CC BY
140
© Коллектив авторов, 2019
Калинин С.А.1, Шульгина С.М.1, Антропова Е.Н.1, Рыкова М.П.1, Садова А.А.1, Кутько О.В.1, Орлова К.Д.1, Яздовский В.В.2, Кофиади И.А.2
Состояние системы иммунитета человека и животных при физических нагрузках различного генеза
1 ФГБУН Государственный научный центр Российской Федерации - «Институт медико-биологических проблем» РАН, 123007, г. Москва, Россия
2 ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, 115478, г. Москва, Россия
Физическая активность оказывает существенное влияние на иммунную систему человека и животных. При этом следует отметить, что на сегодняшний день механизмы данного воздействия не вполне изучены, а имеющиеся данные противоречивы. В настоящем обзоре авторы попытались систематизировать результаты исследований, посвященных характеристике физиологических и генетических особенностей функционирования ключевых компонентов иммунной системы при физических нагрузках различного генеза и интенсивности. Описаны качественные и количественные параметры адаптивного и врожденного иммунного ответа, а также рассмотрены основные современные теории, объясняющие наблюдаемые изменения. В обзоре исследовано влияние пониженной физической активности в различных моделях с гипокинезией, в том числе при реальном космическом полете, где отчетливо прослеживаются гиподинамические эффекты, а также рассматривается роль физических нагрузок как системы профилактики действия экстремальных факторов при орбитальных космических полетах.
Ключевые слова: иммунная система; физические нагрузки; тренировки
Статья поступила 21.02.2019. Принята в печать 16.04.2019.
Для цитирования: Калинин С. А., Шульгина С.М., Антропова Е.Н., Рыкова М.П., Садова А. А., Кутько О.В., Орлова К.Д., Яздовский В.В., Кофиади И. А. Состояние системы иммунитета человека и животных при физических нагрузках различного генеза. Иммунология. 2019; 40 (3): 72-82. doi: 10.24411/0206-4952-2019-13008.
Финансирование. Базовая тематика 65.1 в рамках государственного задания ФГБУН Государственный научный центр Российской Федерации - «Институт медико-биологических проблем» РАН.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Kalinin S.A.1, Schulgina S.M.1, Antropova E.N.1, Rykova M.P.1, Sadova A.A.1, Kutko O.V.1, Orlova K.D.1, Yazdovskiy V.V.2, Kofiadi I.A.2
The immune system status of humans and animals during exercises of various origin
1 Institute of Biomedical Problems of the Russian Academy of Sciences, 123007, Moscow, Russia
2 NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, 115522, Moscow, Russia
Для корреспонденции
Калинин Сергей Алексеевич -кандидат биологический наук, старший научный сотрудник лаборатории физиологии иммунной системы ФГБУН Государственный научный центр Российской Федерации - «Институт медико-биологических проблем» РАН, Москва, Россия E-mail: [email protected]
Physical activity has a significant impact on the immune system of humans and animals. It should be noted that to date, the mechanisms of this impact have not been fully studied, and the available data are contradictory. In this review, the authors tried to systematize the results of studies on the characteristics of physiological and genetic features of the functioning of the key components of the immune system under physical stress of different Genesis and intensity. The qualitative and quantitative parameters of adaptive and innate immune response are described, as well as the main modern theories explaining the observed changes are considered. The review examines the effect of reduced physical activity in various models with hypokinesia, including real comic flight, where hypodynamic effects are clearly observed, and also considers the role of physical activity as a system for preventing the action of extreme factors in orbital space flights.
Keywords: immune system; physical loads; trainings
Received 21.02.2019. Accepted 16.04.2019.
For citation: Kalinin S.A., Shulgina S.M., Antropova E.N., Rykova M.P., Sadova A.A., Kutko O.V., Orlova K.D., Yazdovskiy V.V., Kofiadi I.A. The immune system status of humans and animals during exercises of various origin. Immunologiya. 2019; 40 (3): 72-82. doi: 10.24411/0206-4952-2019-13008. (in Russian)
Acknowledgments. Fundamental theme of the Institute of biomedical problems of the Russian Academy of Sciences 65.1. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For correspondence
Kalinin Sergey A. - PhD, Senior Researcher in Laboratory of Immune System Physiology of Institute of Biomedical Problems of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia E-mail: [email protected]
Термины «общая физическая активность» и «физические упражнения» (в контексте нагрузки) часто употребляют как синонимы. И хотя у этих видов активности действительно много общего, следует указать и на их различия. Под общей физической активностью обычно понимают любое перемещение в пространстве, продуцирующее активность скелетной мускулатуры и расход энергии, в то время как упражнения являются спланированной, структурированной и регулярно повторяющейся физической активностью. Физическую активность в обоих смыслах удобно классифицировать, основываясь на ее энергетической стоимости, выраженной в метаболически эквивалентных единицах (metabolic-equivalent score), которые представляют собой соотношение количества энергии, тратящейся на перемещение килограмма веса в течение часа, к количеству энергии, тратящейся на тот же килограмм веса в покое [1, 2]. Физическую активность, таким образом, можно разделить по интенсивности на легкую, умеренную (metabolic-equivalent score < 6) и высокую (metabolic-equivalent score > 6). Широко известен факт благотворного влияния регулярной умеренной физической активности на ряд физиологических систем и конкретных физиологических признаков, таких как инсулиновая чувствительность, адипогенез и т. д. На сегодняшний день применение физической активности в терапевтических целях весьма распространено. В первую очередь этому способствуют высокая эффективность подходов и их легкая реализация с минимальными затратами на оборудование [1,3-5].
Физическая активность, как следует из результатов многих исследований, оказывает значительный эффект на иммунную систему, однако подробности механизмов, через которые это воздействие реализуется, изучены недостаточно. При этом многие авторы отмечают, что интенсивные тренировки приводят к снижению числа и активности ряда иммунных клеток, в то время как физические нагрузки умеренного характера, напротив, стимулируют иммунную систему [6-8]. Возможно, именно с этой особенностью связана установленная обратная зависимость между частотой заболеваний верхних дыхательных путей (upper respiratory tract infections, URTI) и интенсивностью физической активности, в том числе упражнений [9]. Кроме того, снижение эффективности иммунного ответа, выраженное в увеличении заболеваемости URTI, наблюдалось также в период длительного отсутствия тренировок. Частота заболеваемости URTI зависит также от длительности и типа выполняемой физической нагрузки [10]. В табл. 1 приведены сравнительные характеристики изменений в состоянии и функционировании иммунной системы под влиянием физической активности той или иной интенсивности.
Влияние факторов реального и моделируемого космического полета на иммунную систему
Влияние физической активности на иммунитет активно рассматривалось ранее и изучается в настоящее время в контексте кратко- и долговременных космических полетов, а также возможной колонизации Луны
и Марса. Еще в 1991 г. были перечислены и детально рассмотрены факторы космического полета, воздействие которых отрицательно влияет на иммунитет космонавтов, такие как стресс, повышенный радиационный фон, депривация сна, постоянный контакт членов экипажа в замкнутом пространстве и т. п. [11]. При этом исследования, проведенные НАСА в рамках миссии «Скайлэб-2,3,4», указывают на повышение эффективности функционирования иммунной системы, связанное с выполнением физических упражнений на борту орбитальной станции [12, 13]. В работе показано, что в зависимости от продолжительности нахождения на орбите, интенсивности выполняемых физических упражнений снижается выраженность характерных при долговременном космическом полете лейкоцитоза и лимфоцитопении у космонавтов по приземлении. Также наблюдалось улучшение пролиферативной способности лимфоцитов при выполнении регулярных физических нагрузок на орбитальной станции, сокращался период восстановления показателей иммунитета до предполетных норм.
На материале, собранном в экспедициях «Спейс Шаттла», было показано, что условия орбитального полета оказывают значительное влияние на продукцию цитокинов. У крыс из одной такой экспедиции по возвращении на Землю были взяты пробы иммунных клеток селезенки для культивирования in vitro [14]. Данная культура клеток продемонстрировала значительное снижение синтеза интерферона-у при отсутствии достоверных изменений в уровне представленности других цитокинов. Следует особо подчеркнуть, что схожие результаты получены и в экспериментах с вывешиванием (т. е. частичной разгрузкой опорно-двигательного аппарата) [15, 16].
В модельных гипокинезических экспериментах с участием добровольцев были отмечены изменения иммунной системы, схожие с таковыми у космонавтов после продолжительных орбитальных миссий. В некоторых работах [17, 18] описываются изменения в показателях иммунного ответа у испытуемых после гипокинезии в течение 370 сут, в том числе снижение числа Т- и В-лимфоцитов в периферической крови, снижение функции НК-клеток, а также эффективности противовирусного иммунитета. Было отмечено увеличение продукции ИЛ-1, снижение продукции ИЛ-2, а также понижение эффективности макрофагов и нейтрофилов [19]. Таким образом, поскольку влияние на иммунитет космического полета и гипокинезии схожи по своим последствиям, изучение воздействия физической активности различной модальности на иммунную систему может стать ключевым направлением в разработке средств и методик профилактики описываемых негативных эффектов.
Влияние физических нагрузок на систему иммунитета
Занятия спортом условно можно разделить на силовые (анаэробные) и аэробные тренировки. Силовые (анаэробные) нагрузки - это упражнения, при которых мышечный аппарат работает за счет энергии полу-
Таблица 1. Значимые эффекты острых и умеренных физических нагрузок на системы врожденного и адаптивного иммунитета (на основе данных J. Romeo и соавт. [20])
Показатель Врожденный иммунитет Адаптивный иммунитет
Нагрузки высокой интенсивности Т Количества циркулирующих НК-клеток 4 Цитотоксической активности НК-клеток Т Количества циркулирующих грануло-цитов и моноцитов Т Фагоцитоза гранулоцитами и моноцитами 4 Экспрессии ТЬЯ Т Секреции кортизола Т Уровня С-реактивного белка Т Числа циркулирующих лимфоцитов 4 Пролиферативного ответа лимфоцитов при инкубации с митогенами Т Соотношения СБ4+/СБ8+ в лимфоцитарном пуле Т Уровня провоспалительного цитокина ИЛ-6, противовоспалительных ИЛ-10 и ИЛ-1га 4 Соотношения ТЫ-ЛЪ2-клеток 4 Экспрессии ФНОа 4 Секреции ^А в слюне и на слизистых носоглотки 4 Экспрессии МНС11 Т Количества Т-клеток памяти (фенотип СБ45ЯО+) и наивных Т-клеток (фенотип СБ45КА+) Т Соотношения СБ45ЯО+/СБ45КА+
Нагрузки умеренной интенсивности 4 Снижение маркеров, связанных с системными воспалительными процессами (провоспалительные цитокины клеток иммунитета, С-реактивный белок, адипокины, белки воспаления, экспресси-руемые скелетной мускулатурой) 4 Концентрации ИЛ6, а также экспрессии его мРНК, особенно при регулярных физических нагрузках Отсутствие снижения IgA в слюне и на слизистых
Примечание. TLR - толл-подобные рецепторы.
ченной в процессе анаэробного гликолиза, а аэробное нагрузки - любой вид физического упражнения относительно низкой интенсивности, где кислород используется как основной источник энергии для поддержания мышечной двигательной деятельности.
Силовые физические нагрузки
Вопросу динамических изменений (количество, временные рамки) различных типов лейкоцитов и лимфоцитов под воздействием широкого спектра тренировочных программ силовых физических нагрузок посвящено довольно много исследований. В большей части этих работ измерения проводились либо после разовой физической нагрузки (комплекса упражнений), либо после разовой нагрузки до, во время и после регулярных силовых тренировок (вплоть до полугода).
Согласно нескольким независимым исследованиям, число моноцитов в крови нарастает в ходе выполнения физической нагрузки. При этом пик приходится либо на точку сразу после выполнения силовых упражнений (immediate post, IP), либо, в отдельных случаях, через 120 мин после их завершения (post exercise, PE). Пиковые значения количества моноцитов держатся в течение 90-120 мин после прекращения нагрузки, либо, в некоторых случаях, приходят к фоновым значениям на 30-45-й минуте постнагрузочного периода.
Более устойчивая реакция на силовую нагрузку характерна для нейтрофилов. Их численность увеличивается до пиковой немедленно после прекращения нагрузки и удерживается на этом уровне до 2 ч PE, а по некоторым данным, может не снижаться и до 2-3 сут. Силовые физические упражнения не оказывают значительного влияния на количество базофилов и эози-
нофилов, однако в ряде случаев отмечено уменьшение их числа ниже базового уровня после точки 120 мин РЕ [21-23].
Реакция СБ4+-Т-хелперов на силовые физические нагрузки весьма разнообразна. Их численность может не меняться под воздействием нагрузки [21], характеризоваться умеренными изменениями в сторону увеличения [22] либо же значительно повышаться с пиком численности между точкой 1Р и на 15-й минуте РЕ. Через 30 мин РЕ численность СБ4+-клеток возвращается к базовому уровню [23]. Объяснить наблюдаемую картину ответа, учитывая вариативность условий выполнения физических упражнений в эксперименте, на сегодняшний день не удалось. СБ8+-лимфоциты резко увеличивают свою численность сразу после нагрузки, после чего их численность плавно возвращается к базовому уровню в течение 15-45 мин. В-лимфоциты также показывают резкое увеличение численности в точке 1Р, но возвращение к базовым значениям протекает медленнее, в течение 2 ч. Натуральные киллеры (НК-клетки) увеличивают численность при выполнении физических упражнений с пиком в точке 1Р. Плато держится около 15 мин, после чего возвращается к базовому уровню в точке 30-45 мин РЕ, а в ряде случаев даже к значениям ниже базового уровня в точке 120 мин РЕ [22, 24].
Авторы также утверждают, что описанные изменения наблюдаются и при эксперименте с разовой физической нагрузкой при условии предварительных регулярных тренировок длительностью не менее полугода, однако при этом указывают на необходимость дополнительных исследований в этом направлении. Более того, при сравнительной характеристике групп тренированных и нетренированных испытуемых одного
возраста разницы в изменении динамики численности белых клеток крови после силовых упражнений не установлено [22]. Варьирование времени отдыха между выполнением отдельных серий упражнений в проведенных экспериментах качественно не влияло на профиль изменения количества клеток иммунной системы в период РЕ, однако подчеркивается значительное увеличение магнитуды этих изменений. Отмечается также увеличение магнитуды изменений СБ19+-В-лимоцитов, СБ4+- и СБ8+-Т-клеток, пропорциональное концентрации лактата в крови испытуемых. При этом не наблюдается какой-либо связи между концентрацией лактата и изменением численности моноцитов и гранулоцитов [24]. Сообщается также об обратно пропорциональной зависимости скорости увеличения нейтрофилов и снижения рабочей нагрузки, однако эти данные нуждаются в дополнительной проверке.
Еще одним интересным с точки зрения физиологии наблюдением является то, что различные модификации экспериментов с силовыми упражнениями, связанные в первую очередь с изменениями общей нагрузки, периодами отдыха между сетами упражнений, тренированности испытуемых, вызывают изменения в содержании катехоламинов в крови. Катехоламины, как известно, являются регуляторами давления в сердечнососудистой системе, частоты и силы сердечных сокращений, а также связаны с выделением ряда гормонов. Кроме того, катехоламины связаны с изменениями в распределении и активности НК-клеток. Связь колебания численности НК-клеток и концентрации катехо-ламинов подтверждается экспериментами с инфузией этих веществ, после прекращения которой число НК-клеток падало ниже базовых доэкспериментальных значений [25].
Важным фактором, способным оказать влияние на эффективность иммунного ответа, является рост концентрации адреналина и норадреналина с началом физической нагрузки. Их концентрация достигает пика примерно через 5 мин после нагрузки, затем адреналин почти сразу (в течение нескольких минут) возвращается к своему базовому уровню, а норадреналин держит пиковый уровень концентрации еще 15 мин. С выбросом адреналина связывают факт перераспределения иммунных клеток, экспрессирующих на своей поверхности такие специфические адгезионные молекулы, как УЬЛ-4 (преимущественно на НК-клетках) и Ь-селектины (преимущественно на нейтрофилах).
Также после силовой физической нагрузки растет уровень кортизола в крови, особенно при выполнении в экспериментах упражнений с большим числом повторов (так называемых сетов) и малым временем отдыха между ними (0,5-2 мин). Динамика уровня кортизола такова: от точки 1Р его уровень растет, достигая пика на 30-й минуте РЕ, до 60-й минуты его уровень держит плато, после чего к 90-120-й минуте уровень кортизола падает до исходного и даже ниже, полностью восстанавливаясь через 4 ч. Данная динамика сопоставима с динамикой изменения числа нейтрофилов и моноци-
тов, и некоторые исследователи склонны видеть в этом связь между уровнем кортизола и активностью иммунного ответа [26, 27]. В экспериментах с искусственным введением кортизола между 2 и 6 ч после инъекции наблюдались ярко выраженные лимфоцитопения на фоне нейтрофилии. Эта картина схожа с наблюдением увеличения числа нейтрофилов и снижения CD8+-лимфоцитов и НК-клеток на тех же временных отрезках после выполнения силовых физических нагрузок.
Лейкоциты и лимфоциты экспрессируют на своей поверхности такие рецепторы, как CD64 и CD11b/18. Первый отвечает за связывание с Fc-участком тяжелой цепи IgG и экспрессируется преимущественно нейтро-филами и моноцитами, второй - за связывание белка системы комплемента iC3b и, помимо нейтрофилов и моноцитов, экспрессируется на поверхности НК-клеток. Было показано, что экспрессия этих рецепторов на нейтрофилах увеличивалась после однократной серии упражнений с силовой нагрузкой, причем в большей степени, нежели после 2 следующих друг за другом серий упражнений [27]. На макрофагах и моноцитах представлены также TLR4 и CD14 (являющийся корецепто-ром TLR4), которые распознают липополисахариды и фрагменты клеточных бактериальных стенок. Было показано, что экспрессия этих рецепторов выше у нетренированных испытуемых по сравнению с лицами, регулярно выполняющими силовые тренировки. Опираясь на работы, указывающие на то, что у испытуемых с большей экспрессией TLR4 наблюдается большее выделение провоспалительных цитокинов в ответ на липо-полисахариды, авторы делают вывод, что снижение плотности TLR4 на иммунокомпетентных клетках при регулярных тренировках может являться одним из механизмов снижения воспалительных реакций организма, наблюдаемых при подобного рода активности.
Одной из реакций организма на факторы внешней среды (в том числе, такие, как физические нагрузки) является регуляция экспрессии различных генов. Это преимущественно гены, ассоциированные с функцией лейкоцитов и лимфоцитов. Изучение генной экспрессии в клетках иммунной системы - важный инструмент для понимания молекулярных механизмов наиболее ранних стадий ответа этой системы на физические нагрузки. Так, L.A. Carlson и соавт. [28] показали, что у молодых тренированных мужчин, выполнявших в течение 30 мин силовые упражнения с нагрузкой в 45-65% от максимальной, через 2 ч после окончания воздействия наблюдались значимые изменения пула генов, связанных с цитотоксичностью НК-клеток, деятельностью транскрипционного фактора NF-kB, апоптозом, опосредуемым деятельностью цитотоксических Т-клеток, а также с рецепторами Т-лимфоцитов. Значительно увеличивается экспрессия гена орозомукоида-1 (ORM1), который количественно увеличивается при широком спектре стрессовых воздействий (травмы, воспаление, физические нагрузки и т. д.), угнетает митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов, принимает участие в иных иммуномодуляторных процессах,
барьерной функции и функции переносчика. Растет также экспрессия гена металлопротеиназы-9 (MMP9) -белка, способного к расщеплению экстрацеллюляр-ного матрикса, участвующего в формировании тканей, активации иных металлопротеиназ, регуляции транскрипции генов и трансляции белков ряда цитокинов. MMP9, взаимодействуя с TGF-P, играет ключевую роль в рекрутинге макрофагов в кровоток из окружающих тканей, ремоделинге тканей и в запуске ангиогенеза. Установлено также увеличение экспрессии регулятор-ного пептида DAAM из семейства Wnt, члены которого играют ключевую роль в регуляции пролиферации и миграции эндотелиальных клеток. Экспрессия CD160, поверхностного маркера, связанного с НК-клетками и цитотоксическими Т-клетками, напротив, снижается. В работе A.G. Storey и соавт. [29] отмечается 1,5-3-кратное увеличение экспрессии генов CCL4, CXCR4, DDIT4 через 3 ч после силовой тренировки с нагрузкой в 90% от максимальной. Белок, кодируемый геном, является митоген-индуцируемым монокином и одним из главных факторов, подавляющих ВИЧ, продуцируется CDS-клетками, моноцитами, являясь также важным провоспалительным и обладающим регенеративными свойствами агентом. Преимущественно экспрессируе-мый лимфоцитами белок CXCR4 - это рецептор фактора SDF1, продуцирующийся в тканях при их повреждениях. Третий ген кодирует белок-маркер гипоксии и/или повреждения ДНК, а также он является ингибитором синтеза белка в клетке.
Однако гораздо больше фактических данных получено при изучении экспрессии генов до и после длительных силовых тренировок. Остановимся на некоторых из них. Так, R. Jiménez-Jiménez и соавт. [30] установили, что у пожилых мужчин наблюдается рост мРНК NO-синтазы 2 и простагландин-эндопероксидной синтазы 2 (ключевого фермента синтеза простагланди-нов) как после первого сеанса силовых нагрузок, так и после второго (посттренировочного). При этом уровень мРНК ИЛ-6 вырастал только после первого пула силовых нагрузок. R. Fernandez-Gonzalo и соавт. [31] отметили, что острая физическая нагрузка силовыми упражнениями увеличивает экспрессию генов CD14 и TLR4 как у мужчин, так и у женщин, при этом уровень мРНК ФНО и связанного с ним белка TRAF6 увеличивался только у женщин. Однако после тренировочного периода уровень экспрессии ФНО снижается у мужчин, а TRAF6^ женщин, при этом уровень экспрессии CD14 и TLR4 не меняется по сравнению с первым сеансом нагрузок. Согласно данным P. Rodriguez-Miguelez и соавт. [32] в группе тренированных испытуемых достоверно повышен уровень экспрессии ИЛ-10. Авторы утверждают, что регулярные силовые тренировки могут быть хорошим инструментом для снижения провоспалитель-ного статуса посредством увеличения соотношения ИЛ-10/ФНО. Кроме того, улучшение воспалительно-оксидативного профиля после регулярных силовых тренировок связано со снижением уровня транскриптов генов AGER, NCF1 и CCL2 [33]. Резюмируя, можно го-
ворить о том, что регулярные (и, что более важно, нечрезмерные) силовые нагрузки оказывают противовоспалительный эффект.
Аэробные физические нагрузки и иммунитет
В этом разделе (как и в предыдущем) прежде всего будут затронуты вопросы изменений врожденного и адаптивного иммунитета под действием разовых интенсивных (65-90% максимальной нагрузки) и регулярных низкоинтенсивных (45-50%) аэробных физических нагрузок (бег, езда на велосипеде/велотренажере, плавание, ходьба).
Реакция иммунной системы на острые аэробные нагрузки схожа с таковой в случае нагрузок силовых. Так, число нейтрофилов во время выполнения упражнений растет, достигая пика сразу после прекращения действия нагрузки, после чего повышенное количество этих клеток держится на протяжении нескольких часов. Как полагают авторы, эти две фазы связаны с действием катехола-минов и кортизол-опосредованного выхода нейтрофилов из костного мозга [34-36]. Нейтрофилы второй стадии, по-видимому, являются менее активными с функциональной точки зрения при дополнительных внешних стимулах (например, при воздействии патогенов). Так же, как и в случае силовых нагрузок, наблюдается увеличивающийся на протяжении 2 ч с точки 1Р моноцитоз, возникающий как вследствие гемодинамических факторов, так и вследствие катехоламинового и кортизоль-ного воздействия на сосудистый эндотелий [37]. Данный механизм подтверждается исследованиями, в которых введение пропранолола снижает моноцитоз, а введение адреналина, наоборот, увеличивает [38].
Аэробная нагрузка влияет не только на количественные характеристики лейкоцитарного пула, но и на экспрессию различных антигенов на поверхности иммуно-компетентных клеток. При острых аэробных нагрузках повышается уровень в периферической крови субпопуляции с фенотипом СБ14+/СБ16+-клеток, вовлеченной в процессы, связанные с системной воспалительной реакцией [39]. Острая нагрузка снижает количество моноцитов с фенотипом СБ14+/ТЬЯ1, СБ14+/ТЬЯ2, СБ14+/ ТЬЯ4, но степень этого снижения разнится от эксперимента к эксперименту по неустановленным причинам [40, 41]. Рядом исследователей отмечено, что разовые аэробные нагрузки снижают способность моноцитов к синтезу таких цитокинов, как ИЛ-6, ИЛ-1а, ФНОа, в ответ на стимуляцию соответствующими лигандами ТЬЯ [42]. Представляют интерес результаты исследования влияния острой физической нагрузки на функцию зрелых макрофагов, свидетельствующие о снижении экспрессии МНС класса II и, как следствие, о снижении антиген-презентирующей функции этой популяции клеток [42, 43].
О влиянии острых аэробных нагрузок на такой важный компонент иммунной системы, как дендритные клетки, практически ничего не известно. Есть немногочисленные работы, указывающие на численное снижение этого типа клеток при нагрузке. Оценке воз-
действия острых аэробных (и не только) нагрузок на НК-клетки и их цитотоксические свойства посвящено гораздо больше исследований. В ответ на острые нагрузки НК-клетки массово мобилизуются, их количество в кровотоке сразу после выполнения упражнений резко возрастает, причем эта мобилизация протекает по-разному в зависимости от конкретного фенотипа клетки. В кровотоке под действием острых аэробных нагрузок наблюдается повышение соотношения СВ56+Ьг18117СБ56+<11Ш-ЫК-клеток [44]. При этом лимфоциты фенотипа СБ56+Ьг18И характеризуются пониженными цитотоксическими свойствами. Несмотря на то что в краткосрочном периоде после нагрузки наблюдается увеличение цитотоксической активности НК-клеток периферической крови в 0,5-2 раза (связанное в первую очередь с увеличением числа НК-клеток), при чрезмерной продолжительности и/или интенсивности выполняемой нагрузки цитотоксическая активность резко снижается на период от нескольких часов до пары суток. Таким образом, изменения относительной представленности популяций НК-клеток на фоне острой аэробной нагрузки может быть связано со снижением эффективности иммунного ответа. Это может косвенно подтверждаться высокой заболеваемостью профессиональных спортсменов респираторными инфекциями после периода напряженных тренировок [44, 45].
На циркулирующие в периферической крови лимфоциты острые аэробные упражнения действуют двухфазно. В течение нагрузки и непосредственно после нее наблюдается резкий количественный рост лимфоцитов, сменяющийся на первых же стадиях восстановительного периода (от 30 мин до нескольких часов) снижением численности вплоть до уровня ниже базового (уровень до начала нагрузки), с последующим медленным возвращениям к значениям нормы. Этот профиль характерен в большей степени для Т-лимфоцитов и в меньшей - для В-клеток. Магнитуда изменений пропорциональна выполняемой нагрузке и в меньшей степени - длительности [46].
Мобилизация лимфоцитов ассоциирована с воздействием адреналина как напрямую, посредством регуляции экспрессии поверхностных адгезионных молекул, так и опосредованно, через усиление сердечного выброса и повышение давления в сосудах. Плотность Р2-адренорецепоторов на поверхности лимфоцитов заметно возрастает после острой аэробной нагрузки. Наибольшая плотность этих рецепторов наблюдается на НК-клетках, несколько меньше - на СБ8+- и В-клетках и в наименьшей степени - на СБ4+-лимфоцитах. Не исключено, что разной плотностью адренорецепторов объясняется разная степень магнитуды количественных изменений этих субпопуляций лимфоцитов после острой аэробной нагрузки. Острая нагрузка смещает соотношение ТИ - и ТЪ2-лимфоцитов в сторону преобладания последних. Причем до сих пор не ясно, с чем связано это смещение: с усилением апоптоза или же с перераспределением клеток между кровотоком и депо [47, 48].
Проблеме активации лимфоцитов под действием аэробных острых нагрузок посвящено множество работ. Утверждается, что после таких воздействий, при стимуляции митогенами, уровень активации Т-лимфоцитов значительно увеличивается как in vivo, так и in vitro. Это выражается в повышенной экспрессии маркеров CD69, CD25, HLA-DR, CD45RA, CD45RO. Пока не до конца ясно, чем является такое изменение фенотипа: следствием привлечения клеток в кровоток или же изменений внутри самих клеток [49-51]. Гуморальное звено иммунитета в меньшей степени подвержено влиянию разовых нагрузок. После нагрузки количество иммуноглобулинов в сыворотке или в культуре В-лимфоцитов при стимуляции митогенами практически не меняется (или незначительно увеличивается) [52]. Наблюдаемые в некоторых работах изменения (в основном после довольно продолжительного по времени воздействия), касаются преимущественно IgM, хотя есть данные, указывающие на изменение концентрации IgG и IgA [46, 53].
Регулярные аэробные тренировки вызывают иные эффекты. Они в малой степени влияют на изменения количества нейтрофилов в периферической крови. При этом тренировки высокой и сверхвысокой интенсивности по своему влиянию схожи с разовым острым воздействием на количество и функциональные свойства нейтрофилов. Исследования людей, регулярно занимающихся спортом, также показали, что у них уменьшается уровень моноцитов с фенотипом CD14+/CD16+ и TLR4, а также снижается воспалительный ответ моноцитов на липополисахариды [54-56].
Сведения о влиянии регулярных аэробных тренировок на НК-клетки довольно противоречивы. Результаты ранних работ говорят о том, что умеренные аэробные тренировки увеличивают цитотоксическую активность НК-клеток [57, 58]. Но более поздние исследования, основанные на анализе более многочисленных выборок, утверждают противоположное: цитотоксическая активность НК-клеток повышается (15 нед умеренных тренировок) [59] либо вовсе не изменяется (1 год тренировок) [60]. Регулярные усиленные тренировки приводят к снижению цитотоксичности НК-клеток [61, 62]. При этом умеренные нагрузки, по-видимому, не оказывают влияния на количество и функции лимфоцитов, если рассматривать людей, ведущих малоподвижный образ жизни, до и после тренировочной сессии. Однако тренировки с большой нагрузкой, особенно у людей регулярно занимающихся спортом, приводят к падению количества циркулирующих Т-клеток, снижают их про-лиферативный потенциал, а также снижают синтез иммуноглобулинов В-клетками [63-65]. Общий принцип взаимосвязи между регулярными/разовыми нагрузками и состоянием врожденного/адаптивного иммунитета схематически представлен на рисунке.
Гуморальное звено иммунитета также подвержено влиянию аэробных нагрузок. Впервые влияние интенсивных физических нагрузок на иммунитет слизистых (mucosal immunity), где первостепенную роль в защите от респираторных заболеваний играют секреторные
Мозг
Упражнения
Сердце
✓ \
Симпатическая нервная система Нейроэндокринная
АКТТ
Тсердечного выброса
I
ТАД
Реакция со стороны сосудистой системы
(почки, мышцы, Калехоламины селезенка, легкие)
Кора
надпочечников
Кортизол
Иные иммунные медиаторы:
- цитокины;
- хемокины;
- белки теплового шока
Периферическая циркуляция
Перераспределение клеток:
- молекулы адгезии
Преимуществен- -ная мобидизация клеток с измененным эффекторным фенотипом
II
экспрессия Миграция
цитокинов в ткани
- уничтожение и обратно микроорганизмов
Потенциальные механизмы влияния острых и регулярных физических нагрузок на системы врожденного и адаптивного иммунитета (на основе данных [66])
антитела ^А и ^М, было замечено почти 20 лет назад в ходе наблюдений за профессиональными лыжниками [67]. Уровень ^А в слюне спортсменов, регулярно участвующих в соревнованиях, был значимо ниже, чем у лыжников из запасной команды, не участвовавших в соревнованиях. Степень снижения иммуноглобулинов коррелировала со степенью сложности гонки. Последующие исследования элитных спортсменов также подтвердили связь снижения концентрации ^А в слюне с увеличением длительности и/или мощности физической нагрузки [68]. Однако имеются и противоположные данные, свидетельствующие об увеличении количества антител подтипа А в слюне бегунов-марафонцев после дистанции в 42 км и у спортсменов командных видов спорта, таких, как баскетбол. Некоторые исследования показывают, что имеет место увеличение ^А после умеренных аэробных физических нагрузок, хотя большинство исследователей склонны считать, что умеренные физические нагрузки практически не влияют на изменение уровня ^А в слюне [69]. Таким образом, особенности воздействия длительных регулярных тренировок на секрецию антител слизистых поверхностей (в частности слюны) требуют дальнейшего изучения. Ранние работы [67, 70] демонстрируют более низкую секрецию иммуноглобулинов слюны в группе профессиональных спортсменов по сравнению с нетренированными людьми. Однако противоположные данные показывают значения ^А [71], ^М и [61] на 70-77% выше в группе регулярно тренирующихся испытуемых.
Иммунный комплекс слизистых поверхностей га-строинтестинальной системы состоит из собственной пластинки слизистой оболочки (lamina propria), брыжеечных лимфоузлов и собственно эпителиальных клеток кишечника. Эти составляющие участвуют в процессах миграции и депонировании клеток врожденного и приобретенного иммунитета. Во время негативных воздействий на пищеварительную систему увеличивается число клеток, продуцирующих классические цитокины про- и противовоспалительного характера (ИЛ-6, ИЛ-1Р, ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-14), а также хемокины CCL6, CCL14, CCL15 (на животной модели), усиливающие миграцию нейтрофилов, Т-лимфоцитов и макрофагов из общего кровотока.
Установлено, что регулярные физические нагрузки средней интенсивности оказывают положительное влияние и на иммунный комплекс слизистых кишечника: увеличивается секреция противовоспалительных цитокинов, соотношение Th1/Th2 смещается в сторону последних [72]. В той же работе подчеркивается важность состава кишечной микробиоты для нормального функционирования иммунной системы слизистых. Физические нагрузки оказывают существенное влияние на состав микробиоты. Так, у грызунов после 5 нед умеренных аэробных нагрузок наблюдалось двукратное увеличение популяции бактерий, производящих бутират - основной энергетический источник клеток эпителия кишечника, участвующих, помимо прочего, в регуляции воспалительных процессов [73]. J.J. Choi и соавт. [74] обнаружили что мыши, в течение
6 нед подвергающиеся умеренной аэробной физической нагрузке, намного легче переносят воздействие токсического полихлорированного бифенила на желудочно-кишечную систему, при этом только у тренирующихся мышей в микробиоте наблюдалось большое количество лактобацилл, являющихся важным компонентом поддержки иммунной функции слизистой кишечника. Также такого рода нагрузки снижают количество бактерий Erysipelotrichaceae и Turicicibacteraceae, связанных с ожирением и воспалением слизистой кишечника. Имеются данные, указывающие на связь Turicicibacteraceae с иммунной системой, так как рядом исследователей показано значительное снижение популяции этих бактерий у иммунодефицитных мышей по В-, Т-лимфоцитам, нокаутированным по гену TLR^-рецептора [74].
Гендерные отличия в реакции иммунной системы на физические нагрузки
В контексте данной работы важно рассмотреть различия в реакции иммунной системы на нагрузки в зависимости от пола испытуемого, т. е. с учетом воздействия различных половых гормонов. Так, например, известно, что при острых интенсивных физических нагрузках концентрация тестостерона в крови увеличивается так же, как и при умеренных физических нагрузках. Пролонгированные физические нагрузки (например, бег на марафонскую дистанцию), напротив, снижают содержание тестостерона в крови. Установлено, что тестостерон оказывает влияние на функционирование адаптивного и врожденного звеньев иммунитета [75]. При введении in vitro дигидротестостерона наблюдается снижение продукции ИЛ-4, ИЛ-5 и ИФН-у культурой анти-CD3-активированных лимфоцитов мышей, при отсутствии изменений продукции ИЛ-2. У людей добавление к клеточной культуре лимфоцитов тестостерона (1 нМ) ингибирует синтез IgG и IgM. При этом в культуре моноцитов также редуцируется количество ИЛ-6.
Воздействие эстрогенов при антигенной стимуляции, приводит к развитию иммунного ответа по Th2-пути, в то время как андрогены, напротив, связаны с повышением активности Th1-клеток [76]. В рамках того же исследования установлено положительное влияние эстрогенов на В-лимфопоэз и увеличение синтеза иммуноглобулинов, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10, в то время как андрогены оказывают противоволожный эффект, стимулируя развитие Т-лимфоцитов, синтеза ИЛ-2, активации CD8+-клеток. При этом на изменения концентрации половых гормонов оказывает влияние интенсивность задаваемой физической нагрузки.
При физических нагрузках выделяется ряд цитоки-нов и миокинов. Начальный этап характеризуется продукцией провоспалительных цитокинов - ИЛ-6, ФНОа и ИЛ-1Р, через короткое время в крови появляются растворимые формы рецепторов к ним, а вслед за этим наблюдается выход противовоспалительных цитокинов, в основном ИЛ-10. Таким образом, время действия про-воспалительных цитокинов, активирующих первичный иммунный ответ, ограничено. Кроме того, регулярные
тренировки снижают количество выделяемых цитоки-нов при острой высокоинтенсивной нагрузке. В работе Н. и11иш и соавт. [50] указывается на то, что даже высокоинтенсивные физические нагрузки не изменяют экспрессии мРНК цитокинов в иммунных клетках. Таким образом, основным источником цитокинов в периферической крови при физических нагрузках могут быть не иммунокомпетентные клетки, а мышцы.
Установлению связи межполовых различий в выработке цитокинов с интенсивностью физических нагрузок посвящено незначительное количество исследований. В ряде работ сообщается об отсутствии различий в сыворотке крови мужчин и женщин ИЛ-10, ИЛ-1га, ИЛ-6, ИЛ-8 сразу после и через 1,5 ч после марафонской дистанции, а также после умеренной и высокоинтенсивной нагрузки на велоэргометре. Были обнаружены различия между женщинами, находящимися в разных фазах менструального цикла. Так, после часовой пробежки с субмаксимальной нагрузкой у женщин в люте-альной стадии цикла наблюдался провоспалительный цитокиновый статус, характеризующийся повышенной экспрессией генов ИЛ-12гЬ, ИФН-у и рецептора про-стагландина Б2, а также пониженной продукцией ИЛ-6 и рецепторов к ИЛ-1. У женщин в фолликулярной стадии цикла изменения выражены меньше.
Некоторые исследования указывают на отсутствие межполовых различий в изменении показателей врожденного иммунитета после умеренных аэробных нагрузок. Однако есть работы, которые говорят о большем увеличении нейтрофилов и лимфоцитов после умеренных нагрузок у женщин, принимающих оральные контрацептивы, по сравнению как с мужчинами, так и с женщинами, не пользующимися данными препаратами. Похожие данные имеются также для НК-клеток: эффект аэробных нагрузок на иммунную систему ассоциирован с приемом оральных контрацептивов. После нагрузок число НК-клеток у женщин, принимающих препараты, значительно выше, чем у мужчин или женщин, не принимающих контрацептивы.
Данные по уровню нейтрофилов в периферической крови довольно противоречивы - указываются эксперименты, в которых у женщин меньше нейтрофилов после нагрузки, но в большей части исследований различий не наблюдалось, кроме групп, принимающих оральные контрацептивы, в которых отмечено увеличение ней-трофилов по сравнению с мужчинами и не принимающими контрацептивы женщинами.
В некоторых работах указывается на 40% увеличение количества лимфоцитов у женщин после умеренной аэробной нагрузки длительностью 1,5 ч, а также на 3035% увеличение числа НК-клеток сразу после, через 30 и 60 мин после умеренной нагрузки у женщин, причем фенотипически увеличивается доля клеток СБ56а1ш [51, 52]. Динамика изменения содержания эстрогенов у женщин, которые ведут сидячий образ жизни и находятся в одной фазе (фолликулярной) менструального цикла, изменяется различным образом после умеренных и высокоинтенсивных физических нагрузок [77]. При
умеренных нагрузках концентрация эстрогенов увеличивается в 2 раза на следующие сутки PE, в то время, как при нагрузках высокой интенсивности подобное увеличение наблюдается немедленно по окончании нагрузки со снижением почти до базального уровня через 24 ч. Авторы отмечают увеличение бактерицидной активности нейтрофилов, повышение их фагоцитарной активности и хемотаксиса непосредственно в точке PE со снижением практически к базальному уровню через сутки. Наблюдаются различия и в профиле цитокинов: так, при интенсивной нагрузке достоверно увеличиваются уровни ИФН-у и ИЛ-ip в точке PE, после умеренной нагрузки в большей степени (чем при интенсивной нагрузке) растут значения ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6. Однако авторы не могут однозначно соотнести описанные изменения с колебаниями именно половых гормонов, а не катехоламинов. Таким образом, вопрос об однозначной корреляции половых гормонов и изменений иммунных показателей остается открытым.
Экспрессия ряда генов, связанных с функцией и поддержанием физиологического гомеостаза иммунной системы, также претерпевает изменения в условиях воздействия аэробных нагрузок. Так, работы E. Fehrenbach и соавт. [78], D.V. Maltseva и соавт. [79] и D.A. Sakharov и соавт. [80] указывают на то, что после аэробных нагрузок у тренированных испытуемых по сравнению с нетренированными выросла экспрессия мРНК белков теплового шока, усиливающих действие цитокинов и являющихся одними из субстратов TLR, в частности HSPBP1, HSPA1A. Кроме того, вырастает экспрессия белка, распознающего пептидогликаны PGLYRP1. M.D. Ferrer и соавт. [81], изучая проблематику про-и антиоксидантной системы лимфоцитов, отметили, что в этих клетках пловцов после часовых тренировок растет уровень экспрессии гена BCL2, блокирующего апоптоз, белка UCP3, митохондриального белка, раз-
■ Литература/References_
1. Caspersen C.J., Powell K.E., Christenson G.M. Physical activity, exercise, and physical fitness: definitions and distinctions for health-related research. Public Health Rep. 1985; 100: 126-31.
2. Ainsworth B.E, Haskell W.L., Leon A.S., et al. Compendium of physical activities, classification of energy costs of human physical activities. Med. Sci. Sports Exerc. 1993; 25: 71-80.
3. Hambrecht R., Wolf A., Gielen S., et al. Effect of exercise on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 454-60.
4. Braith R.W., Stewart K.J. Resistance exercise training: its role in the prevention of cardiovascular disease. Circulation. 2006; 113: 2642-50.
5. Senchina D.S., Kohut M.L. Immunological outcomes of exercise in older adults. Clin. Interv. Aging. 2007; 2: 3-16.
6. Timmons B.W., Cieslak T. Human natural killer cell subsets and acute exercise: a brief review. Exerc. Immunol Rev. 2008; 14: 8-23.
7. Brolinson P.G., Elliott D. Exercise and the immune system. Clin. Sports Med. 2007; 26: 311-319.
8. Klentrou P., Cieslak T., McNeil M., et al. Effect of moderate exercise on salivary IgA and infection risk in humans. Eur. J. Appl. Physiol. 2002; 87: 153-8.
деляющего окислительное фосфорилирование от синтеза АТФ, переводя энергию в рассеянное тепло. При этом изменений экспрессии гена каталазы, глутати-онной каталазы, а также белка РРАЯвОА, коактива-тора транскрипции, регулирующего экспрессию ряда белков, связанных с энергетическим метаболизмом, не наблюдалось. В другой работе [82] указано, что при умеренных нагрузках в моноцитах и лимфоцитах увеличивается экспрессия гемоксигеназы-1, имеющей, как предполагается, противовоспалительное и иммунно-протективное действие. Также после разовой аэробной умеренной нагрузки установлено увеличение экспрессии генов таких белков, как СБ36 (тромбоспондино-вый рецептор), МЯ1Н3, АВСА1, которые являются ключевыми регуляторми липидного и энергетического обмена, одновременно имеющими близкое отношение к процессам воспаления [83]. Наблюдалось усиление экспрессии ФНОа, ТЬЯ4 [84]. Что касается регулярных длительных и/или высокоинтенсивных тренировок, то исследователи отмечают в лейкоцитах повышенную экспрессию ИЛ-6 и ФНОа на фоне снижения таковой для ИЛ-10 [85]. Кроме того, после 6-недельных интенсивных аэробных тренировок отмечается рост экспрессии генов PPARGC1A, К4, CD14. Экспрессия генов CXCL2, ИЛ6, Са2, ФНО при этом снижается [86].
Заключение
Подводя итог, отметим, что на иммунный статус человека влияет не столько вид тренировки (силовая или аэробная), сколько ее интенсивность, длительность, регулярность и периоды отдыха между тренировками, т. е. чрезмерно редкие, равно как и чрезмерно частые и/или интенсивные физические нагрузки оказывают негативное влияние на иммунитет. Для укрепления иммунитета рекомендуются регулярные умеренные физические нагрузки как силового, так и аэробного характера.
9. Chubak J., McTiernan A., Sorensen B., et al. Moderate-intensity exercise reduces the incidence of colds among postmenopausal women. Am. J. Med. 2006; 119: 937-42.
10. Matthews C.E., Ockene I.S., Freedson P.S., et al. Moderate to vigorous physical activity and risk of upperrespiratory tract infection. Med. Sci. Sports. Exerc. 2002; 34: 1242-8.
11. Criswell-Hudak B.S. Immune response during space flight. Exp. Gerontol. 1991; 26: 289-96.
12. Kimzey S.L. Hematology and immunology studies. In: Johnston R.S., Dietlein L.F. (eds). Biomedical Results from Skylab. NASA Special Publication 377. Washington, DC, 1977: 249-82.
13. Kimzey S.L., Johnson P.C. Hematological and immunological studies. In: Nicogossian A.E. (ed.). The Apollo-Soyuz Test Project Medical Report. NASA Special Publication 411. Washington, DC, 1977: 101-18.
14. Gould C.L., Lyte M., Williams J.A., Mandel A.D., et al. Inhibition of interferon-gamma but normal interleukin-3 production from rats flown on the Space Shuttle. Aviat. Space Environ. Med. 1978; 58: 983.
15. Sonnenfeld G., Morey E.R., Williams J.A., Mandel A.D. Effect of a simulated weightlessness model on the production of rat interferon. J. Interferon Res. 1982; 2: 267.
16. Berry W.D., Murphy J.D., Smith B.A., Taylor G.R., et al. Effect of microgravity modeling on interferon and interleukin responses in the rat. J. Interferon Res. 1991; 11: 243.
17. Konstantinova I.V., Lesnyak A.T., Antropova Y.N., et al. The human immune system in response to a 1-year period of hypokinesia and long-term space flight. USSR Space Life Science Digest. 1991; 30: 31-2.
18. Rykova M.P., Meshkova D.O. The natural cell-mediated cytotoxicity system in hypokinesia with head-down tilt 370 days in duration . USSR Space Life Science Digest. 1991; 30: 30-4.
19. Schmitt D.A., Schaffar L., Taylor G.R., et al. Use of bed rest and head-down tilt to simulate spacefl ight-induce immune system changes. J. Interferon Cytokine Res. 1996; 16 : 151-7.
20. Romeo J., Wärnberg J., Pozo T., Marcos A. Physical activity, immunity and infection. Proc. Nutr. Soc. 2010; 69 (3): 390-9.
21. Stock C., Schaller K., Baum M., Liesen H., et al. Catechol-amines, lymphocyte subsets, and cyclic adenosine monophosphate production in mononuclear cells and CD4+ cells in response to submaximal resistance exercise. Eur. J. Appl. Physiol. Occup. Physiol. 1995; 71: 166-72.
22. Ramel A., Wagner K.H., Elmadfa I. Acute impact of submaximal resistance exercise on immunological and hormonal parameters in young men. J. Sports. Sci. 2003; 21: 1001-8.
23. Simonson S.R., Jackson C.G. Leukocytosis occurs in response to resistance exercise in men. J. Strength Cond. Res. 2004; 18: 266-71.
24. Miles M.P., Kraemer W.J., Nindl B.C., et al. Strength, workload, anaerobic intensity and the immune response to resistance exercise in women. Acta Physiol. Scand. 2003; 178: 155-63.
25. Schedlowski M., Hosch W., Oberbeck R., et al. Catechol-amines modulate human NK cell circulation and function via spleen-independent beta 2-adrenergic mechanisms. J. Immunol. 1996; 156: 93-9.
26. Nieman D.C., Henson D.A., Sampson C.S., Herring J.L., et al. The acute immune response to exhaustive resistance exercise. Int. J. Sports Med. 1995; 16: 322-8.
27. Pizza F.X., Davis B.H., Henrickson S.D., Mitchell J.B., et al. Adaptation to eccentric exercise: effect on CD64 and CD11b/CD18 expression. J. Appl. Physiol. 1996; 80: 47-55.
28. Carlson L.A., et al. Changes in transcriptional output of human peripheral blood mononuclear cells following resistance exercise. Eur. J. Appl. Physiol. 2011; 111 (12): 2919-29.
29. Storey A.G., et al. Stress responses to short-term intensified and reduced training in competitive weightlifters. Scand. J. Med. Sci. Sports. 2015; 26 (1): 29-40.
30. Jimenez-Jimenez R., et al. Eccentric training impairs NF-kappaB activation and over-expression of inflammation-related genes induced by acute eccentric exercise in the elderly. Mech. Ageing Dev. 2008; 129 (6): 313-21.
31. Fernandez-Gonzalo R., et al. Effects of eccentric exercise on toll-like receptor 4 signaling pathway in peripheral blood mononuclear cells. J. Appl. Physiol. 1985. 2012; 112 (12): 2011-8.
32. Rodriguez-Miguelez P., et al. Role of toll-like receptor 2 and 4 signaling pathways on the inflammatory response to resistance trainingin elderly subjects. Age (Dordr.). 2014; 36 (6): 9734.
33. Gano L.B., et al. Increased proinflammatory and oxidant gene expression in circulating mononuclear cells in older adults: amelioration by habitual exercise. Physiol. Genomics. 2011; 43 (14): 895-902.
34. Peake J.M. Exercise-induced alterations in neutrophil degranulation and respiratory burst activity: possible mechanisms of action. Exerc. Immunol. Rev. 2002; 8: 49-100.
35. Robson P.J., Blannin A.K., Walsh N.P., et al. Effects of exercise intensity, duration and recovery on in vitro neutrophil function in male athletes. Int. J. Sports Med. 1999; 20: 128-13.
36. McCarthy D.A., Macdonald I., Grant M., et al. Studies on the immediate and delayed leucocytosis elicited by brief (30-min) strenuous exercise. Eur. J. Appl. Physiol. Occup. Physiol. 1992; 64: 513-7.
37. Okutsu M., Suzuki K., Ishijima T., et al. The effects of acute exercise-induced cortisol on CCR2 expression on human monocytes. Brain Behav. Immun. 2008; 22: 1066-71.
38. Tvede N., Kappel M., Klarlund K., et al. Evidence that the effect of bicycle exercise on blood mononuclear cell proliferative responses and subsets is mediated by epinephrine. Int. J. Sports. Med. 1994; 15: 100-4.
39. Hong S., Mills P.J. Effects of an exercise challenge on mobilization and surface marker expression of monocyte subsets in individuals with normal vs. elevated blood pressure. Brain Behav. Immun. 2008; 22: 590-9.
40. Lancaster G.I., Khan Q., Drysdale P., et al. The physiological regulation of toll-like receptor expression and function in humans. J. Physiol. 2005; 563: 945-55.
41. Starkie R.L., Rolland J., Angus D.J., et al. Circulating mono-cytes are not the source of elevations in plasma IL- 6 and TNF-alpha levels after prolonged running. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2001; 280: 769-74.
42. Woods J.A., Ceddia M.A., Kozak C., et al. Effects of exercise on the macrophage MHC II response to inflammation. Int. J. Sports Med. 1997; 18: 483-8.
43. Ceddia M.A., Voss E.W. Jr., Woods J.A. Intracellular mechanisms responsible for exercise-induced suppresson of macrophage antigen presentation. J. Appl. Physiol. 2000; 88 : 804-10.
44. Cooper M.A., Fehniger T.A and Caligiuri M.A. The biology of human natural killer cell subsets. Trends Immunol. 2001; 22: 633-40.
45. Timmons B.W., Cieslak T. Human natural killer cell subsets and acute exercise. Exerc. Immunol. Rev. 2008; 14: 8-23.
46. Shek P.N., Sabiston B.H., Buguet A., et al. Strenuous exercise and immunological changes: a multiple-time-point analysis of leukocyte subsets, CD4/CD8 ratio, immunoglobulin production and NK cell response. Int. J. Sports. Med. 1995; 16: 466-74.
47. Shephard R.J. Adhesion molecules, catecholamines and leucocyte redistribution during and following exercise. Sports Med. 2003; 33: 261-84.
48. Steensberg A., Toft A.D., Bruunsgaard H., et al. Strenuous exercise decreases the percentage of type 1 T cells in the circulation. J. Appl. Physiol. 2001; 91: 1708-12.
49. Gillum T.L., Kuennen M.R., Schneider S., Moseley P. A review of sex differences in immune function after aerobic exercise. Exerc. Immunol. Rev. 2011;17: 104-21.
50. Ullum H., Martin P., Diamant M., et al. Bicycle exercise enhances plasma IL-6 but does not change IL-1a, IL-1 ß, or TNF-a prem-RNA in BMNC. J. Appl. Physiol. 1994; 77: 93-7.
51. Timmons B.W., Hamadeh M.J., Devries M.C., Tarnopolsky M.A. Influence of gender, menstrual phase, and oral contraceptive use on immunological changes in response to prolonged cycling. J. Appl. Physiol. 2005; 99: 979-85.
52. Timmons B.W., Tarnopolsky M.A., Bar-Or B. Sex based effects on the distribution of NK cell subsets in response to exercise and carbohydrate intake in adolescents. J. Appl. Physiol. 2006; 100: 1513-19.
53. Tvede N., Heilmann C., Halkjaer-Kristensen J., et al. Mechanisms of B-lymphocyte suppression induced by acute physical exercise. J. Clin. Lab. Immunol. 1989; 30: 169-73.
54. Flynn M.G., McFarlin B.K., Phillips M.D., et al. Toll-like receptor 4 and CD 14 mRNA expression are lower in resistive exercise-trained elderly women. J. Appl. Physiol. 2003; 95: 1833-18.
55. McFarlin B.K., Flynn M.G., Campbell W.W., et al. Physical activity status, but not age, influences inflammatory biomarkers and toll-like receptor 4. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2006; 61: 388-93.
56. Timmerman K.L., Flynn M.G., Coen P.M., et al. Exercise training-induced lowering of inflammatory (CD14+CD16+) mono-cytes: a role in the anti-inflammatory influence of exercise? J. Leukoc. Biol. 2008; 84: 1271-8.
57. McFarlin B.K., Flynn M.G., Phillips M.D., et al. Chronic resistance exercise training improves natural killer cell activity in older women. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2005; 60: 1315-8.
58. Nieman D.C., Buckley K.S., Henson D.A., et al. Immune function in marathon runners versus sedentary controls. Med. Sci. Sports. Exerc. 1995; 27: 986-92.
59. Fairey A.S., Courneya K.S., Field C.J., et al. Randomized controlled trial of exercise and blood immune function in postmenopausal breast cancer survivors. J. Appl. Physiol. 2005; 98: 1534-40.
60. Campbell P.T., Wener M.H., Sorensen B., et al. Effect of exercise on in vitro immune function: a 12-month randomized, controlled trial among postmenopausal women. J. Appl. Physiol. 2008; 104: 1648-55.
61. Gleeson M., McDonald W.A., Cripps A.W., et al. The effect on immunity of long-term intensive training in elite swimmers. Clin. Exp. Immunol. 1995; 102: 210-16.
62. Suzui M., Kawai T., Kimura H., et al. Natural killer cell lytic activity and CD56 (dim) and CD56 (bright) cell distributions during and after intensive training. J. Appl. Physiol. 2004; 96: 2167-73.
63. Baj Z., Kantorski J., Majewska E., et al. Immunological status of competitive cyclists before and after the training season. Int. J. Sports. Med. 1994; 15: 319-24.
64. Lancaster G.I., Halson S.L., Khan Q., et al. Effects of acute exhaustive exercise and chronic exercise training on type 1 and type 2 T lymphocytes . Exerc. Immunol. Rev. 2004; 10: 91-106.
65. Verde T., Thomas S. and Shephard R.J. Potential markers of heavy training in highly trained distance runners. Br. J. Sports. Med. 1992; 26: 167-75.
66. Walsh N.P., Gleeson M., Shephard R.J., et al. Position statement. Part one: Immune function and exercise. Exerc. Immunol. Rev. 2011; 17: 6-63.
67. Tomasi T.B., Trudeau F.B., Czerwinski D., Erredge S. Immune parameters in athletes before and after strenuous exercise. J. Clin. Immunol. 1982; 2: 173-8.
68. Gleeson M. Mucosal immune responses and risk of respiratory illness in elite athletes. Exerc. Immunol. Rev. 2000; 6: 1-38.
69. Gleeson M., Pyne D.B., Callister R. The missing links in exercise effects on mucosal immunity. Exerc. Immunol Rev. 2004; 10: 107-28.
70. Levando V.A., Suzdal'nitskii R.S., Pershin B.B., Zykov M.P. Study of secretory and antiviral immunity in sportsmen. Sports Training Med. Rehab. 1988; 1: 49-52.
71. Nehlsen-Cannarella S.L., Nieman D.C., Fagoaga O.R., et al. Saliva immunoglobulins in elite women rowers. Eur. J. Appl. Physiol. 2000; 82: 222-8.
72. Cook M.D., Allen J.M., Pence B.D., et al. Exercise and gut immune function: evidence of alterations in colon immune cell homeo-stasis and microbiome characteristics with exercise training. Immunol. Cell Biol. 2016; 94 (2): 158-63.
73. Matsumoto M., Inoue R., Tsukahara T., et al. Voluntary running exercise alters microbiota composition and increases n-butyrate
concentration in the rat cecum. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2008; 72: 572-6.
74. Choi J.J., Eum S.Y., Rampersaud E., et al. Exercise attenuates PCB-induced changes in the mouse gut microbiome. Environ. Health Perspect. 2013; 121: 725-30.
75. Pedersen B.K., Hoffman-Goetz L. Exercise and the immune system: regulation, integration, and adaptation. Physiol. Rev. 2000; 80 (3): 1055-81.
76. Ghazeeri G., Abdullah L., Abbas O. Immunological differences in women compared with men: overview and contributing factors. Am. J. Reprod. Immunol. 2011; 66 (3): 163-9.
77. Giraldo E., Garcia J.J., Hinchado M.D. Exercise intensity-dependent changes in the inflammatory response in sedentary women: role of neuroendocrine parameters in the neutrophil phagocytic process and the pro-/anti-inflammatory cytokine balance. Neuroimmuno-modulation. 2009; 16 (4): 237-44.
78. Fehrenbach E., et al. Changes of HSP72-expression in leukocytes are associated with adaptation to exercise under conditions of high environmental temperature. J. Leukoc. Biol. 2001; 69 (5): 747-54.
79. Maltseva D.V., et al. Effect of exercise on the expression of HSPBP1, PGLYRP1, and HSPA1A genes in human leukocytes. Bull. Exp. Biol. Med. 2012; 153 (6): 866-8.
80. Sakharov D.A., et al. Short-term highly intense physiological stress causes an increase in the expression of heat shock protein in human leukocytes. Bull. Exp. Biol. Med. 2009; 147 (3): 361-5.
81. Ferrer M.D., et al. Antioxidant regulatory mechanisms in neu-trophils and lymphocytes after intense exercise. J. Sports Sci. 2009; 27 (1): 49-58.
82. Thompson D., et al. Exercise-induced expression of heme-oxygenase-1 in human lymphocytes. Free Radic. Res. 2005; 39 (1): 63-9.
83. Thomas A.W., et al. Exercise-associated generation of PPAR ligands activates PPAR signaling events and upregulates genes related to lipid metabolism. J. Appl. Physiol. 2012; 112 (5): 806-15.
84. Radom-Aizik S., et al. Impact of brief exercise on circulating monocyte gene and microRNA expression: implications for atherosclerotic vascular disease. Brain Behav. Immun. 2014; 39: 121-9.
85. Tringali C., et al. Protective role of 17-beta-estradiol towards IL6 leukocyte expression induced by intense training in young female athletes. J. Sports Sci. 2014; 32 (5): 452-61.
86. Yakeu G., et al. Low-intensity exercise enhances expression of markers of alternative activation in circulating leukocytes: roles of PPARgamma and Th2 cytokines. Atherosclerosis. 2010; 212 (2): 668-73.
