CC BY
60
_________________________________ригинальные работы
Состояние углеводного и липидного обмена при акромегалии
Е.И. Марова, Ю.Ю. Белова, А.Д. Деев*, Н.Н. Молитвословова
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН (дир. - акад. РАН и РАМН И.И. Дедов)
*ГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ, Москва
Введение
Нарушения углеводного и липидного обмена являются одними из наиболее распространенных и клинически значимых нарушений метаболизма при акромегалии. По данным разных авторов патология углеводного обмена (УО) встречается у 24,0 — 77,0% [21, 27] больных, что, по некоторым сведениям, в 4,5 раза чаще, чем в общей популяции [27]. В настоящее время основным патогенетическим фактором, приводящим к нарушению толерантности к глюкозе при акромегалии, считается инсулинорезистентность [26, 34], однако механизмы, лежащие в основе инсулинорезис-тентности остаются неясными. В качестве возможных причин снижения чувствительности к инсулину изучаются непосредственное влияние гиперсекреции ГР и ИРФ-1, нарушения секреции гормонов жировой ткани (резистина, лептина, адипонектина) [35], роль дисфункции эндотелия. Интерес к этой проблеме обусловлен еще и тем, что инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия рассматриваются в настоящее время в качестве центральных компонентов метаболического сердечно-сосудистого синдрома [4, 10, 33].
Использование современных методов исследования привело к расширению представлений о характере дислипидемии при акромегалии. Появились данные о том, что у больных повышено содержание в крови атерогенного липопротеина (а), обнаружены нарушения в распределении субфракций липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [36] и изменения физических свойств ЛПНП (более маленькие и/или плотные частицы ЛПНП по сравнению со здоровыми лицами) [12]. Ттскіег Т. и соавт. [39] выявили у больных акромегалией в активной стадии более высокие по сравнению со здоровыми лицами уровни атерогенных пост-прандиальных ремнантов липопротеинов (остатков липопротеинов, богатых апо-Е). Beentjes J. и соавт.
[ 14] получили данные, свидетельствующие о возможном нарушении обратного транспорта холестерина при этом заболевании.
Нарушения углеводного и липидного обмена при акромегалии имеют не только самостоятельное значение, но также ассоциируются с прогрессированием сердечно-сосудистой патологии. Нарушения УО сопровождаются увеличением уровня систолического, и особенно диастолического артериального давления у больных [25]. В свою очередь нарушения УО и артериальная гипертензия влияют на тяжесть поражения сердца [18]. В этом исследовании подгруппа больных акромегалией, страдающих гипертонией и сахарным диабетом (СД) имела самую высокую распространённость гипертрофии левого желудочка (84,6%), нарушений его диастолической (69,2%) и систолической функции в покое (53,9%) по сравнению с больными акромегалией с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и нормальным УО. Известно, что дислипидемия и АГ способствуют развитию раннего атеросклероза, в том числе коронарных и мозговых артерий. По некоторым данным, смертность пациентов от цереброваскулярных болезней и ИБС в 3,3 раза выше, чем в популяции [24]. Однако не все авторы находят клинические доказательства интенсификации процессов атерогенеза при этом заболевании [19, 31].
Несмотря на прогресс в исследовании обмена веществ при акромегалии, некоторые проблемы остаются малоизученными. По-прежнему актуальны вопросы о зависимости нарушений углеводного и липидного обмена от длительности и активности акромегалии, особенностях дислипидемии, о взаимосвязях патологии липидного и углеводного обмена. Не установлены факторы, способствующие нарушению толерантности к глюкозе при этом заболевании. Все вышеперечисленное и обусловило выбор темы настоящего исследования.
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2005
20
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2005
Материал и методы
Дизайн: одномоментное (поперечное) исследование больных акромегалией с целью изучения особенностей состояния липидного и углеводного обмена.
Критерии включения: пациенты в активной стадии акромегалии — впервые выявленные и после различных видов лечения, не достигшие ремиссии, что доказывалось повышенным для данного возраста и пола содержанием в крови инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ-1) и/или отсутствием снижения сывороточного гормона роста (ГР) ниже 1 нг/мл на фоне стандартного перорального теста толерантности к глюкозе (ОГТТ) (ВОЗ, 1999 г.). Активность заболевания подтверждалась определением толщины мягких тканей стопы (в норме у мужчин не более 21, а у женщин — 20 мм) [5].
Критерии исключения: стадия ремиссии акромегалии (нормальный уровень ИРФ-1, концентрация ГР на фоне ОГТТ ниже 1 нг/мл, отсутствие клинических признаков активности).
Антропометрические исследования. Измерение длины тела проводилось ростомером РМ-2 (с погрешностью измерения не более 5 мм и возможностью измерения роста до 2000 мм). Масса тела определялась на электронных напольных весах Rowenta с точностью до 0,1 кг (с возможностью измерения веса до 160 кг). Рассчитывался индекс массы тела (ИМТ, кг/м2) по формуле: ИМТ = масса тела / (рост)2. Критерием нормальной массы тела считали значения ИМТ от 18,5 -
24,9 кг/м2, избыточной массы — от 25 до 29,9 кг/м2, ожирения II-III ст. — от 30 до 39,9 кг/м2 и IV ст. ожирения — > 40 кг/м2 [3].
Биохимические исследования проводились в лаборатории клинической биохимии ЭНЦ РАМН (зав. лаб. - Ильин А.В.) на биохимическом анализаторе HITACHI 912 (Япония). Для изучения состояния УО пациентам выполнялся стандартный ОГТТ (ВОЗ, 1999 г.) с определением гликемии плазмы натощак (Глю 0) и через 2 ч (Глю 2) после нагрузки 75 г глюкозы. Результаты теста интерпретировались следующим образом: нормальная толерантность к глюкозе — Глю 0 < 6,1 ммоль/л, Глю 2 < 7,8 ммоль/л; НТГ - Глю 0 < 7,0 ммоль/л, 7,8 < Глю 2 < 11,1 ммоль/л; нарушение гликемии натощак — 6,1 < Глю 0 < 7,0 ммоль/л, Глю 2 <
7,8 ммоль/л; СД — Глю 0 > 7,0, Глю 2 > 11,1 ммоль/л.
Анализ липидного спектра [определение общего холестерина (ОХС), ЛПНП, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) натощак] проводился прямым количественным энзиматическим калориметрическим методом с использованием реактивов фирмы «Roche». Нормальными считались значения ОХС от 3,3 до 5,2 ммоль/л, ТГ — от 0,45 до 1,86 ммоль/л, ЛПНП — от 0 до 3,9 ммоль/л, ЛПВП ->1,0 ммоль/л. Для изучения атерогенных свойств сыворотки определялся коэффициент атерогенности (Ка) по формуле: Ка = (ОХС - ЛПВП)/ЛПВП [7, 9].
Гормональные исследования выполнялись в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ЭНЦ РАМН (руководитель - д.м.н., проф. Н.П. Гончаров). Для определения активности акромегалии исследовались базальный уровень ГР, се-
креция ГР на фоне ОГТТ, концентрация ИРФ-1 в крови натощак. Концентрация ГР в сыворотке определялась радиоиммунологическим методом (РИА) и методом флюоресцентного иммуноанализа с разрешением по времени (DELFIA). Уровень ИРФ-1 в сыворотке анализировался высокочувствительным (минимальное определяемое значение 0,01 нг/мл) иммунофер-ментным набором DSL-10-2800 без экстракции, представляющим собой двухшаговый анализ «сэндвичево-го» типа. Концентрации иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида в сыворотке определялись методом РИА. Нормальные значения ИРИ натощак: 3,025,0 мкЕд/мл [ИБОХ (Беларусь)], 2,1-30,8 мкЕд/мл [«Labodia» (Швейцария)]. Нормальные значения С-пептида натощак: 0,28 — 1,32 пмоль/мл [«Labodia» (Швейцария)], 1,1-3,2 нг/мл [«Immunotech» (Чешская республика)]. Коэффициенты пересчета в пмоль/л: ИРИ (мкЕд/мл) х 7,175 = ИРИ (пмоль/л); С-пептид (пмоль/мл) х 1000 = С-пептид (пмоль/л); С-пептид (нг/мл) х 331,0 = С-пептид (пмоль/л). Для оценки чувствительности тканей к инсулину рассчитывался индекс инсулинорезистентности (ИИР) по формуле: ИИР=[гликемия натощак (ммоль/л) х ИРИ натощак (мкЕд/мл)]/22,5 [30].
Для изучения параметров углеводного и липидного обмена у больных акромегалией по сравнению со здоровыми лицами обследована группа из 10 здоровых женщин в возрасте от 32 до 47 лет с нормальным УО, функцией щитовидной железы и репродуктивной системы.
Ввод данных, их редактирование и статистический анализ осуществлялись в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System) (SAS/STAT User’s Guide, Version 6, 1990). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных: средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки получались с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Полученные данные представлены (если не оговорено особо) в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений от среднего (М ± SD), а также в виде средних наименьших квадратов и стандартных ошибок средних наименьших квадратов (LSMEAN±SE LSMEAN). Статистическая значимость различий между группами по количественным признакам определялась с помощью однофакторного дисперсионного анализа, по качественным признакам — с использованием критерия хи-квадрат (х2). Корреляционный анализ проводился методом ранговой корреляции по Спирмену. Уровнем статистической значимости считали p<0,05. В некоторых случаях обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ и отбор информативных признаков проводился с помощью процедур PROC GLM и PROC REG.
Результаты и обсуждение
Обследовано 56 больных акромегалией в возрасте от 26 до 68 лет (средний возраст 47,6±9,7 лет). Среди них 11 мужчин и 45 женщин, с длительностью заболевания от 4 месяцев до 21 года [медиана 8,0 (5,0;15,0) лет]. В момент обследования все больные находились в активной стадии акромегалии. Уровни ГР на 0 — 30 —
60 — 90 —120 минутах (на фоне ОГТТ) чаще всего колебались от 8 до 30 нг/мл, достигая у двух пациентов величины от 100 до 226 нг/мл. Содержание ИРФ-1 варьировало от 120,1 до 1406,0 нг/мл (683,9±
232,9 нг/мл). Толщина мягких тканей стопы составляла от 22 до 38 мм (26,4±3,9 мм).
В зависимости от предшествовавшего лечения пациенты распределялись следующим образом: впервые выявленная акромегалия — 31, хирургическое лечение
— 11, консервативное лечение (монотерапия) — 6, облучение протоновым пучком — 4, гамма-терапия — 2, комбинированное лечение — 2 больных. Большинство больных находилось в эутиреоидном состоянии или в состоянии компенсации имевшихся функциональных нарушений щитовидной железы (за исключением пациентки с впервые выявленным манифестным тиреотоксикозом легкой степени тяжести).
Клиническое обследование показало, что только 11% больных имели нормальную массу тела согласно принятой в настоящее время классификации ВОЗ [3]. ИМТ>25 кг/м2 регистрировался у 89%, ИМТ>30 кг/м2
— у 48% лиц. Полученные нами результаты совпадают с данными Ezzat S. и соавт. [20], согласно которым избыточный вес отмечался приблизительно у 3/4 из 500 обследованных ими пациентов с акромегалией.
Согласно результатам ОГТТ уровень гликемии натощак у обследованных в среднем составлял 5,6±
1,3 ммоль/л (от 3,3 до 8,2 ммоль/л), через 2 ч после нагрузки глюкозой — 6,9±3,5 ммоль/л (от 5,0 до
18,2 ммоль/л). На основании полученных данных больные были разделены на 2 группы: пациенты с нормальным УО — 37/56 (66%) и пациенты с нарушенным УО — 19/56 (34%) (в том числе лица с СД — 23%, с гипергликемией натощак — 9%, с НТГ — 2%). Нарушения УО выявлялись у 17 из 45 женщин и у 2 из 11 мужчин (р=н.д.) Таким образом, распространенность нарушений УО в обследованной группе не зависела от пола.
Среди тринадцати больных акромегалией с СД, семеро получали лечение пероральными сахароснижающими препаратами, одна пациентка находилась на ин-сулинотерапии, и в пяти случаях СД был выявлен впервые. Несмотря на высокий уровень гликемии у некоторых пациентов с СД (в том числе у лиц с впервые выявленным СД), больные не предъявляли характерных для декомпенсации заболевания жалоб. Лишь пациентка, получавшая инсулинотерапию, у которой диабет отличался лабильным течением, жаловалась на сильную слабость, снижение массы тела, сухость во рту, жажду и полиурию. Нарушения толерантности к глюкозе и гипергликемия натощак клинически никак не проявлялись и были случайными лабораторными находками.
Анализ наследственности и анамнеза обследованных лиц не выявил каких-либо особенностей, которые могли бы объяснить причины манифестации у них нарушений УО. Наследственная предрасположенность к СД среди обследованных встречалась редко (всего в трех случаях): у двоих пациентов с нарушенным УО и у одного — в группе больных с нормальным УО (р=н.д.). Не было выявлено также взаимосвязи между развитием нарушений УО и началом акромегалии.
Таблица 1
Содержание С-пептида и ИРИ натощак в крови у больных акромегалией в активной стадии заболевания
(в % от верхней границы лабораторной нормы)
С-пеп, % ИРИ, %
M±SD 125,0±72,6 103,4±71,9
Ме (25;75) 96,6 (71,2; 146,1) 84,5 (48,6; 144,1)
min-max 30,3-310,6 4,0-384,0
Таблица 2 Зависимость уровней гликемии, С-пептида и ИРИ от клинико-метаболических характеристик у больных акромегалией в активной стадии заболевания
Показатель Фактор Коэфф.корреляции Спирмена (г5) Значимость Ф=)
Глю 0 Глю 2 0,66 0,0001
С-пеп% ИРИ% 0,63 0,0001
ИМТ 0,50 0,0005
ИРИ% С-пеп% 0,63 0,0001
ИРФ-1 0,51 0,0007
ИМТ 0,44 0,002
Возраст -0,44 0,002
Дл. болезни -0,32 0,03
ГРmean 0,29 <0,05
Следует отметить, что одна пациентка связывала развившийся у нее диабет с регулярными инъекциями сандостатина (100 мкг 3 раза в день в течение трех лет), при этом нарушения УО легко компенсировались приемом 1 т. диабетона в сутки. Возможность нарушения толерантности к глюкозе у больных акромегалией на фоне приема аналогов соматостатина описывается и другими авторами [13].
Изучение инсулиносекреторной функции позволило выявить у ряда больных гипер-С-пептидемию (42%) и гиперинсулинемию натощак (44%) (относительно лабораторной нормы), что свидетельствует, в частности, о высокой функциональной активности островков поджелудочной железы. У некоторых пациентов содержание этих гормонов более чем в три раза превышало верхние границы нормальных значений (табл. 1). Низких концентраций С-пептида, то есть признаков абсолютной недостаточности инсулина не было зарегистрировано ни в одном случае.
При корреляционном анализе были получены следующие результаты (табл. 2). Выявлено, что уровни то-щаковой (Глю 0) и постпрандиальной гликемии (Глю 2) тесно коррелировали между собой, но не зависели от возраста, массы тела, а также от длительности и активности акромегалии (концентрации ГР и ИРФ-1). Это означает, что степень гиперсоматотропинемии и повышения уровня ИРФ-1 в крови (также как длительность акромегалии) не являлись факторами, оп-
21
5
0
0
2'
'2
М
З
И
Л
О
Б
БА
М
И
Е
И
Н
Е
Р
ЕРИЖО
22
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2005
ределяющими глубину нарушений УО (гипергликемия натощак, НТГ или СД). Эти данные в основном согласуются с результатами Biermg Н. и соавт. [16].
Обращает на себя внимание также отсутствие корреляций между уровнями гликемии с одной стороны и концентрациями С-пептида и ИРИ с другой [32]. Эти данные свидетельствуют о том, что у больных с различной толерантностью к глюкозе могли определяться сходные уровни этих гормонов, а также о том, что инсулиносекреторная функция островков поджелудочной железы, вероятно, не являлась решающей в определении статуса толерантности к глюкозе у обследованных лиц. Эти результаты нашли подтверждение при дальнейшем анализе, который показал, что повышенное содержание С-пептида и/или ИРИ натощак отмечалось как у пациентов с нарушенным (71%), так и с нормальным УО (52%, р=0,33).
Согласно таблице 2, концентрации С-пептида и ИРИ натощак тесно коррелировали между собой. Эти данные указывают на то, что уровень ИРИ у обследованных лиц с большой степенью достоверности отражал количество «истинного», секретируемого в организме инсулина. Степень гиперинсулинемии положительно коррелировала с ИРФ-1 и ГР. Таким образом, наблюдаемая у больных гиперинсулинемия натощак была фактически обусловлена наличием акромегалии, и чем выше была активность заболевания, тем более высокие уровни ИРИ определялись у больных. Концентрация ИРИ натощак уменьшалась с возрастом и с увеличением длительности заболевания, что может свидетельствовать о функциональных нарушениях инсулиносекреторных клеток по мере прогрессирования акромегалии и вследствие возрастных изменений ткани поджелудочной железы.
Для анализа закономерностей секреции С-пептида и инсулина, а также для лучшего понимания возможных механизмов нарушения УО при акромегалии мы определили у больных отношение С-пептид/ИРИ натощак. С этой целью концентрации С-пептида и ИРИ, измеренные разными методами, были приведены к общим единицам измерения. Согласно полученным данным содержание С-пептида натощак у обследованных больных составляло 1379,8+895,0 пмоль/л (от 460,0 до 4000 пмоль/л), а ИРИ — 188,0+124,1 пмоль/л (от 9,3 до 688,8 пмоль/л). В норме С-пептид и инсулин секретируются поджелудочной железой в эквимоляр-ном соотношении, то есть 1:1 [6; 7]. Поскольку время полужизни циркулирующего инсулина короче С-пеп-тида, то в крови отношение С-пептид/ИРИ увеличивается и составляет, по мнению большинства авторов 5:1 (по некоторым данным от 3:1 до 7:1). Среднее значение этого показателя у обследованных лиц составило 10,8+14,1 (от 2,7 до 78,1); медиана 7,2 (5,4; 10,8). Таким образом, у большинства больных (54%) выявлялось высокое отношение С-пептид/ИРИ натощак (более 7:1), что свидетельствует об ускоренном метаболическом клиренсе инсулина при акромегалии [2]. У шести пациентов отмечено сниженное отношение С-пептид/ИРИ (менее 4:1). Уменьшение отношения С-пеп/ИРИ может быть связано либо с тяжелым поражением печени и почек, что приводит к замедлению
метаболического клиренса инсулина (чего у обследованных больных не отмечалось), либо с присутствием в крови больных субстанций, обладающих перекрестной иммунореактивностью с инсулином (в частности, проинсулина). Установлено, что в норме около 2-4% секретируемого из р-клеток ИРИ приходится на проинсулин и его интермедиатные (промежуточные) формы. Поскольку скорость деградации и клиренс проинсулина и его интермедиатных форм ниже, чем инсулина, то в крови эти формы составляют уже 1040% от всего циркулирующего ИРИ [1]. При акромегалии, если происходит ускоренная деградация инсулина, это соотношение может быть еще большим. Таким образом, можно предположить, что в случае снижения отношения С-пеп/ИРИ, концентрация ИРИ складывается из интактного инсулина и большого количества проинсулина и его интермедиатных форм, то есть у больных отмечается аномально высокое отношение проинсулин/инсулин. Эти данные согласуются с результатами, полученными Gama R. и соавт. [22], а также Молитвослововой Н.Н. [8], обнаружившей в своей работе прирост иммунореактивности инсулина у больных акромегалией при обработке их сывороток инсулинспецифической протеазой, расщепляющей проинсулин. Существует мнение, что увеличение в крови отношения проинсулин/инсулин отражает высокую потребность организма в инсулине, такую, что для ликвидации его дефицита происходит высвобождение содержимого даже незрелых гранул р-клеток, богатых проинсулином [1]. Анализ зависимости степени нарушений УО от величины отношения С-пеп-тид/ИРИ натощак показал, что статус толерантности к глюкозе у обследованных лиц не зависел от этого отношения.
Интересны данные о содержании С-пептида и ИРИ натощак у больных акромегалией с СД. Известно, что препараты сульфонилмочевины, применяемые для лечения СД, стимулируют секрецию инсулина поджелудочной железой, что приводит к увеличению концентрации С-пептида в крови. Однако, согласно нашим данным, гипер-С-пептидемия натощак выявлялась у больных акромегалией независимо от состояния УО (в т. ч. у больных с впервые выявленным СД). У пациентки с СД, находившейся на инсулинотера-пии, также была выявлена удовлетворительная остаточная секреция С-пептида, что свидетельствует о достаточном уровне эндогенного инсулина в организме. Учитывая эти факты, можно предположить, что в ряде случаев препараты сульфонилмочевины и инсулино-терапия при акромегалии назначаются без достаточных оснований. В частности, лабильное течение СД и декомпенсация заболевания у пациентки, получающей инсулинотерапию, вероятно, могли быть следствием неадекватно проводимого лечения, некомпла-энтности или недостаточной обученности больной, а не возникшего абсолютного дефицита инсулина.
Изучая клинические особенности больных акромегалией с нормальным и нарушенным УО, мы получили следующие данные (табл. 3). Из таблицы видно, что пациенты с различной толерантностью к глюкозе не отличались между собой по возрасту, длительности и
активности заболевания, что частично совпадает с данными Молитвослововой Н.Н. [8], а также (кроме данных о возрасте) Biering Н. и соавт. [16] и Со1ао А. и соавт. [18]. При этом больные акромегалией с нарушенным УО имели более высокий ИМТ, чем больные акромегалией с нормальным УО. Это может свидетельствовать о наличии нелинейной зависимости между уровнями гликемии и массой тела пациентов. Таким образом, можно предполагать, что увеличение веса у больных акромегалией является фактором, способствующим возникновению нарушений толерантности к глюкозе.
Обращает на себя внимание также более высокий уровень С-пептида и ИРИ натощак в крови у больных акромегалией с нарушенным УО. Очевидно, это являлось следствием того, что больные с нарушенным УО имели более высокую массу тела, поскольку концентрации С-пептида и инсулина положительно коррелировали с ИМТ (но не с уровнями гликемии) (табл. 2). Гипер-С-пептидемия и гиперинсулинемия у лиц с избыточной массой тела и нарушенным УО, вероятно, носит компенсаторный характер и свидетельствует о снижении чувствительности тканей к инсулину. Действительно, индекс инсулинорезистентности (ИИР) [30], позволяющий косвенно судить о чувствительности к инсулину, у больных с нарушенным УО был статистически значимо выше, чем у пациентов с нормальным УО. Следует отметить, что компенсаторная гиперинсулинемия в свою очередь может способствовать нарастанию массы тела вследствие анаболического эффекта этого гормона.
Сравнение больных акромегалией женщин (средний возраст 48,6+9,5 лет) со здоровыми женщинами [средний возраст 39,9+4,5 лет (р=0,007)] по содержанию С-пептида, ИРИ натощак и чувствительности к инсулину показало, что уровень С-пептида у пациенток (как с нормальным, так и с нарушенным УО) был статистически значимо выше, чем в контрольной группе [17, 37] (рис. 1). Уровень исходной инсулине-мии по сравнению со здоровыми женщинами был статистически значимо выше только в группе пациенток с нарушенным УО (рис. 1). Больные акромегалией женщины с нарушенным УО характеризовались самыми высокими значениями индекса инсулинорезис-тентности (15,3+2,3) по сравнению с пациентками с нормальным УО (5,2+0,6, р<0,0001) и здоровыми женщинами (3,2+0,4, р<0,0001).
Нарушения липидного спектра (по сравнению с лабораторной нормой) были выявлены у 45% обследованных лиц. Гиперхолестеринемия натощак (>5,2 ммоль/л) выявлялась в 39%, гипертриглицеридемия натощак (>1,86 ммоль/л) — в 18%, повышенное содержание ЛПНП (>3,9 ммоль/л) — в 20%, снижение концентрации ЛПВП (<1,0 ммоль/л) — в 11% случаев. Чаще всего выявлялось изолированное повышение уровня ОХС (32%), а также 11а (28%), 11Ь (16%) и IV (12%) типы дислипопротеинемий (по ВОЗ).
Корреляционный анализ показал, что сывороточные концентрации липидов у обследованных больных тесно коррелировали между собой, но не зависели от массы тела, длительности и активности акромегалии.
Таблица 3
Сравнительная клинико-метаболическая характеристика больных акромегалией с нормальным и нарушенным УО
(LSMEAN±SE LSMEAN)*
Параметр НОР-УО (п=37) ПАТ-УО (п=19) Значимость различий Ед.
Возраст 45,6±1,8 47,2+2,6 Н.д. годы
Длит. болезни 9,3±1,2 9,9+1,6 Н.д. годы
ИМТ 28,9± 1,1 32,8+1,6 р=0,03 кг/м2
ГР 0 28,7±5,5 18,2+7,8 Н.д. нг/мл
ГРтеап 30,7±6,1 15,4+8,7 Н.д. нг/мл
ИРФ-1 649,7+62,2 677,5+67,4 Н.д. нг/мл
Глю0 4,9±0,1 7,1 +0,2 р=0,0001 ммоль/л
Глю2 4,9+0,4 10,3+0,6 р=0,0001 ммоль/л
ИРИ% 80,2+14,7 137,0+19,5 р=0,005 %
С-пеп% 103,2+16,8 153,7+22,4 р=0,03 %
С-пеп/ИРИ 10,7+2,1 10,9+3,7 Н.д у.е
ИИР 5,1 ±0,6 15,8+2,3 р<0,0001 у.е.
Примечание: *- ЬвМБАИ - среднее значение параметра с поправкой на пол, ББ ЬвМБАИ - стандартная ошибка поправленного на пол среднего,
НОР-УО - пациенты с нормальным УО, ПАТ-УО - пациенты с нарушенным УО, ГР 0 - уровень ГР натощак, ГРтеап - средний уровень ГР на фоне ОГТТ Глю0 - гликемия натощак,
Глю 2 - уровень гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой.
Полученные нами результаты совпадают с данными Tsuchiya Н. и соавт. [38], которые также не отмечали корреляции циркулирующих липидов при акромегалии с уровнями ГР и ИРФ-1.
В последнее время появились сообщения о том, что высокий уровень С-пептида (натощак) может рассматриваться как фактор высокого риска сердечно-сосудистых осложнений у больных метаболическим синдромом [23]. В этой работе авторы выявили, что концентрация С-пептида у пациентов статистически значимо положительно коррелировала с содержанием в крови ТГ и рядом атерогенных индексов. Однако, в отличие от НаЬап Р. и соавт. [23] нам не удалось выявить положительную корреляцию С-пептида с концентрациями атерогенных липидов у больных акромегалией, что было бы весьма актуально, учитывая высокую распространенность повышенного содержания С-пептида среди обследованных лиц (42%). Таким образом, роль гипер-С-пептидемии как возможного маркера высокого риска атеросклеротического поражения сердечно-сосудистой системы при акромегалии представляется не вполне ясной и нуждается в дальнейшем изучении.
Установлено, что уровни ОХС, ЛПНП и ЛПВП у больных статистически значимо положительно коррелировали с возрастом, а содержание ТГ — с постпран-диальной гликемией (г=0,27, р<0,05) и инсулинемией (г=0,3, р<0,05) натощак. Эти данные не совпадают с результатами Tsuchiya Н. и соавт. [38], которые не обнаружили корреляции ТГ с гликемией и инсулинеми-ей при акромегалии.
Больные акромегалией с нормальным и нарушенным УО не отличались между собой по частоте нару-
23
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2005
24
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2005
C,/%
160
120
S0
40
0
, %
240 □ - 240 □
200 153,1 ± 19,1 p=G,GG4 П ■ 200 13G,G ± 16,2 ■ p=G,G2 □
1G6,7 ± 13,б
p=G,G4
45,5 ± 24,7
I
160
120
S0
40
9G,1 ± 11,4 р=н.д.
55,4 ± 21,7
I
Рис. 1. Содержание С-пептида и ИРИ натощак у пациенток с нормальным и нарушенным УО и здоровых женщин (LSMEAN±SE LSMEAN)* (верхняя граница нормальных значений - 100%)
Примечание: * - ЬвМБАИ - среднее значение параметра с поправкой на возраст и массу тела, БЕ ЬБМЕАЫ - стандартная ошибка среднего, поправленного на возраст и массу тела, НОР-УО - пациентки с нормальным УО, ПАТ-УО - пациентки с нарушенным УО (с СД, НТГ и гипергликемией натощак).
шений липидного профиля и особенностям липидного спектра, за исключением тенденции к более высокому уровню ТГ у лиц с нарушенным УО (1,54±0,17 против 1,25±0,12 ммоль/л, р=0,12). Это обстоятельство также как положительная корреляция уровней ТГ с постпрандиальной гликемией свидетельствуют о том, что сопутствующие нарушения УО при акромегалии способствуют усугублению гипертриглицеридемии у больных [11]. Таким образом, полученные нами результаты согласуются с данными исследователей, указывающих, что повышение уровня ТГ — одно из характерных нарушений липидного спектра при акромегалии [15; 28].
Больные акромегалией женщины с нормальным (n=28) и нарушенным УО (n=17) также не отличались друг от друга, а также от здоровых женщин (n=10) по уровням ОХС, ЛПНП и ЛПВП, что частично совпадает с данными Tsuchiya H. и соавт. [38] и Maldonado C. и соавт. [29]. Однако содержание ТГ натощак у пациенток (как с нормальным, так и с нарушенным УО) было значительно выше, чем в контрольной группе. Кроме того, концентрация ТГ у больных акромегалией женщин с нарушенным УО была значительно выше, чем у пациенток с нормальной толерантностью к глюкозе (р~0,1) (рис. 2).
Для изучения атерогенных свойств сыворотки у всех обследованных больных был определен коэффициент атерогенности (Ка). Среднее значение этого показателя в обследованной группе составило 3,2±0,9 (от 1,6 до 5,7). У 21% пациентов значение Ка было более 4,0, что указывает на высокую вероятность развития атеросклероза и ИБС [7]. Таким образом, из 25/56 (45%) больных с различными нарушениями липидного спектра, высокий атерогенный потенциал сыворотки крови был выявлен у 12/56 пациентов (21%). Среди этих 12 больных было 5 мужчин в возрасте от 39 до 60
1,4 ± G,1
p=G,G6
1,7 ± G,2
p=G,G9
G,9 ± G,2
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Рис. 2. Уровень ТГ натощак у больных акромегалией женщин с нормальным и нарушенным УО и здоровых женщин (LSMEAN±SE LSMEAN*)
Примечание: * - LSMEAN - среднее значение параметра с поправкой на возраст и массу тела, SE LSMEAN - стандартная ошибка среднего, поправленного на возраст и массу тела, НОР-УО - пациентки с нормальным УО, ПАТ-УО -пациентки с нарушенным УО (с СД, НТГ и гипергликемией натощак).
лет и 7 женщин в возрасте от 42 до 63 лет, четверо из которых страдали СД.
Таким образом, проведенное исследование выявило у значительного количества больных акромегалией в активной стадии заболевания метаболические нарушения (нарушения УО, дислипидемию, гипер-С-пепти-демию и гиперинсулинемию натощак). Полученные данные поддерживают представление об акромегалии как о тяжелом нейроэндокринном заболевании, сопровождающемся значительными метаболическими сдвигами, которые особенно выражены у лиц с нарушенным УО, избыточной массой тела, а также высокой активностью акромегалии (гиперинсулинемия).
0
Выводы
1. Нарушения углеводного обмена обнаружены у 34% обследованных больных независимо от пола, возраста, наследственной предрасположенности к сахарному диабету, длительности и активности акромегалии. Установлены нарушения секреции С-пептида и инсулина натощак: гипер-С-пептидемия — в 42%, ги-перинсулинемия — в 44%, высокое отношение С-пеп-тид/ИРИ, указывающее на ускоренный клиренс инсулина — в 54% случаев.
2. Индекс инсулинорезистентности у больных ак-
ромегалией женщин с нарушенным углеводным обменом статистически значимо выше по сравнению с пациентками с нормальной толерантностью к глюкозе и здоровыми женщинами.
3. Нарушения липидного обмена выявлены у 45% больных акромегалией, у 21% из них обнаружен высокий коэффициент атерогенности сыворотки. Уровень триглицеридов у женщин с нарушенным углеводным обменом значительно выше, чем у пациенток с нормальной толерантностью к глюкозе и здоровых женщин.
Литература
1. Балаболкин М.И. Диабетология. - М.: Медицина, 2000. - 672 с.
2. Балаболкин М.И. Эндокринология. - М.: Универсум паблишинг, 1998. - 584 с.
3. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей/ Дедов И.И., Балаболкин М.И., Марова Е.И. и др. Под ред. акад. РАМН И.И. Дедова. - М.: Медицина, 2000a. - 568с.
4. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Русский медицинский журнал. - 2001.- Т. 9.- № 2С. 56-60.
5. Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Марова Е.И. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Пособие для врачей. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2003. - 40 с.
6. Долгов В., Морозова В., Марцишевская Р. и др. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей. - М.: «Лабинформ», «Центр». -1995.- 224 с.
7. Медведев В.В., Волчек Ю.З. Клиническая лабораторная диагностика: Справочник для врачей / Под ред. В.А. Яковлева. - СП-б.: Гиппократ, 1997.
- 208 с.
8. Молитвословова Н.Н. Роль соматотропина и гормонов поджелудочной железы в генезе нарушений углеводного обмена при акромегалии: Дис. канд. мед. наук. - М., 1983.
9. Перова Н.В. Место диагностики атерогенных дислипопротеидемий в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Сердце. - 2002. - Т. 1. - № 3 - С. 126 - 127.
10. Abbasi F., Brown B.W.Jr., Lamendola C. et al. Relationship between obesity, insulin resistance, and coronary heart disease risk // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 40, №5. - P. 937-943.
11. Akazawa S., Yamasaki H., Yamaguchi Y., Nagataki S. Atherosclerosis and endocrine disorders // Nippon. Rinsho. - 1993. - Vol. 51, №8. - P. 2190-2194.
12. Arosio M., Sartore G., Rossi C. et al. LDL physical properties, lipoprotein and Lp(a) levels in acromegalic patients. Effects of octreotide therapy. Italian Multicenter Octreotide Study Group // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 151, № 2. -Р. 551-557.
13. Ayuk J., Stewart S.E., Stewart P.M., Sheppard M.C. Long-term safety and efficacy of depot long-acting somatostatin analogs for the treatment of acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87, №9. - P. 4142-4146.
14. Beentjes J., van Tol A., Sluiter W. Dullaart R. Low plasma lecithin:cholesterol acyl-transferase and lipid transfer protein activities in growth hormone deficient and acromegalic men: role in altered high density lipoproteins // Atherosclerosis. - 2000.
- Vol. 153, № 2. - Р. 491-498.
15. Beentjes J., van Tol A., Sluiter W. Dullaart R. Low plasma lecithin:cholesterol acyl-transferase and lipid transfer protein activities in growth hormone deficient and acromegalic men: role in altered high density lipoproteins // Atherosclerosis. - 2000.
- Vol. 153, № 2. - Р. 491-498.
16. Biering H., Knappe G., Gerl H., Lochs H. Prevalence of diabetes in acromegaly and Cushing syndrome // Acta Med. Austriaca. - 2000. - Vol. 27, №1. - P. 27-31.
17. Capiello V., Ronchi C., Morpurgo P.S. et al. Circulating ghrelin levels in basal conditions and during glucose tolerance test in acromegalic patients // Eur. J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 147, № 2. - P. 189-194.
18. Colao A., Baldelli R., Marzullo P. et al. Systemic hypertension and impaired glucose tolerance are independently correlated to the severity of the acromegalic cardiomyopathy // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000a. - Vol. 85, № 1. - Р. 193-199.
19. Colao A., Spiezia S., Cerbone G. et al. Increased arterial intima-media thickness by B-M mode echodoppler ultrasonography in acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf). -2001c. - Vol. 54, № 4. - Р. 515-524.
20. Ezzat S., Forster M., Berchtold P. et al. Clinical and biochemical features in 500 patients // Medicine (Baltimore). - 1994. - Vol. 73, № 5. - Р. 233-240.
21. Fukuda I., Hizuka N., Murakami Y. et al. Clinical features and therapeutic outcomes of 65 patients with acromegaly at Tokyo Women's Medical University // Intern. Med.
- 2001. - Vol. 40, №10. - P. 987-992.
22. Gama R., Teale J.D., Wright J. et al. Hyperproinsulinaemia in acromegaly: evidence for abnormal pancreatic beta-cell function? // Ann. Clin. Biochem. - 1997. - Vol. 34, № 6. - P. 627-631.
23. Haban P., Simoncic R., Zidekova E., Ozdin L. Role of fasting serum C-peptide as a predictor of cardiovascular risk associated with the metabolic X-syndrome // Med. Sci. Monit. - 2002. - Vol. 8, №3. - CR. 175-179.
24. Harris A. Acromegaly and its management. - Philadelphia, USA: Lippincott Raven Publishers, 1996. - P. 175.
25. Jaffrain-Rea M., Moroni C., Baldelli R. et al. Relationship between blood pressure and glucose tolerance in acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2001. - Vol. 54, №
2. - P.189-195.
26. Kasayama S., Otsuki M., Takagi M. et al. Impaired beta-cell function in the presence of reduced insulin sensitivity determines glucose tolerance status in acromegalic patients // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2000. - Vol. 52, № 5. - P. 549-555.
27. Kreze A., Kreze-Spirova E., Mikulecky M. Risk factors for glucose intolerance in active acromegaly // Braz. J. Med. Biol. Res.- 2001. - Vol. 34, №11. - P. 1429-1433.
28. Landin-Wilhelmsen K., Tengborn L., Wilhelmsen L., Bengtsson B. Elevated fibrinogen levels decrease following treatment of acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf). -1997. - Vol. 46, №1. - P. 69-74.
29. Maldonado G., Escobar-Morreale H., Ortega H. et al. Effects of normalization of GH hypersecretion on lipoprotein(a) and other lipoprotein serum levels in acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2000. - Vol. 53, № 3. - P. 313-319.
30. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetologia. - 1985. - Vol. 28, №7. - P. 412-419.
31. Otsuki M., Kasayama S., Yamamoto H. et al. Characterization of premature atherosclerosis of carotid arteries in acromegalic patients // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2001.
- Vol. 54, № 6. - P. 791-796.
32. Piniewska-Hulas D., Lewandowski Z., Kasperska-Dworak A., Bonicki W. Relationship between fasting glycemia, serum peptide C, insulin, growth hormone and plasma glucagon in acromegaly // Pol. Arch. Med. Wewn. - 1996. - Vol.95, №
6. - P. 524-533.
33. Reaven G. Insulin resistance, hypertension, and coronary heart disease. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2003. - Vol. 5, №4. - P. 269-74.
34. Rose D., Clemmons D. Growth hormone receptor antagonist improves insulin resistance in acromegaly // Growth Horm. IGF Res. - 2002. - Vol. 12, № 6. - P. 418-424.
35. Silha J.V., Krsek M., Hana V. et al. Pertubations in adiponectin, leptin and resistin levels in acromegaly: lack of correlation with insulin resistance // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2003. - Vol. 58, № 6. - P. 736-742.
36. Tan K., Shiu S., Janus E., Lam K. LDL subfractions in acromegaly: relation to growth hormone and insulin-like growth factor-I // Atherosclerosis. - 1997. - Vol. 129, № 1.
- P. 59-65.
37. Tsai J., Zorrilla L., Jacob K. et al. Nocturnal monitoring of growth hormone, insulin, C-peptide, and glucose in patients with acromegaly // Am. J. Med. Sci. - 1996. - Vol. 311, №6. - P. 281-285.
38. Tsuchiya H., Onishi T., Mogami H., Iida M. Lipid metabolism in acromegalic patients before and after selective pituitary adenomectomy // Endocrinol. Jpn. - 1990. - Vol. 37, №6. - P. 797-807.
39. Twickler T., Dallinga-Thie G., Zelissen P. et al. The atherogenic plasma remnant-like particle cholesterol concentration is increased in the fasting and postprandial state in active acromegalic patients // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2001. - Vol. 55, №1. P. 69-75.
25
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2005
