CC BY
87
а.п. шаврин, я.б. ховаева, б.в. головской 611
Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера
Состояние толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, иммунной системы, инфицированности организма у лиц с разным количеством факторов риска
I шаврин Андрей Петрович
кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии и семейной медицины
614045, г. Пермь, ул. Пушкина, д. 114, кв. 1, тел./факс: (342) 236-58-87, 8-912-885-99-10, e-mail: ashavrin1@mail.ru
У практически здоровых лиц с разным количеством факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний проведено исследование толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии, пораженности внутриклеточными инфекциями, маркеров воспаления и состояния иммунной системы. Выявлено, что увеличение количества и комбинация факторов риска сочетаются с увеличением инфицирования организма внутриклеточными инфекциями на фоне снижения показателей адаптивного иммунитета, развитием хронического латентного воспалительного процесса и утолщением КИМ.
Ключевые слова; факторы риска, толщина комплекса интима-медиа, внутриклеточные инфекции, воспаление.
A.P. shavrin, y.b. khovaeva, b.v. golovskoy
Perm State Medical Academy n. a. Acad. E. Wagner
State of intima-media complex thickness in carotid arteries, immune system, infection of the organism in persons with different number of risk factors
Investigation of intima-media complex (IMC) thickness of carotid artery, infestation with intracellular infections, inflammation markers and state of immune system was carries out in practically healthy persons with different number of risk factors of cardio-vascular diseases. It was established that increase of the number of risk factors and their combination are connected with the increase of organism infestation with intracellular infections on the background of adaptive immunity decrease, development of chronic latent inflammation process and IMC thickness.
Keywords; risk factors, intima-media complex thickness, intracellular infections, inflammation.
Введение
В настоящее время сформировавшаяся концепция факторов риска (ФР) указывает на их влияние в развитии сердечнососудистых заболеваний. Установлено, что такие ФР как избыточная масса тела, курение, отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, дислипидемия и др. обладают модулирующим влиянием на структурно-функциональные показатели сердца и аорты [1]. Была выявлена роль ФР в увеличении толщины комплекса интима-медиа артерий [2]. Установлено, что сочетание ФР способствует увеличению риска развития тех или иных сердечно-сосудистых событий [3].
Однако до настоящего времени не изучена роль влияния комбинации факторов риска на стенку артерий с учетом со-
стояния иммунной системы и инфицированности организма. Такая постановка вопроса важна, поскольку считается, что в развитии поражения сосудистой стенки дополнительную роль играет латентная внутриклеточная инфекция [4, 5, 6] и развитие хронического микровоспаления сосудистой стенки [7, 8].
Целью настоящей работы явилось исследование толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, состояния иммунной системы и инфицированности организма у лиц с разным количеством факторов риска.
Материал и методы
Обследовано 297 человек в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст 44,1±0,9 лет), у которых на момент обследования
не было выявлено острых и обострений хронических заболеваний. Все обследованные разделены на 4 группы. В первую группу вошли практически здоровые лица без основных ФР сердечно-сосудистых заболеваний (25 человек, 11 мужчин и 14 женщин, средний возраст 43,8±2,1 года). У других обследуемых лиц выявлялись следующие ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): курение (40% обследованных), избыточная масса тела (28%), абдоминальный тип ожирения (19%), артериальная гипертензия (33,8%), гиперхолестеринемия (38%), ги-пертриглицеридемия (18%), низкий уровень ХС-ЛПВП (14,7%), гипербеталипопротеидемия (20%), отягощенная наследственность по заболеваниям сердечно-сосудистой системы (21 %) в различных комбинациях. В зависимости от количества ФР были сформированы следующие группы. Лица с наличием одного ФР образовали вторую группу данного исследования, их было 35 человек — 14 мужчин и 21 женщина. Средний возраст в этой группе составил 43,1±1,2 года. В третью группу вошли 95 человек с двумя ФР, среди них 59 мужчин и 36 женщин, средний возраст — 44,9±1,1 года. Четвертую группу образовали 142 пациента с наличием трех и более ФР, среди них было 79 мужчин и 63 женщины (средний возраст 44,2±1,3 года).
Исследование включало в себя стандартное общеклиническое обследование с определением антропометрических параметров и уровня артериального давления (АД), оценку состояния здоровья по анкете «САМПО» [9], лабораторные исследования — изучение липидного спектра, глюкозы сыворотки крови натощак. Общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) определяли энзиматическим методом на автоанализаторе «Техникон». ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП рассчитывали по формулам [10]. Наличие и выраженность воспаления оценивали по количеству С-реактивного белка (CRP) и цитокинов: фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a), интерферон гамма (I FN-y), интерлейкинов (IL) -1, -4, -8. CRP определяли иммунофер-ментным методом (ИФМ) тест-системами SeroELISA «Diagnostic Systems Laboratories» (США). Цитокины определяли ИФМ с помощью отечественных тест-систем ООО «Цитокин» (СПб) в соответствии с прилагаемой к набору инструкцией. Эти тест-системы основаны на сэндвич-методе твердофазного ИФМ с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Количественную оценку результатов проводили методом построения калибровочной кривой, на которой отражена зависимость оптической плотности от концентрации цитокина (пг/мл). Исследовали состояние иммунной системы по показателям врожденного иммунитета — фагоцитарное число (ФЧ), индекс активности фагоцитов (ИАФ), и приобретенного иммунитета с определением количества иммунных
клеток и специфических антител иммунологическими методами. Фактор инфицированности организма исследовали с помощью ИФА реактивами Diagnostic Systems Laboratories (США). Выявляли инфицированность вирусом простого герпеса 1 типа (HSV-1), цитомегаловирусом (CMV), хламидия-ми пневмонии (С.рпеитотае), хеликобактером пилори (Нр) и бета-гемолитическим стрептококком группы А (стрептококк-ß). В каждой группе определяли процент инфицированных лиц и высчитывали индекс инфекционной нагрузки (ИИН) — сумма лиц, инфицированных указанными инфекциями, отнесенная к 100%. Ультразвуковое сканирование брахеоцефальных сосудов проводилось на аппарате Aloka 5000 для визуализации атеросклеротических бляшек и определения толщины комплекса интима-медиа (КИМ). Для оценки распространенности и характера психоэмоциональных нарушений использовалась госпитальная шкала тревоги и депрессии [11].
Для выяснения особенностей взаимосвязи изучаемых показателей был использован кластерный анализ [12, 13]. Кроме того, проводилась традиционная статистическая обработка (рассчитывались средние показатели, корреляционные отношения по Пирсону для количественных, и по Спирмену для порядковых признаков). Для анализа учитывались данные при уровне значимости p<0,05. Для статистических расчетов и построения графиков была использована программа Statistica-6.2.
Результаты исследования и обсуждение
Показатели толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонной артерии в исследуемых группах представлены в табл. 1, из которой видно, что наименьшие значения КИМ имеются в первой группе, а в других группах отмечается последовательное ее увеличение (p=0,04-0,02).
Инфицированность CMV была во всех группах практически идентичной и находилась в пределах 93-100%. Но количество антител JgG к CMV заметно увеличивалось в 3-й и 4-й группах (р<0,05). Инфицированность HSV-1 у лиц второй группы увеличивалась до 92% (р<0,05), а в третьей и четвертой группах составляла 100%. Начиная со второй группы, выявляются антитела C^neumoniae, где их частота составила всего 12%, а затем возросла до 41% в четвертой группе. Частота выявления H.pylori имеет тенденцию к увеличению, особенно в третьей и четвертой группах, однако титр антител существенно не изменяется. Процент серопозитивных лиц к ß-стрептококку практически одинаковый в первой, второй и третьей группах, но в четвертой группе он снижается с существенным понижением титра АСЛО. Можно считать, что эти данные указывают на феномен сукцессии — замещение симбионтного микросообщества стрептококков на вирусы, т.к. в четвертой группе между ß-стрептококком и CMV и HSV-1 выявлена отрицательная корреляционная связь r=-0,56, r=-0,61 соответственно (p<0,05). Такие антагонистические взаимоотношения между вирусами и микробами также описаны в литературе [14].
При суммарной оценке инфицирован-ности обследованных в группах величина ИИН возрастала с увеличением числа ФР Величина ИИН была минимальна в первой группе и достоверно увеличивалась во второй, третьей и четвертой группах.
Такое увеличение инфицирования может быть связано с ослаблением контроля приобретенного иммунитета за инфекционными факторами. При анали-
Таблица 1.
Толщина комплекса интима-медиа и показатели инфицированности в группах (M±m)
Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4
КИМ, мм 0,58±0,02 0,65±0,03 0,81±0,02*12 0,92±0,01*123
CMV, % 93 93 100 100
JgG (EU/мл) 88,8±7,2 95,3±8,3 125,9±10,1*1 146,8±8,2*12
HSV-1, % 67 92*1 100*1 100*1
H.pylori, % 47 56 61 64
титр 28,7±11,7 27,6±9,4 32,1±7,8 35,6±4,0
Р-стрептококк,% 45 51 52 36
АСЛО, титр 120,0±18,3 124,7±16,0 119,7±11,6 47,5±9,4*123
C^neumoniae^/o 0 12 15 41*12
ИИН, усл. ед. 2,5 3,02*1 3,2*1 3,4*1
Примечание: * — p<0,05
Таблица 2.
Показатели иммунограммы в группах (M±m)
Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4
Лимфоциты, 109/л Т-лимфоциты 109/л 2,4±0,1 1,35±0,1 2,1±0,1 1,29±0,02 2,0±0,02*1 1,17±0,1*1 1,59±0,1*123 0,78±0,1*123
Примечание: * — p<0,05
зе показателей иммунограммы (табл. 2) выявлено снижение общего количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов в третьей и четвертой группах (p=0,03-0,01).
Проведенный анализ показал значимость психоэмоционального состояния в снижении количества иммунных клеток. Начиная с третьей группы, у лиц с наличием депрессии и тревоги отмечается снижение общего количества лимфоцитов, а также Т- и В-лимфоцитов (p=0,01-0,04). Корреляционный анализ выявил отрицательную взаимосвязь между наличием признаков депрессии и количеством лимфоцитов (r=-0,42-0,61, p<0,05), уровнем тревоги и количеством Т-лимфоцитов (r=-0,56-0,76, p<0,05) и Т-лимфоцитов хелперов (r=-0,51 -0,81, p=<0,05) во 3-й и 4-й группах. Кроме этого, хламидийная инфекция сочетается со снижением иммунных факторов. У лиц с наличием антител C.pneumoniae выявлено снижение количества Т-лимфоцитов с 1,27±0,1х109/л до 0,81±0,1х109/л (р=0,02) и В-лимфоцитов с 0,32±0,02х109/л до 0,11±0,03х109/л (р=0,01), по сравнению с лицами без этой инфекции. На фоне снижения факторов адаптивного иммунитета отмечается активация врожденного иммунитета, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию иммунной системы [15]. Увеличение фагоцитарных показателей особенно проявляется в третьей и четвертой группах. ФЧ в третьей группе составило 0,87±0,1 усл. ед., в четвертой — 0,92±0,02 усл. ед., против 0,62±0,1 усл. ед. в первой группе (p=0,03). ИАФ, указывающий на активность фагоцитов, составил 1,43±0,1 усл. ед. и 1,58±0,05 усл. ед. в третьей и четвертой группах соответственно, против 1,21 ±0,1 усл. ед. в первой группе (p=0,01). Корреляционный анализ выявил взаимосвязи между инфекционными факторами и показателями фагоцитоза в третьей и четвертой группах. Можно предположить, что активация фагоцитоза инициирована инфекционными факторами, т.к. выявляется прямая корреляция между CMV и ИАФ (r=0,41, p<0,05) в 3-й группе, и 4-й группе (r=0,55, p<0,05).
С увеличением числа ФР, кроме изменения толщины КИМ сонных артерий, возрастания инфекционной нагрузки и ослабления иммунной системы происходит развитие внутрисосу-дистого микровоспаления. На это указывает увеличение количества CRP в исследуемых группах. При этом в четвертой группе уровень CRP достиг значений, указывающих на наличие системного воспаления [16, 17].
О нарастании воспалительного процесса в группах свидетельствует и увеличение провоспалительных цитокинов (IL-8,
IL-1, NFa). Такой синергизм изменений CRP и цитокинов связан с тем, что синтез CRP регулируется цитокинами [17, 18]. Одновременно с этим наблюдается уменьшение количества противовоспалительного IL-4. В четвертой группе, где имеются признаки развития вну-трисосудистого воспаления, между толщиной КИМ и количество CRP выявлена взаимосвязь на уровне r=0,35 (p<0,05), КИМ и TNFa r=0,58 (p<0,05).
Выявляется корреляционная связь между маркерами воспаления и инфекционными факторами. Уже во второй группе уровень CRP коррелирует с количеством антител к CMV (r=0,33, p<0,05), в третьей группе — C.pneumoniae с TNFa (r=0,55, p<0,05) и IL-1 (r=0,57, p<0,05). В четвертой группе C.pneumoniae и CMV коррелируют с CRP (r=0,42 и r=0,54 соответственно, p<0,05). ИИН также имеет взаимосвязь с CRP, начиная со второй группы (r=0,31 -0,68, p<0,05), и с IL-8 в третьей и четвертой группах (r=0,37-0,50, p<0,04) и с TNFa (r=0,65, p<0,03).
Показатели липидного обмена в изучаемых группах характеризовались следующим: ОХС во 2-4 группах был на уровне 4,4±0,08 — 5,5±0,2 ммоль/л, что статистически отличалось от первой группы — 3,8±0,1 ммоль/л (p=0,02-0,001). ХС-ЛПНП увеличивался от 1,46±0,14 в первой группе до 3,7±0,2 ммоль/л в четвертой (p=0,03-0,001). ХС-ЛПВП уменьшался с 1,80±0,16 ммоль/л в первой группе до 1, 1 ±0,1 ммоль/л в четвертой группе (p=0,03-0,01). Триглицериды возрастали с 1,13±0,09 ммоль/л в первой группе до 2,2±0,1 ммоль/л у лиц 4-й группы (p=0,02-
0,01). Из всех показателей липидного обмена в первой группе с КИМ имели корреляцию только ХС-ЛПВП. Эта корреляция была отрицательной и составляла r=-0,49 (p=0,04). Примерно такие же величины корреляции между этими показателями наблюдались и в других группах. Начиная с третьей группы, с толщиной КИМ имели достоверную прямую связь и другие показатели липидного обмена (ТГ, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПНП). Эти корреляции были на уровне r=0,31-0,62 (p<0,05). Во второй группе ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП имеют отрицательную корреляцию с частотой и выраженностью вирусной инфекции (HSV-1 и CMV), наибольших величин корреляция достигает в четвертой группе, где коэффициент корреляции составил r=-0,72-0,81 (p<0,05). Такие взаимоотношения между изучаемыми показателями можно объяснить увеличением потребления этого класса липопро-теидов при активации вирусной инфекции. Отрицательные корреляционные взаимоотношения между ЛПНП и вирусными агентами также могут быть связаны с их конкуренцией за общие сайты на поверхности клеточных мембран [4, 5].
Заключение
Анализ приведенных выше результатов исследования показывает, что по мере увеличения количества ФР выявляются признаки активации инфекционного процесса при ослаблении факторов приобретенного иммунитета. Ослабление контроля со стороны приобретенного иммунитета наблюдается в условиях увеличения стрессовой нагрузки и формирования депрессивных тенденций и симптомов тревожности. Увеличение инфицирования вирусами (CMV, HSV-1) и ^pneumoniae отмечается при наличии комбинации ФР. У лиц с наличием трех и более ФР, наряду с высокой инфициро-ванностью, отмечается повышение маркеров воспаления до значений, характеризующих наличие латентного системного
Таблица 3.
Маркеры воспаления в группах (M±m)
Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4
CRP мкг/мл IL1, пг/мл IL4, пг/мл IL8, пг/мл TNFa, пг/мл INFy, пг/мл 0,56±0,1 7,9±0,9 9,7±2,8 3,4±1,3 3,1±0,1 47,9±13,1 3,9±0,5*1 13,3±2,3 7,1±1,2 7,3±2,1 4,1±1,2 92,7±16,4 5,7±0,8*1 16,2±2,0*1 4,6±1,4 78,5±4,8*12 12,8±1,5*12 523,7±24,2 11,3±1,5*123 24,1±1,5*12 1,2±0,8*12 156,8±11,3*123 29,7±2,4*123 840,9±21,5*123
Примечание : * — p<0,05
воспалительного процесса. Все эти процессы имеют тесную взаимосвязь с толщиной КИМ, которая увеличена до патологических значений в группе лиц с тремя и более ФР
Таким образом, увеличение количества и комбинация ФР сочетается с увеличением инфицирования организма внутриклеточными инфекциями на фоне снижения показателей адаптивного иммунитета, развитием хронического латентного воспалительного процесса и утолщением КИМ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Иванова Н.В. Модулирующее влияние факторов риска на морфофункциональные параметры сердца и аорты у практически здоровых лиц: автореф. ... дис. к.м.н. — Пермь. — 2009. — С. 23.
2. Кисляк О.А., Сторожаков Г.И., Петрова Е.В. и др. Толщина комплекса интима-медиа у подростков и лиц молодого возраста. — Росс. кардиолог, ж., 2005; 4: 9-24.
3. Оганов РГ. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2002; 1: 5-9.
4. Гуревич В.С., Плесков В.М, Левая М.В. и др. Инфекция вирусами гриппа при прогрессирующем атеросклерозе. — Кардиология, 2002; 7: 21-24.
5. Плесков В.М., Банников А.И., Гуревич В.С. и др. Вирусы гриппа и атеросклероз: роль атеросклеротических бляшек в поддержании персистентной формы гриппозной инфекции. — Вестн. Рос. АМН, 2003; 4: 10-13.
6. Fong I.W., Chiu В., Viira Е. et. al. Rabbit model for Chlamydia pneumoniae infection. J Clin Microb 1997; 35: 1: 48-52.
7. Флизер Д. Противовоспалительные эффекты блокады ан-гиотензиновых рецепторов 1-го типа у пациентов с гипертензией
и сосудистым микровоспалением. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010; 9 (7): 14-20.
8. Vanderheyden М., Kersschot F., Paulus WJ. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 5: 747-752.
9. Система авторизированного медицинского профилактического обследования (САМПО). Б.В. Головской, Я.Б. Ховаева, В.А. Тарасов, и др. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ. № 2001611516. — М., Роспатент, 2001.
10. Долгов В.В., Титов В.Н., Творогова М.Г. и др. Лабораторная диагностика нарушений обмена липидов. Тверь: Губернская медицина, 1999, 54.
11. Zigmon F.S., Snaith R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale. Acia Psychiatr scand 1983; 67: 361-370.
12. Наследов А.Д. Математические методы психологического исследования. Анализ и интерпретация данных. СПб: Речь, 2004, 392.
13. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL. — М.: Форум, 2004, 464.
14. Черешнев В.А., Морова А.А., Рямзина И.Н. Биологические законы и жизнеспособность человека. Пермь: Изд-во Пермской ГСХА, 2006, 300.
15. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете. СПб, 2006, 261.
16. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероза: значение С-реактивного белка. — Кардиология, 1999; 2: 81-85.
17. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. — СПб: Наука, 2001, 423.
18. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M. et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004; 350: 1387-97.
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
фолиевая кислота не защищает от атеросклероза
В последние годы проведено несколько исследований, целью которых было установить, снижают ли витамины группы В риск сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых людей. Очередное исследование показало, что прием пищевых добавок с фолиевой кислотой не замедляет образования атеросклеротических бляшек на стенках артерий.
Основой для исследования послужил тот факт, что витамины группы В, в частности фолиевая кислота, снижают уровень гомо-цистеина в крови. (Высокий уровень гомоцистеина связан с повышенным риском тромбообразования, инфарктов и инсультов.)
Однако исследование среди больных атеросклерозом не выявило какого-либо положительного эффекта фолиевой кислоты. Настоящее же исследование проводилось среди пожилых людей, имеющих высокий уровень гомоцистеина, но не страдающих явными сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В исследовании под руководством д-ра Dr. Petra Verhoef участвовали случайно отобранные 819 человек в возрасте от 50 до 70 лет. Каждый из них ежедневно принимал фолиевую кислоту или плацебо в течение 3 лет. Доза фолиевой кислоты в сутки составила 800 мг, что вдвое превышает обычно рекомендуемую суточную норму для взрослых.
Выяснилось, что, хотя уровень гомоцистеина снизился у испытуемых в среднем на 26%, на маркеры атеросклероза — толщину внутренней стенки сонных артерий и их эластичность — фолиевая кислота не оказала никакого воздействия.
По мнению д-ра Verhoef, пожилым людям лучше получать необходимое суточное количество фолиевой кислоты путем полноценного питания. Фолаты — природная форма фолиевой кислоты — содержатся в листовой зелени, шпинате, фасоли и горохе, спарже и брокколи.
Результаты исследования опубликованы в журнале «Американский журнал лечебного питания» (American Journal of Clinical Nutrition).
http://www.medlinks.ru
кардиология. ревматология. функциональная диагностика
