CC BY
23ВЕСТНИК ФИЗИОТЕРАПИИ И КУРОРТОЛОГИИ № 4, 2020 УДК: 616.72-002.77:571.27:577.175.328 DOI:10.37279/2413-0478-2020-26-4-26-28
Соболева Е. М, Каладзе Н. Н.
СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ЦИТОКИНОВ И УРОВНЯ ПРОЛАКТИНА У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА САНАТОРНО-КУРОРТНОМ
ЭТАПЕ РЕАБИЛИТАЦИИ
ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», Медицинская академия имени С. И. Георгиевского, г. Симферополь
Soboleva E. M, Kaladze N. N.
STATE OF THE CYTOKINE SYSTEM AND THE LEVEL OF PROLACTIN IN PATIENTS WITH JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS AT THE SANATORIUM STAGE
OF REHABILITATION
V.I. Vemadsky Crimean Federal University, Medical academy named after S. I. Georgievsky, Simferopol
РЕЗЮМЕ
Цель исследования - оценить роль пролактина и противовоспалительных цитокинов в патогенезе ювенильного ревматоидного артрита. Материал и методы. На этапе санаторно-курортной реабилитации обследовано 40 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом. Контрольную группу (КГ) составили 15 практически здоровых сверстников. Определение количественной концентрации в сыворотке крови показателей цитокинового статуса (ИЛ-4, ИЛ-10) и пролактина проводили методом «двухступенчатого» иммуноферментного анализа (ELISA). Результаты. У пациентов с ЮРА значения противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов достоверно (р<0,01) превышали показатели контрольной группы. Были выявлены корреляции между степенью активности заболевания и содержанием ИЛ-4 (r=-0,46; р<0,05), уровнем ИЛ-10 и проявлениями функциональной недостаточности (r=-0,43; р<0,05), что подтверждает факт снижения противовоспалительного потенциала, ассоциированного с увеличением степени активности заболевания и, как следствие, прогрессированием функциональной недостаточности у пациентов данной группы. Изменения содержания пролактина у больных ЮРА выражались в его достоверно более высоких значениях по сравнению с КГ. При этом нивелировались половые различия, характерные для здоровых детей. Показатели уровня пролактина сохранялись достоверно высокими, по сравнению со здоровыми сверстниками, независимо от возраста, формы и степени активности заболевания. Заключение. У пациентов с ЮРА выявлено достоверное повышение уровня пролактина и противовоспалительных цитокинов. Полученные данные свидетельствует об универсальности повышения уровня пролактина при данной патологии и его возможной роли в патогенезе заболевания, как регулятора равновесия между про- и противовоспалительными модуляторами.
Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, цитокины, пролактин.
SUMMARY
The aim of the study was to assess the role of prolactin and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of juvenile rheumatoid arthritis. Material and methods. At the sanatorium stage of rehabilitation, 40 patients with juvenile rheumatoid arthritis were examined. The control group (CG) consisted of 15 practically healthy peers. Determination of the ciuantitative concentration in blood serum of indicators of cytokine status (IL-4, IL-10) and prolactin was carried out by the method of "two-stage" enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Results. In patients with JRA, the values of anti-inflammatory (IL-4, IL-10) cytokines significantly (p<0.01) exceeded the values of the control group. Correlations were found between the degree of disease activity and the content of IL-4 (r=-0.46; p<0.05), the level of IL-10 and manifestations of functional failure (r=-0.43; p<0.05), which confirms the fact of a decrease in the anti-inflammatory potential associated with an increase in the degree of disease activity and, as a conseauence, the progression of functional failure in patients of this group. Changes in the content of prolactin in patients with JRA were expressed in its significantly higher values compared with CG. At the same time, the sex differences characteristic of healthy children were leveled. Indicators of prolactin levels remained significantly high compared with healthy peers, regardless of age, form and degree of disease activity. Conclusion. Patients with JRA showed a significant increase in the level of prolactin and anti-inflammatory cytokines. The data obtained indicate the universality of increasing the level of prolactin in this pathology and its possible role in the pathogenesis of the disease, as a regulator of the balance between pro- and anti-inflammatory modulators.
Key words: juvenile rheumatoid arthritis, cytokines, prolactin.
Ювенильные артриты являются актуальной проблемой современной педиатрии и ревматологии, что обусловлено ростом заболеваемости, ухудшением качества жизни, высоким уровнем инвалиди-зации, значительными социально-экономическими потерями для общества и семьи [1]. Патогенез ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) до сих пор остается одной из наиболее сложных и интенсивно изучаемых проблем. Считается, что в основе патогенеза заболевания лежит развитие аутоиммунного воспаления и дисбаланс в системе цитокинов [2].
Гомеостаз во время воспаления достигается балансом между цитокинами и гормонами. Среди
пептидных гормонов важную роль во взаимодействии и регуляции активности клеток иммунной системы играет пролактин - универсальный гормон, секретируемый не только передней долей гипофиза, но и иммунными клетками. Структурный анализ пролактина и его рецепторов показал их связь с семейством цитокинов. При аутоиммунных заболеваниях часто отмечаются повышенные уровни пролактина [3, 4]. В последние два десятилетия отмечается увеличение доказательств взаимодействия пролактина с иммунной системой, в том числе и при ревматоидном артрите [5, 6].
Пролактин усиливает экспрессию нескольких генов, кодирующих провоспалительные цитокины
(IL-6, IL-8, IL-12ß, TNF) и увеличивает продукцию IL-6, IL-8 и IL-12ß макрофагами [7].
Было показано, что пролактин может продуцироваться макрофагами, В-клетками, NK-клетками, Т-клетками, тимоцитами и мононукле-арными клетками периферической крови [8]. Тем не менее, молекулярные механизмы, регулирующие экспрессию гормона в иммунной системе и вовлеченные факторы, до сих пор не полностью исследованы.
Цель исследования - оценить роль пролактина и противовоспалительных цитокинов в патогенезе ювенильного ревматоидного артрита.
Материалы и методы
Исследования проводились на базе ГУДССКС «Здравница» (г. Евпатория). Было обследовано 40 больных ЮРА, в возрасте от 7 до 16 лет (средний возраст 12,30±0,22). Системную форму заболевания диагностировали у 7 детей, суставную - у 33 больных. На период обследования у 7 пациентов преобладала умеренная степень активности процесса, у 22 - минимальная и 10 детей находились в стадии ремиссии. По длительности заболевания больные распределились следующим образом: у 16 детей стаж болезни составил от 1 до 3 лет, у 10 - от 3 до 6 лет и у 14 - более 6 лет.
Контрольную группу (КГ) составили 15 практически здоровых сверстников.
Определение количественной концентрации в сыворотке крови показателей цитокинового статуса (ИЛ-4, ИЛ-10) и пролактина проводили методом «двухступенчатого» иммуноферментного анализа (ELISA). Использовались следующие тест-систем: интерлейкины ("Вектор-Бест", Россия), пролактин (ООО «Хема-Медика» г. Москва).
Полученные в процессе исследования данные обрабатывались методом математической статистики с использованием сертифицированного компьютерного пакета обработки данных «STATISTICA-6» для работы в среде Windows. Определялись основные статистические характеристики: среднее (М), ошибка среднего (m) и стандартное отклонение, достоверными считались результаты при р<0,05. Проверка гипотез о равенстве двух средних производилась с использованием непараметрических методов статистики. Для оценки степени взаимосвязей проводился корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции (r) Спирмена.
Результаты и их обсуждение
Проведенное нами исследование показало, что у пациентов с ЮРА значения противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов достоверно (р<0,01) превышают показатели контрольной группы (табл.1).
Таблица 1
Показатели цитокинового профиля у больных ЮРА
Показатели Здоровые дети (n=15) Дети с ЮРА (n=40) Р2-1
1 2
ИЛ-4 (пг/мл) б,бб±2,1б 50,10 ± 4,80 р<0,01
ИЛ-10 (пг/мл) 9,12±2,58 20,87 ± б,71 р<0 ,01
В отношении противовоспалительного потенциала была выявлена достоверная прямая корреляционная связь средней силы (г=0,59; р<0,05) межДУ уровнями ИЛ-4 и ИЛ-10. Также были выявлены корреляции между степенью активности заболевания и содержанием ИЛ-4 (г=-0,46; р<0,05), уровнем ИЛ-10 и проявлениями функциональной недостаточности (г=-0,43; р<0,05), что подтверждает факт снижения противовоспалительного потенци-
ала, ассоциированного с увеличением степени активности заболевания и, как следствие, прогресси-рованием функциональной недостаточности у пациентов данной группы.
Изменения содержания пролактина у больных ЮРА выражались в его достоверно более высоких значениях по сравнению с КГ (табл. 2).
Таблица 2
Содержание пролактина (мЕд/л) в сыворотке крови у больных ЮРА
Показатели Здоровые дети (n=15) Дети с ЮРА (n=40) Р2-1
1 2
Пролактин 224,70±14,38 353,б4±10,43 р<0,01
При этом нивелировались половые различия, характерные для здоровых детей. У девочек уровень пролактина составил 353,25±14,85 мЕд/л, у мальчиков - 354,07±14,72 мЕд/л (р<0,001) (в КГ -255,75±20,62 мЕд/л, р<0,001 и 193,66±17,15 мЕд/л, р<0,001, соответственно). Показатели уровня про-лактина сохранялись достоверно высокими, по сравнению со здоровыми сверстниками, независимо от возраста, формы и степени активности заболевания. Достоверных отличий внутри групп (возраст, форма, степень активности) не выявлено. Полученные нами данные совпадают с исследованиями у больных ревматоидным артритом [7, 9]. Данный факт свидетельствует об универсальности повышения уровня пролактина при данной патологии и его возможной роли в патогенезе заболевания, как регулятора равновесия между про- и противовоспалительными модуляторами.
Выводы
У больных ЮРА выявлено достоверное повышение уровня пролактина и противовоспалительных цитокинов.
Выявлена зависимость между состоянием противовоспалительного потенциала, с одной стороны, и активностью и степенью функциональной недостаточности, с другой.
«Феномен» стойкой гиперпролактинемии не имел гендерных отличий: наблюдался во всех возрастных группах и не зависел от клинических проявлений заболевания (формы и степени активности).
Полученные данные свидетельствует об универсальности повышения уровня пролактина при данной патологии и его возможной роли в патогенезе заболевания, как регулятора равновесия между про- и противовоспалительными модуляторами.
Перспективы
Дополнительные исследования ПРЛ и его регуляции необходимы для лучшего понимания роли в физиологии и патофизиологии аутоиммунных заболеваний. Нормализация уровня пролактина как мишень для таргетной терапии ЮРА.
Литература/References
Никишина И. П., Костарева О. М. Ювенильный артрит в детской и взрослой ревматологической службе - проблема преемственности в ведении пациентов. // Научно-практическая ревматология. - 2018. - Т.56 - №2. - С.138-143. [Nikishina I. P., Kostareva O. M. Yuvenil'nyy artrit v detskoy i vzrosloy revmatologicheskoy sluzhbe - problema preemstvennosti v vedenii patsientov. Nauchno-
prakticheskaya revmatologiya. 2018;56(2):138-143. (in Russ.)] DOI: 10.14412/1995-4484-2018-138-143
Mellins E. D., Macaubas C., Grom A. A. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions. Nat Rev Rheumatol. 2011;7:416-26.
DOI: 10.1038/nrrheum.2011.68.
2.
Jara L. J., Medina G., Saavedra M. A., Vera-Lastra O., Navarro C. Prolactin and autoimmunity. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 40:50-59. Samperi I., Lithgow K., Karavitaki N. Hyperprolactinaemia. J. Clin. Med. 2019;8:2203.
Adan N., Ledesma-Colunga M. G., Reyes-Lopez A. L., Martinez de la Escalera G., Clapp C Arthritis and prolactin: a phylogenetic viewpoint. Gen Comp Endocrinol. 2014; 203:132-136. Tempi E., Koeller M., Riedl M., Wagner O., Graninger W., Luger A. Anterior pituitary function in patients with newly diagnosed rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1996;35(4):350-6. Tang M. W., Reedquist K. A., Garcia S., Fernandez B. M., Codullo V., Vieira-Sousa E., et al. The prolactin receptor is ex-
pressed in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis synovial tissue and contributes to macrophage activation. Rheumatology (Oxford). 2016;55(12):2248-59.
Gingras M. C., Margolin J. F. Differential expression of multiple unexpected genes during U937 cell and macrophage differentiation detected by suppressive subtractive hybridization. Exp Hematol. 2000;28(1):65-76.
Tang M. W., Koopman F. A., Visscher J. P., de Hair M. J., Gerlag D. M., Tak P. P. Hormone, metabolic peptide, and nutrient levels in the earliest phases of rheumatoid arthritis-contribution of free fatty acids to an increased cardiovascular risk during very early disease. Clin Rheumatol. 2017;36(2):269-78.
Сведения об авторах
Каладзе Николай Николаевич - д.мед.н., профессор, заведующий кафедрой педиатрии, физиотерапии и курортологии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», 295051, Россия, Республика Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина 5/7, тел. раб. +7(3652) 27-66-26, e-mail: evpediatr@rambler.ru
Соболева Елена Михайловна - к.мед.н., доцент кафедры педиатрии, физиотерапии и курортологии, инфекционных болезней Медицинской академии имени С. И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», 295051, Россия, Республика Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина 5/7, тел. раб. +7(3652) 27-66-26, е-mail: alex_sobolev64@mail.ru
Information about authors
Kaladze N.N. - http://orcid.org/0000-0002-4234-8801
Soboleva E.M. - http://orcid.org/0000-0002-4813-8936
Конфликт интересов. Авторы данной статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансовой или какой-либо другой поддержки, о которой необходимо сообщить.
Conflict of interest. The authors of this article confirmed financial or any other support with should be reported.
Поступила 02.08.2020 г.
Received 02.08.2020
4
8
5
6
9
7
