CC BY
23УДК 618.14-002.2 ББК 57.15
DOI 10.24411/2587-4926-2018-10030
СОСТОЯНИЕ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ПРЕРЫВАНИЯ НЕСОСТОЯВШЕГОСЯ ВЫКИДЫША И В ДИНАМИКЕ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ
МАДИНА ИСАЕВНА ОМАРПАШАЕВА,
аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного
факультета ДГМУ
E-mail: madinka141414@gm ail. com
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ДГМУ З.А. Абусуева
Рецензент: доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ДГМУ А.Э. Эседова
Аннотация. В исследование включены 90 женщин после прерывания неразвивающейся беременности в сроке до 12 недель. В комплексе терапии пациенткам проводилось кавитационное ультразвуковое орошение полости матки 0,05% раствором хлоргексидина в сочетании с ректальным введением грязевых тампонов и аппликаций на зону «трусиков». Использование метода ультразвукового кавитационного орошения полости матки в комбинации с пелоидетерапией у женщин после прерывания регрессирующей беременности приводит к достоверному снижению уровня первичных медиаторов воспалительного ответа ИЛ-8, ИЛ-6 и ФНО-альфа по сравнению с группой, в которой использовалась только стандартная антибактериальная терапия.
Ключевые слова: неразвивающаяся беременность, хронический эндометрит, ультразвуковое кавитационное орошение полости матки, пелоидотерапия.
STATUS OF CITOKINE PROFILE IN WOMEN AFTER INTERRUPTION OF UNDEVELOPED PREGNANCY AND IN DYNAMICS OF RESTORATION TREATMENT
MADINA I. OMARPASHAEVA, post-graduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty of the DSMU E-mail: madinka141414@gm ail. com
Supervisor: Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty of the DSMU Z.A. Abusueva
Reviewer: Doctor of Medical Sciences, Professor,
Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Pediatric
Faculty, DSMU A.E. Esedova
Annotation. The study included 90 women after the interruption of an undeveloped pregnancy in a period of up to 12 weeks. In the complex of therapy, the patients underwent cavitation ultrasonic irrigation of the uterine cavity with 0.05% chlorhexidine solution in combination with the rectal administration of mud tampons and applications to the «panties» zone. Using the method of ultrasonic cavitation irrigation of the uterine cavity in combination with peloidotherapy in women after the interruption of the regressing pregnancy leads to a significant decrease in the level of the primary mediators of the inflammatory response of IL-8, IL-6 and TNF-alpha in comparison with the group in which Only standard antibiotic therapy was used.
Keywords: undeveloped pregnancy, chronic endometritis, ultrasonic cavitation irrigation of uterine cavity, peloidotherapy.
Для цитирования: Омарпашаева М.И. Состояние цитокинового профиля у женщин после прерывания несостоявшегося выкидыша и в динамике восстановительного лечения. Актуальные проблемы медицины и биологии. 2018; 3(3):11—15. Doi 10.24411/2587-4926-2018-10030.
Особенно актуальной медицинской и социальной проблемой в последние годы стало нарушение репродуктивной функции. По последним статистическим данным, клинический диагноз «бесплодие» выставляется каждой седьмой паре, а частота случаев невынашивания беременности постоянно и беспрерывно увеличивается [14].
Несостоявшийся выкидыш или неразвивающаяся беременность занимает одно из основных мест в структуре невынашивания [9]. По различным данным на территории нашей страны частота регрессирующей беременности среди самопроизвольных выкидышей в первом триместре беременности увеличилась с 10-20% до 4588% в последнее десятилетие [6]. По данным многоцентровых исследований иностранных авторов распространенность замершей беременности составляет от 2,8% (в Англии) до 15% (в США) [7].
Этиологические факторы неразвивающейся беременности многобразны и хорошо изучены, однако до 40% случаев причина регресса беременности остается неизвестна. Тем не менее выделяют две основные причины остановки гестации на раннем сроке: 1 — морфофункциональ-ное состояние эндометрия (гормональные, тромбофилические, иммунологические нарушения, наличие инфекционно-воспалительного процесса, который связан с персистенцией как спецефических микроорганизмов, так и с условно-патогенной флорой); 2 — состояние самого эмбриона (хромосомные мутации, различные пороки развития и генетические аномалии) [1].
На состоянии репродуктивной системы оказывает отрицательное воздействие каждая прервавшаяся беременность, чем и
Актуальные проблемы медицины
обусловлено увеличение случаев повторных ранних репродуктивных потерь. Риск возникновения самопроизвольного, состоявшегося и несостоявшегося выкидышей во много раз, увеличивается при наличии иммунодефицитных состояний, активации и перси-стенции генитального инфекционного процесса у беременной, развитии ауто- и аллоиммунных процессов, генетически детерминированных тромбофилиях, дисбалансе иммунобиологической гестационной толерантности, различных эндокринопатиях [3; 4].
Учитывая возрастающую частоту случаев невынашивания беременности и количество пар с диагнозом «бесплодие», в последнее время особенно актуальными стали исследования, направленные на повышение эффективности лечения и профилактики инфек-ционно-воспалительных заболеваний внутренних половых органов женщин. К основным факторам ведущих к развитию осложнений гестации относятся в первую очередь нарушения иммунной и эндокринной регуляции, которые реализуются на фоне дисбаланса биологически активных медиаторов иммунных и межклеточных взаимоотношений — цитокинов [11; 13].
Цитокины — это пептиды, которые продуцируются практически всеми ядерными клетками организма человека и являются факторами иммунологического патогенеза инфекционно-воспалительных заболеваний. Основная их функция заключается в осуществлении регуляции межклеточных и межсистемных взаимодействий. К этим эндогенным медиаторам в настоящее время относится более 200 индивидуальных полипептидов [11; 13].
На данный момент основным фактором, приводящим к невынашиванию беременности, отечественные и иностранные авторы считают генитальную инфекцию. Персистирующая специфическая патогенная и условно-патогенная микрофлора оказывают отрицательное влияние на течение беременности, наиболее часто вызывая фетоплацентарную недостаточность. В последнее время особое внимание уделяется повсеместному распространению оппортунистических инфекций и их неблагоприятному влиянию на репродуктивное и общее здоровье. Многочисленными исследователями и врачами-клиницистами все чаще указывается на роль неспецифических инфекционных агентов в нарушении вагинально-цервикальной мик-робиоты и в генезе воспалительных заболеваний нижнего генитального тракта, которые приводят к различным осложнениям беременности и родов [2].
Учитывая общепринятую мировыми, акушер-гинекологами концепцию, в 100% случаев регрессирующей беременности необходимо выставлять диагноз «хронический эндометрит». На сегодняшний день точная распространенность этой патологии остается неизвестной, ввиду отсутствия малоинвазивных и доступных методов диагностики.
Большинство исследователей указывают, что хронический эндометрит, как неминуемое следствие missed abortion, необходимо лечить в первые три месяца после вакуум-аспирации полости матки по поводу несостоявшегося выкидыша [8]. Такой подход позволяет надеяться на благоприятный исход последующей беременности у 67% женщин, тогда как при отсутствии восстановительного лечения благополучный исход возможен только в 18% случаев. Тем не менее современные реалии таковы, что реабилитацию проходят только 4% женщин [8].
Основная трудность терапии женщин с хроническим эндометритом основывается на невозможности создания и тем более длительного сохранения достаточной концентрации лечебных веществ в очаге хронического воспаления. Использование низкочастотного ультразвука с помощью аппарата ультразвуковой кавитации «Фотек» АК100 эти трудности позволяет преодолеть [5].
Метод предложенного воздействия основан на биологической потенции ультразвуковых колебаний. На клеточную стенку микроорганизмов воздействуют микрополости озвученной ультразвуком среды, что ведет к ее тепловому и механическому повреждению. Этим и обусловлен бактерицидный эффект низкочастотного ультразвука, доказанный для большинства основных возбудителей раневой инфекции. В дополнение к этому, ультразвуковая кавитация имеет противовоспалительный эффект, который можно объяснить укорочением в два раза фазы гидратации воспалительного процесса путем улучшения микроциркуляции, механического некролиза и уменьшения микробной контаминации [12; 15].
Пелоидотерапия является методом лечения и профилактики хронических воспалительных заболеваний органов малого таза признанным основным большинством врачей-клиницистов. Минеральные соли, органические вещества и микроэлементы, которые находятся в лечебных грязях способствуют оказывают коагулирующее действие, приводят к нормализации микрофлоры генитального тракта,
обеспечивают противовоспалительные, фунгицид-ные, и бактерицидные свойства [10].
Цель исследования. Оценить изменение уровня различных цитокинов у пациенток после вакуум-аспирации регрессирующей беременности и в динамике восстановительного лечения с использованием внут-риматочного полостного ультразвукового орошения и сочетанной местной пелоидотерпапии гипосуль-фитными грязями.
Материал и методы исследования. Объектом исследования явились 90 пациенток после вакуум-аспирации полости матки по поводу неразвивающейся беременности в первом триместре гестации. Женщины случайным образом подразделены на три группы:
Первая группа — 40 женщин, которым на второй день после вакуум-аспирации полости матки по поводу несостоявшегося выкидыша проведены ультразвуковая кавитация полости матки в комплексе с местным ректальным введением гипосульфитных грязей.
Вторая группа — 30 женщин, которые получили курс из сочетанной пелоидетерапии: ректальное введение гипосульфитных лечебных грязей сочеталось с аппликациями ее на нижнюю часть живота, на фоне стандартной антибактериальной терапии.
Третья группа — 20 пациенток, которые получили стандартную антибактериальную терапию во время их пребывания в стационаре.
Четвертая группа — контроль из 18 здоровых женщин.
Всем женщинам, включенным в исследование, было проведено гинекологическое и лабораторное обследование с их информированного согласия на обработку полученных данных.
Стандартная антибактериальная терапия по последним протоколам лечения включает в себя профилактическое назначение доксициклина в дозировке 100 мг два раза в день пять дней.
Внутриматочные ультразвуковые орошения проводились 0,05% раствором хлоргексидина при помощи кавитационного ультразвукового аппарата АК100 «Фотек». Орошения с использованием маточного усовершенствованного наконечника начинались на 2-е сутки после прерывания несостоявшегося выкидыша. Курс состоял из пяти процедур ультразвуковой кавитации полости матки, каждая из которых длилась не более 5-6 минут. Местное введение грязевых тампонов per rectum и грязевые аппликации про-
водились на третий день после прерывания беременности непосредственно после кавитационного орошения полости и составляло в общем 10 процедур. В следующем менструальном цикле на 5-7-й день пациенткам повторялся курс внутриматочных орошений и грязелечения. Отличием от первого курса была замена раствора, используемого для кавитации: использовался раствор Имунофана 0,005% разведенный в соотношении 1:100 с 0,9% раствором натрия хлорида. К ректальной пелоидотерапии добавлен курс аппликационной на нижнюю часть живота. Третий курс проведен аналогичным образом.
Методом иммуноферментного анализа в сыворотках крови испытуемых определена концентрация про-воспалительных цитокинов (TNF-a, ИЛ-8, ИЛ-6). Анализ проведен с использованием наборов ЗАО «Век-тор-Бест» (Россия) по инструкции производителей.
Статистический анализ полученных результатов проведен с помощью пакета прикладных программ Statisticav.6.0 и программного обеспечения Microsoft Excel 2000. Полученные данные обработаны методом вариационной статистики и представлены в виде M ± m. Оценка достоверности различий средних величин и относительных показателей проведена с использованием t-критерия (критерия Стьюдента). За уровень значимости в исследовании принято P < 0,05.
Результаты. Все обследованные женщины проживали в идентичных климатогеографических условиях (г. Махачкала), имели среднее (18,5%), средне-специальное (40,9%) и высшее-специальное (40,6%) образование. Профессионально-вредных условий труда и асоциальных беременных среди обследованных не выявлено.
Возраст женщин от 16 до 45 лет (в среднем 29,8 +- 8,2). Первобеременные и нерожавшие женщины составили 12,8% из общего количества включенных в исследование. Неразвивающаяся беременность встречалась в анамнезе не в первый раз в 80% случаев (64 пациенток). Гинекологический анамнез отягощен абортами у 44,7% женщин (35 пациенток).
Пациентки предъявляли различные жалобы, наиболее часто на кровянистые выделения и ноющие боли внизу живота — 46,6%, только на ноющие боли — 27%, только на кровянистые мажущиеся выделения из половых путей — 4,5%, общую слабость — 4,1% и не имели жалоб 17,8% женщин. Бесплодие встречалось в анамнезе у 8% женщин. Двое пациенток перенесли
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ И БИОЛОГИИ № 3-2018
Актуальные проблемы медицины
трубную беременность с последующей тубэктомией, 7% — операцию кесарева сечения.
Хронический пиелонефрит встречался у 9,4% женщин, у 3.2% соматический анамнез отягощен различными заболеваниями органов дыхания (ринит, хронический бронхит, тонзиллит), у 8% гипотерио-идный зоб. Анемия первой степени выявлена у 20% исследуемых.
Гестация остановилась в первом триместре в 100% случаев. Чаще всего беременность останавливалась в сроке 7 недель — 43,4%.
Во влагалищном отделяемом у 35,2% пациенток были обнаружены грибы рода Candida. В 23,8% случаев в вагинальных мазках имелись признаки неспе-цефического вагинита и у одной пациентки были обнаружены диплококки.
При исследовании медиаторов межклеточного взаимодействия в сыворотке крови женщин основных групп до проведения лечения были выявлены характерные общие признаки. У женщин после прерывания неразвивающейся беременности выявлено повышение уровня всех провоспалительных факторов. При этом увеличен TNF-a в 4,6 раз, IL-6 в 1,4 раза, а IL-8 в 1,2 раза по сравнению с группой контроля. Повышение в крови пациенток основных групп уровней провоспа-лительных цитокинов отражает инициацию каскада воспалительных реакций на системном уровне.
В результате применения комплексного подхода в реабилитации женщин после прерывания неразвивающейся беременности выявлено наиболее значимое (р < 0,05) снижение исследуемых медиаторов. Наиболее значительно снижение IL-6 в 2,7 раза (с 7,75 ± 1,26 до 2,825 ± 0,33), тогда как при использовании стандартной терапии лишь IL-6 в 1,2 раза (с 7,5 ± 0,92 до 5,95 ± 0,78), что статистически не значимо (табл. 1).
Выводы. В исследовании показано увеличение концентрации всех провоспалительных цитокинов в сыворотках крови у женщин после прерывания регрессирующей беременности, что говорит об участии персистирующей генитальной инфекции в хрониза-ции воспалительного процесса в полости матки. Хронический эндометрит, возникающий в 100% случаев несостоявшегося выкидыша, нужно лечить в течение именно первых трех месяцев после аспирации содержимого полости матки. Комплексный подход в терапии хронического эндометрита с применением орошения полости матки кавитированным раствором иммуномодулятора в сочетании с грязелечением позволяет снизить концентрацию провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у женщин после прерывания неразвивающейся беременности.
Литература
1. Буданова М.В, Спиридонова Н.В, Мелкадзе Е.В. Инфекционный фактор в структуре аномального течения беременности: Мат. XII Рос. науч. форума «Мать и дитя». М., 2011. С. 27.
2. Гаджиева Ф.Р. Цитокины как патогенетические маркеры воспалительного процесса при невынашивании беременности инфекционного генеза // Проблемы репродукции. 2011. № 1. С. 110-113.
3. Газиева И.А., Чистякова Г.Н. Иммунопатогене-тические механизмы формирования фетоплацентар-ной недостаточности // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009. Т. 27. № 4. С. 13-17.
4. Кулаков В.И., Серов В.Н. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: Руководство для практикующих врачей. М: Литтерра, 2005. С. 168-172.
5. Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Глу-хов Э.Ю., Погорелко Д.В. Богданова А.М., Чистя-
Табл. 1. Уровни провоспалительных цитокинов у женщин с неразвивающейся беременностью
в динамике различных методов лечения
Показатели 1 группа (n = 40) 2 группа (n = 30) 3 группа (n = 20) 4 группа (n = 15)
До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения
TNF-a, пг/мл 10,35 ±1,61** 4,1 ±0,74* 9,56 ±1,73* 5,76 ±1,50# 9,1 ±1,16* 8,05 ±1,049 2,29 ±0,43
IL-6, пг/мл 7,75 ±1,26* 2,825 ±0,33* 7,8 ±1,046** 4,7 ±0,68 ## 7,5 ±0,92* 5,95 ±0,78# 5,4 ±1,6
IL-8, пг/мл 73,02 ±6,85* 36,5 ±5,54* 77,6 ±7,73** 52,5 ±6,43* 69,9 ±10,056 ## 57,55 ±9,58 58,9 ±2,5
Примечание: * — р < 0,05 до и после лечения; ** — р < 0,05 между основными группами и группой контроля, # — р < 0,01 до и после лечения; ## — р < 0,01 между основными группами и группой контроля.
Actual problems of medicine
ACTUAL PROBLEMS OF MEDICINE AND BIOLOGY No. 3-2018
кова Г.Н. Эффект ультразвуковой кавитации в восстановлении эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом после прерывания регрессирующей беременности // Практическая медицина. 2015. Т. 86. № 1. С. 25-32.
6. Подзолкова Н.М., Истратов В.Г., Золотухина Т.В. и др. Клинические и патогенетические аспекты неразвивающейся беременности // Российский вестник акушер-гинеколога. 2003. Т. 2. С. 40-44.
7. РадзинскоийВ.Е. Неразвивающаяся беременность. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
8. Радзинский В.Е. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС. М.: Sta-tusPraesens, 2015.
9. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2002.
10. Уткин Е.В., Артымук Н.В. Реабилитация женщин с нарушениями репродуктивной функции в условиях санатория: Метод. рекомендации. Кемерово, 2007.
11. Хашаева Т.Х.-М., Абусуева З.А., Магоме-дова П.А. Состояние цитокиновой системы при внематочной беременности // Уральский медицинский журнал. 2016. Т. 138. № 5. С. 22-28.
12. Чаплинский В.В. Клинико-эксперименталь-ное изучение действия ультразвуковой кавитации на микроорганизмы // Ортопедия, травматология и протезирование. 1985. № 8. С. 29-32.
13. Andrews W.W. Cervicovaginal cytokines, vaginal infection, and preterm birth // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2004:190:1179.
14. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial / M.D. Stephenson [et al.] // Human Reproduction. 2010. Vol. 25, № 9. P. 2203-2209.
15. Serena T. Lee SK, Lam K., Attar P., Mene-ses P., Ennis W. The impact of noncontact, nonthermal, low-frequency ultrasound on bacterial counts in experimental and chronic wounds // Ostomy Wound Manage. 2009.
References
1. Budanova M. V, Spiridonova N. V, Melkadze E. V. Infektsionnyy faktor v strukture anomal'nogo techeniya beremennosti: Mat. XII Ros. nauch. foruma «Mat' i ditya». M., 2011. S. 27.
2. Gadzhiyeva F.R. Tsitokiny kak patogenetiches-kiye markery vospalitel'nogo protsessa pri nevynashi-
vanii beremennosti infektsionnogo geneza // Problemy reproduktsii. 2011. № 1. S. 110-113.
3. Gaziyeva I.A., Chistyakova G.N. Immunopatoge-neticheskiye mekhanizmy formirovaniya fetoplatsentar-noy nedostatochnosti // Vestnik Ural'skoy meditsinskoy akademicheskoy nauki. 2009. T. 27. № 4. S. 13-17.
4. Kulakov V.I., Serov V.N. Ratsional'naya farma-koterapiya v akusherstve i ginekologii: Rukovodstvo dlya praktikuyushchikh vrachey. M: Litterra, 2005. S. 168-172.
5. Melkozerova O.A., Bashmakova N.V., Glu-khovE.Yu, Pogorelko D.V. Bogdanova A.M., Chistyakova G.N. Effekt ul'trazvukovoy kavitatsii v vosstanovle-nii endometriya u patsiyentok s khronicheskim endomet-ritom posle preryvaniya regressiruyushchey beremennosti // Prakticheskaya meditsina. 2015. T. 86. № 1. S. 25-32.
6. PodzolkovaN.M., Istratov V.G., Zolotukhina T.V. i dr. Klinicheskiye i patogeneticheskiye aspekty nerazvi-vayushcheysya beremennosti // Rossiyskiy vestnik akus-her-ginekologa. 2003. T. 2. S. 40-44.
7. Radzinskoiy V.E. Nerazvivayushchayasya bere-mennost'. M.: G-EOTAR-Media, 2009.
8. Radzinskiy V.E. Nerazvivayushchayasya bere-mennost'. Metodicheskiye rekomendatsii MARS. M.: StatusPraesens, 2015.
9. Sidel'nikova V.M. Privychnaya poterya beremen-nosti. M.: Triada-Kh, 2002.
10. Utkin E. V., Artymuk N. V. Reabilitatsiya zhenshc-hin s narusheniyami reproduktivnoy funktsii v usloviyakh sanatoriya: Metod. rekomendatsii. Kemerovo, 2007.
11. Khashayeva T.Kh.-M, Abusuyeva Z.A., Ma-gomedova P.A. Sostoyaniye tsitokinovoy sistemy pri vnematochnoy beremennosti // Ural'skiy meditsinskiy zhurnal. 2016. T. 138. № 5. S. 22-28.
12. Chaplinskiy V.V. Kliniko-eksperimental'noye izucheniye deystviya ul'trazvukovoy kavitatsii na mik-roorganizmy // Ortopediya, travmatologiya i proteziro-vaniye. 1985. № 8. S. 29-32.
13. Andrews W. W. Cervicovaginal cytokines, vaginal infection, and preterm birth // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2004:190:1179.
14. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial / M.D. Stephenson [et al.] // Human Reproduction. 2010. Vol. 25, № 9. P. 2203-2209.
15. Serena T. Lee SK, Lam K, Attar P., Meneses P., Ennis W. The impact of noncontact, nonthermal, low-frequency ultrasound on bacterial counts in experimental and chronic wounds // Ostomy Wound Manage. 2009.
