. Yazenok - MD, PhD, Head of Department of Gastroenterology and Therapy25 Aleksey A. Yakovlev - MD, PhD, Professor, Head of the Chair of Gastroenterology and Endoscopy with the Course of Clinical Pharmacology20

1 Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation

2 Kazan State Medical University; 49 Butlerova ul., Kazan, 420012, Russian Federation

3 The Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital n.a. N.A. Semashko; 190 Rodionova ul., Nizhny Novgorod, 603126, Russian Federation

4 The Far Eastern State Medical University; 35 Karla Marksa ul., Khabarovsk, 680000, Russian Federation

5 St. Petersburg State University; 7-9 Universitetskaya naberezhnaya, Saint Petersburg, 199034, Russian Federation

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6 State Scientific-Research Institute of Physiology and Basic Medicine; 4 Timakova ul., Novosibirsk, 630117, Russian Federation

7 GMS Clinics and Hospitals; 6/1 1-y Nikoloshchepovskiy per., Moscow, 121099, Russian Federation

8 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1 Delegatskaya ul., Moscow, 127473, Russian Federation

9 Russian Medical Academy of Postgraduate Education; 2/1-1 Barrikadnaya ul., Moscow 125993, Russian Federation

10 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 47 Piskarevsky prospekt, Saint Petersburg, 195067, Russian Federation

11 Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow Healthcare Department; 86 Shosse Entuziastov, Moscow, 111123, Russian Federation

12 Ufa City Clinical Hospital No. 21; 3 Lesnoy pr-d, Ufa, 450071, Russian Federation

13 Lipetsk Regional Clinical Hospital; 6a Moskovskaya ul., Lipetsk, 398055, Russian Federation

14 Omsk State Medical University; 12 Lenina ul., Omsk, 644099, Russian Federation

15 Regional Clinical Hospital; 1 Lyapidevskogo ul., Barnaul, 656024, Russian Federation

16 Krasnoyarsky State Medical University named after V.F. Voino-Yasenetsky; 1 Partizana Zheleznyaka ul., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation

17 Novosibirsk State Medical University; 52 Krasnyy prospekt, Novosibirsk, 630091, Russian Federation

18 Stavropol State Medical University; 310 Mira ul., Stavropol, 355017, Russian Federation

19 Regional Clinical Hospital No. 1 named after S.I. Sergeev; 9 Krasnodarskaya ul., Khabarovsk, 680009, Russian Federation

20 Rostov State Medical University; 29 Nakhichevanskiy per., Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation

21 S.M. Kirov Military Medical Academy; 6 Akademika Lebedeva ul., Saint Petersburg, 194044, Russian Federation

22 Ryzhikh State Scientific Center of Coloproctology; 2 Salyama Adilya ul., Moscow, 123423, Russian Federation

23 Research Surgical and Traumatology Center (Irkutsk); 1 Bortsov Revolyutsii ul., Irkutsk, 664003, Russian Federation

24 Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8 L'va Tolstogo ul., Saint Petersburg, 197022, Russian Federation

25 Samara Clinic No. 5; 56 Respublikanskaya ul., Samara, 443051, Russian Federation

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Пользовательское соглашение Политика конфиденциальности
Открытая наука