CC BY
25DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-3-164-167
Состояние внутриплацентарного кровотока на фоне дефицита содержания прогестерона
Д. Вальски1, Ю.Э. Доброхотова2, Е.А. Зубарева2, Е.И. Боровкова2, С.А. Залесская2, С.Н. Казанцев2
Университетская клиника «Хадасса», Иерусалим, Израиль
2ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Цель исследования: изучить влияние дефицита прогестерона в I триместре беременности на показатели внутриплацентарного кровотока формирующейся плаценты.
Материал и методы: в исследование, проводившееся на базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, были включены 97 пациенток с маточной одноплодной беременностью в сроке 6—8 нед. У всех пациенток исследовалась концентрация прогестерона 2раза с интервалом в 2 нед. Уровень прогестерона определялся методом иммунохеми-люминесцентного анализа в сыворотке венозной крови. В сроки 11—13 нед. и 16—18 нед. проводилось УЗИ с оценкой состояния плода и плаценты. Для изучения внутриплацентарного кровотока использовалась методика SMI (Super Micro-Vascular Imaging — высокоточная микрососудистая визуализация) ультразвуковой системы Aplio™ 500 компании Canon Medical Systems. В дальнейшем проводился корреляционный анализ между уровнем прогестерона в крови и данными, полученными в ходе изучения внутриплацен-тарного кровотока. Наблюдение за течением гестационного процесса проводили до завершения беременности. Результаты исследования: в зависимости от уровня содержания прогестерона пациентки были разделены на 2 группы: I (основная) — c низким уровнем содержания прогестерона в крови (n=67); II (контрольная) — c нормальным уровнем прогестерона (n=30). При оценке внутриплацентарного сосудистого русла в группе с дефицитом содержания прогестерона (I группа) с помощью ультразвуковой методики SMI определялся обедненный кровоток, единичные сосудистые пучки на всей поверхности исследуемого участка формирующейся плаценты. В группе с нормальным уровнем прогестерона (II группа) определялась выраженная сосудистая сеть в исследуемой зоне.
Заключение: снижение уровня прогестерона на ранних сроках беременности является одним из факторов, влияющих на патологическое формирование внутриплацентарной сосудистой сети. Применение методики SMI с вычислением индекса васкуляризации позволяет судить о состоянии внутриплацентарной гемодинамики.
Ключевые слова: беоеменность, внутриплацентарный кровоток, микрососудистое русло, прогестерон, SMI, Aplio™ 500. Для цитирования: Вальски Д., Доброхотова Ю.Э, Зубарева Е.А. и др. Состояние внутриплацентарного кровотока на фоне дефицита содержания прогестерона. РМЖ. Мать и дитя. 2019;2(3):164—167.
Placental blood flow in progesterone deficiency
D. Valsky1, Yu.E. Dobrokhotova2, E.A. Zubareva2 E.I. Borovkova2, S.A. Zalesskaya2, S.N. tozantsev2
1Hadassah University Hospital, Jerusalem, Israel
2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
Aim: to assess the effect of progesterone deficiency in the first trimester of pregnancy on the parameters of placental blood flow of the developing placenta.
Patients and Methods: 97 women with monocyesis, uterine pregnancy (6—8 weeks) were enrolled in the study. Progesterone concentration was measured twice with the 2-week interval by chemiluminescence immunoassay in serum from venous blood samples. Ultrasound was performed between weeks 11—13 and weeks 16—18 to assess fetus and placenta. Placental blood flow was evaluated using Superb Microvascular Imaging (SMI) technology provided by Aplio™ 500 ultrasound system (Canon Medical Systems). Correlation analysis was performed to study the relationship between serum progesterone levels and placental blood flow parameters. All women were followed-up until the end of pregnancy.
Results: all women were subdivided into two groups depending on progesterone levels, i.e., study group (low blood progesterone levels, n=67) and control group (normal blood progesterone levels, n=30). Superb Microvascular Imaging technology has demonstrated poor blood circulation and single vascular bundles on the whole surface of the tested area of developing placenta in the study group and abundant vascular network in the control group.
Conclusions: reduced progesterone levels in the first trimester of pregnancy is among the factors contributing to the development of pathological placental vascular network. SMI technology and calculation of vascular index evaluate placental hemodynamics. Keywords: pregnancy, placental blood flow, microvascular network, progesterone, SMI, Aplio™ 500.
For citation: Valsky D., Dobrokhotova Yu.E., Zubareva E.A. et al. Placental blood flow in progesterone deficiency. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(3):164-167.
Введение
Осложнения, возникающие на ранних сроках гестации, зачастую приводят к неблагоприятным исходам беременности. Среди основных причин невынашивания беременности выделяют генетические, иммунологические, инфекционные, анатомические и эндокринные [1—3].
Залогом успешного наступления, течения и завершения беременности является полноценная нидация, инвазия цитотрофобласта и трансформация маточных артерий. Нарушение первой волны инвазии цитотрофобласта приводит к формированию первичной плацентарной недостаточности и прерыванию беременности до 12 нед. [4]. В норме в децидуальной ткани присутствует большое количество иммунокомпетентных клеток, которые состоят из Т-кле-ток (75%), макрофагов (23%) и В-клеток. Лимфоциты преимущественно представлены естественными киллерами (NK — natural killers) без цитолитической активности, способными распознавать исключительно HLA-антигены ци-тотрофобласта [5, 6]. При нормальном развитии беременности под действием прогестерона блокирующие антитела препятствуют распознаванию материнскими лимфоцитами чужеродного на 50% плода. В случае неполноценности иммунологической толерантности в эндометрии преобладают Т-хелперы 1 типа и активированные NK-клетки, которые продуцируют фактор некроза опухоли и интерферон-гамма, ограничивающие достаточную глубину инвазии цитотрофобласта. Все это приводит к образованию В-лим-фоцитами специфических антиэмбриональных и антицито-трофобластных антител и иммунному отторжению плода.
Дефицит прогестерона нарушает процессы ангио-и васкулогенеза в децидуальной ткани, что приводит к локальной гипоксии и прерыванию беременности на ранних сроках [2, 7].
В связи с этим проблема исследования плацентарного сосудистого русла приобретает особое значение. Одним из наиболее перспективных диагностических методов остается ультразвуковое исследование (УЗИ). В акушерско-гинекологической практике активно применяются такие диагностические технологии, как импульсная допплеро-метрия, цветное допплеровское картирование, 3D-рекон-струкция сосудов плацентарного комплекса [3]. Однако изучение внутриплацентарного кровотока на уровне микроциркуляции по-прежнему остается предметом исследований. Инновационная ультразвуковая методика SMI (Superb Micro-Vascular Imaging — высокоточная микрососудистая визуализация) позволяет изучать мельчайшие сосудистые структуры с низким уровнем кровотока, которые ранее не были доступны для исследования [3, 8, 9]. Кроме того, высокая разрешающая способность минимизирует возможные артефакты.
В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение влияния дефицита прогестерона в I триместре беременности на показатели внутриплацентарного кровотока формирующейся плаценты.
Материал и методы
В исследование, проводившееся на базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, были включены 97 пациенток с маточной одноплодной беременностью в сроке 6-8 нед. Алгоритм обследования пациенток включал: изучение анамнеза, гинекологический осмотр, общее
клинико-лабораторное обследование, молекулярно-био-логическую верификацию генитальных инфекций, бак-териоскопическое и бактериологическое исследование влагалищных выделений с регистрацией рН влагалища, цитологическое исследование шейки матки, которые проводили по общепринятым методикам. При выявлении инфекций, передающихся половым путем, беременные в исследование не включались.
Всем пациенткам проводилось исследование концентрации прогестерона 2 раза с интервалом в 2 нед. Уровень прогестерона определялся методом иммунохеми-люминесцентного анализа в сыворотке венозной крови. Забор крови осуществлялся утром натощак из кубиталь-ной вены. В зависимости от уровня содержания прогестерона пациентки были разделены на 2 группы: I (основная) — c низким уровнем содержания прогестерона в крови (n=67); II (контрольная) — c нормальным уровнем прогестерона (n=30).
Всем пациенткам проводилось УЗИ в 11-13 нед. и 16-18 нед. с оценкой состояния плода и плаценты. Для изучения внутриплацентарного кровотока использовалась методика SMI ультразвуковой системы Aplio™ 500 компании Canon Medical Systems. В ходе исследования проводилось автоматическое вычисление количественной характеристики объемного кровотока — индекса ва-скуляризации (Vascularisation Index (VI) — процентное содержание сосудистых элементов в интересующем объеме ткани). В дальнейшем проводился корреляционный анализ между показателями прогестерона в крови и данными, полученными в ходе изучения внутриплацентар-ного кровотока. Наблюдение за течением гестационного процесса проводили до завершения беременности.
Статистическую обработку результатов проводили методами вариационной статистики с использованием лицензионных программ Microsoft Excel 5.0, Statistica 6.0.
Результаты исследования
Средний возраст беременных составлял 27,6±4,1 года (от 18 до 37 лет), из них первоберемен-ных было 53 (54,6%), повторно беременных — 44 (45,3%). Беременность была желанной у всех пациенток, но у 35 (36%) — незапланированной. Нарушение менструального цикла в анамнезе имело место у 48 (49,4%) беременных в подростковом и репродуктивном возрасте, при этом у 16 (16,5%) — после неудачного завершения предыдущей беременности. В анамнезе 27 (27,8%) перво-беременных и 18 (18,5%) повторно беременных — лечение по поводу первичного и вторичного бесплодия. В анамнезе 7 (7,2%) пациенток — артифициальный аборт. Срок беременности на момент включения в исследование составлял 6-8 нед. (в среднем 6,9±1,8 нед.). На стационарном лечении по поводу угрозы прерывания беременности находилась 31 (31,9%) пациентка, 8 (8,24%) — наблюдались в условиях стационара на дому. У всех пациенток основной жалобой были боли внизу живота, у 19 (19,5%) — незначительные темно-кровянистые выделения из влагалища.
При исследовании содержания прогестерона в крови выявлено, что в основной группе средний показатель составил 47,04±2,1 нмоль/л, что достоверно отличается от показателей, полученных в контрольной группе (74,12±1,9 нмоль/л).
Рис. 1. Внутриплацентарный кровоток у пациентки с дефицитом прогестерона в сроке 11-13 нед.
Fig. 1. Placental blood flow in a woman with progesterone deficiency at weeks 11-13
Рис. 2. Внутриплацентарный кровоток у пациентки с нормальным уровнем прогестерона в сроке 11-13 нед.
Fig. 2. Placental blood flow in a woman with normal progesterone level at weeks 11-13
УЗИ в сроке 11-13 нед. выявило нарушение в развитии плода у 1 пациентки из II группы: увеличение толщины воротникового пространства, отсутствие носовой кости, после проведения дополнительных методов исследования подтвержден синдром Дауна. В I группе отклонений по показателям фетометрии не наблюдалось. При оценке внутриплацентарного сосудистого русла в группе с дефицитом содержания прогестерона (I группа) с помощью ультразвуковой методики SMI определены обедненный кровоток и единичные сосудистые пучки на всей поверхности исследуемого участка формирующейся плаценты (рис. 1). В группе с нормальным уровнем прогестерона (II группа) определена выраженная сосудистая сеть в исследуемой зоне (рис. 2).
Индекс васкуляризации определялся автоматически. В исследуемых группах процентное соотношение сосудистых элементов крови (VI) в зоне исследования составило 20,3 (15,2-24,2) в I группе и 39,6 (16,1-44,1) во II группе. Достоверное повышение (р<0,05) отмечено во II группе.
На следующем этапе нашего исследования проводился корреляционный анализ уровня прогестерона в крови и значения VI. Корреляционный анализ выявил сильную прямую взаимосвязь между уровнем содержания прогестерона в крови и значением VI (r=0,95; p<0,05).
При исследовании внутриплацентарного кровотока в сроке 16-18 нед. было отмечено, что в обеих группах регистрировался активный кровоток в плаценте (рис. 3). Это связано с тем, что на данном сроке функция выработки прогестерона полностью принадлежит плаценте. Однако в I группе у 6 пациенток внутриплацентарный кровоток был скудный (рис. 4): у 3 из них беременность прервалась на сроке 19-20 нед., у 1 пациентки беременность закончилась преждевременными родами в 23-24 нед., 2 беременности закончились кесаревым сечением в 35-36 нед. по поводу синдрома задержки развития плода II и III степени.
Обсуждение
Прогестерон, вырабатываемый желтым телом, влияет на адекватные процессы трансформации эндометрия, нидации бластоцисты, первую волну инвазии трофо-бласта и плацентации. Его дефицит ведет к нарушению
Рис. 3. Внутриплацентарный кровоток у пациентки с дефицитом прогестерона в сроке 16-18 нед.
Fig. 3. Placental blood flow in a woman with progesterone deficiency at weeks 16-18
Рис. 4. Внутриплацентарный кровоток у пациентки с нормальным уровнем прогестерона в сроке 16-18 нед.
Fig. 4. Placental blood flow in a woman with normal progesterone level at weeks 16-18
физиологического течения данных процессов. Одним из важнейших последствий такого нарушения является неполноценность сосудистой сети формирующейся плаценты.
Известно, что желтое тело активно функционирует до 10-й нед. беременности, в дальнейшем функция выработки прогестерона полностью переходит к плаценте. Нарушение функции плаценты и дефицит выработки прогестерона ведут не только к неполноценности второй волны инвазии трофобласта, но и к невынашиванию беременности. Диагностика подобных состояний на ранних сроках ге-стации позволяет предотвратить поздние осложнения. УЗИ с применением инновационных методик, позволяющих визуализировать сосудистую сеть на всех этапах плацента-ции, является вспомогательным методом выявления ранних нарушений беременности.
Заключение
Применение методики SMI с вычислением индекса ва-скуляризации позволяет судить о состоянии внутрипла-центарной гемодинамики. Снижение уровня прогестерона на ранних сроках беременности является одним из факторов, влияющих на патологическое формирование внутри-плацентарной сосудистой сети. Полученные данные могут служить ранними признаками развития первичной плацентарной недостаточности. Однако данный вопрос требует дальнейшего исследования.
Литература
1. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: руководство. М.: МИА; 2011.
2. Доброхотова Ю.Э., Зубарев А.Р., Залесская С.А. и др. Оценка формирующегося маточно-плацентарного кровотока у пациенток с угрозой прерывания на фоне дефицита прогестерона в I триместре беременности. Акушерство и гинекология. 2016;6:5460.
3. Зубарев А.Р., Доброхотова Ю.Э., Залесская С.А. и др. Новые ультразвуковые технологии в оценке внутриплацентарной сосудистой сети. Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2015;5(4):49-58.
4. Dimitriadis E., Nie G., Hannan N.J. et al. Local regulation of implantation at the human fetal maternal interface. Int J Dev Biol. 2010;54(2-3):313-322. DOI: 10.1387/ ijdb.082772ed.
5. Burton G.J., Charnock-Jones D.S., Jauniaux E. Regulation of vascular growth and function in the human placenta. Reproduction. 2009;138(6):895-902. DOI: 10.1530/ REP-09-0092.
6. Pijnenborg R., Brosens I., Romero R. eds. Placental bed disorders. Basic science and its translation to obstetrics. Cambridge: Cambridge University Press; 2015.
7. Haas D.M., Hathaway T.J., Ramsey P.S. Progesteron for preventing miscarriage. Cochrane Databasa Syst Rev. 2013;(10): CD003511. DOI: 10.1002/14651858. CD003511.pub3.
8. Kurjak A., Honemeyer U. Advanced Obstetrical and Gynecological Ultrasound: Imaging with New Technologies. DSJUOG. 2013;7(1):51-65. DOI: 10.5005/jp-journals-10009-1270.
9. Ohno Y., Fujimoto T., Shibata Y. A New Era in Diagnostic Ultrasound, Superb Microvascular Imaging: Preliminary Results in Pediatric Hepato-Gastrointestinal Disorders. Eur J Pediatr Surg. 2017;27(1):20-25. DOI: 10.1055/s-0036-1593381.
References
1. Sidelnikova V.M., Sukhih G.T. Miscarriage: a guide. М.: MIA; 2011 (in Russ.).
2. Dobrohotova Y.E., Zubarev A.R., Zalesskaya S.A. Evaluation of the forming uteroplacental blood flow in patients with threatened interruption due to progesterone deficiency in the first trimester of pregnancy. Akusherstvo i ginekologiya. 2016;6:54-60 (in Russ.).
3. Zubarev A.R., Dobrokhotova Yu.E., Zalesskaya S.A. et al. New ultrasound technologies in the evaluation of the intraplacental vasculature. Rossiyskiy elektronnyy zhurnal luchevoy diagnostiki. 2015;5(4):49-58 (in Russ.).
4. Dimitriadis E., Nie G., Hannan N.J. et al. Local regulation of implantation at the human fetal maternal interface. Int J Dev Biol. 2010;54(2-3):313-322. DOI: 10.1387/ ijdb.082772ed.
5. Burton G.J.1, Charnock-Jones D.S., Jauniaux E. Regulation of vascular growth and function in the human placenta. Reproduction. 2009;138(6):895-902. DOI: 10.1530/ REP-09-0092.
6. Pijnenborg R., Brosens I., Romero R. eds. Placental bed disorders. Basic science and its translation to obstetrics. Cambridge: Cambridge University Press; 2015.
7. Haas D.M., Hathaway T.J., Ramsey P.S. Progesteron for preventing miscarriage. Cochrane Databasa Syst Rev. 2013;(10): CD003511. DOI: 10.1002/14651858. CD003511.pub3.
8. Kurjak A., Honemeyer U. Advanced Obstetrical and Gynecological Ultrasound: Imaging with New Technologies. DSJUOG. 2013;7(1):51-65. DOI: 10.5005/jp-journals-10009-1270.
9. Ohno Y., Fujimoto T., Shibata Y. A New Era in Diagnostic Ultrasound, Superb Microvascular Imaging: Preliminary Results in Pediatric Hepato-Gastrointestinal Disorders. Eur J Pediatr Surg. 2017;27(1):20-25. DOI: 10.1055/s-0036-1593381.
Сведения об авторах:
1Дан Вальски — профессор, заведующий отделением медицины плода и пренатальной диагностики при кафедре акушерства и гинекологии, ORCID iD 0000-0000-00000000;
2Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета, ORCID iD 0000-0003-2786-6181; 2Зубарева Елена Анатольевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой ультразвуковой диагностики, ORCID iD 0000-0002-9997-4715;
2Боровкова Екатерина Игоревна — д.м.н., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ORCID iD 0000-0001-7140-262X; 2Залесская Софья Алексеевна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ORCID iD
0000-0003-2881-0788;
2Казанцев Сергей Николаевич — ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ORCID iD 0000-0000-0000-0000.
1Университетская клиника «Хадасса». 91120, Израиль, г. Иерусалим, Кирьят Хадасса, ПЯ 12000. 2ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Контактная информация: Залесская Софья Алексеевна, e-mail: sofa.zalesskaya@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила: 11.07.2019.
About the authors:
1Dan Valsky — MD, PhD, Head of the Ultrasound Unit and High-Risk Pregnancies of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0000-0000-0000; 2Yulia E. Dobrohotova — MD, PhD, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0003-2786-6181; 2Elena A. Zubareva — MD, PhD, Head of the Department of Ultrasound Diagnostics, ORCID iD 0000-0002-9997-4715; 2Ekaterina I. Borovkova — MD, PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-
0001-7140-262X;
2Sofia A. Zalesskaya — MD, assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0003-2881-0788; 2Sergei N. Kazantsev — MD, PhD, assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0000-00000000.
1Hadassah University Hospital. Kiryat Hadassah, p.o.b 12000, Jerusalem, 91120, Israel.
2Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanova str., 117997, Moscow, Russian Federation. Contact information: Sofia A. Zalesskaya, e-mail: sofa. zalesskaya@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 11.07.2019.
