Состояние минеральной плотности костной ткани у лиц, перенесших лимфому Ходжкина в детском или подростковом возрасте Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N11.

Состояние минеральной плотности костной ткани у лиц, перенесших лимфому Ходжкина в детском или подростковом возрасте

ПархоменкоР.А., Щербенко О.И., УдельноваИ.А., ПуртоваГ.С., Зуева А.В., Халиль Е.Ф., Сычева Н.А., Зелинская Н.И.

ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ», г. Москва.

Адрес документа для сылки: http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v11/papers/parkhom_v11.htm Статья опубликована 7 февраля 2011 года.

Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:

Контактная информация:

Рабочий адрес: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГУ «РНЦРР»

Ответственный за переписку:

Пархоменко Роман Алексеевич: к.м.н., лаборатория детской рентгенорадиологии раб.тел.8 (495) 333-75-09. e-mail: rparh@mail.ru

Щербенко Олег Ильич: профессор, лаборатория детской рентгенорадиологии, e-mail: sherbenko@mail.ru.

Удельнова Ирина Александровна: к.м.н.; лаборатория рентгеновских методов

исследования, раб.тел.8 (495) 334- 85- 39.

Пуртова Галина Сергеевна: к.м.н., лаборатория рентгеновских методов исследования, раб.тел.8 (495) 334-85-39.

Зуева Алла Валентиновна: лаборатория рентгеновских методов исследования,. раб.тел.8 (495) 334-85-39.

Халиль Елена Федоровна: к.м.н., консультативно-диагностическое поликлиническое отделение, раб.тел.8 (495) 333-91-20.

Сычева Наталья Александровна: к.м.н., лаборатория радиоиммунологического анализа, раб.тел.8 (495) 333 92 20

Зелинская Наталья Ивановна: к.м.н., отдел лучевой терапии и комбинированных методов лечения, лаборатория детской рентгенорадиологии. раб.тел.8 (495) 333-75-09

Резюме

Одним из последствий химиолучевого лечения лимфомы Ходжкина у детей и подростков может быть изменение минеральной плотности костей скелета в виде остеопороза и остеопении.

Нами была исследована минеральная плотность костной ткани (МПКТ) у 60 пациентов в отдаленные сроки после химиотерапии и лучевой терапии методом рентгеновской денситометрии на аппарате «Prodigy» фирмы GE Lunar Corporation, США. Средний срок наблюдения составил 7,5 лет, возраст при контрольном обследовании - от 8 до 33 лет (в среднем - 18,8 лет).

Снижение минеральной плотности поясничных позвонков выявлено у 30 больных (50%). В том числе, остеопороз поясничных позвонков диагностирован у 11 пациентов (18,3%), у 7 из них (64%) - после облучения парааортальных зон.

Из 5 пациенток, которым было проведена ЛТ на подвздошные зоны с последующим развитием аменореи, у 4 (80%) развился остеопороз, а у одной из них (у которой перед облучением

выполнена репозиция яичников) - остеопения.

На риск снижения МПКТ влияло число циклов химиогормонотерапии. Так, из 10 больных, которым было проведено только 2 цикла химиогормонотерапии, ни у одного не развился остеопороз.

Нами не было выявлено достоверной связи риска снижения МПКТ с возрастом во время терапии болезни Ходжкина (БХ). Так, среди больных с остеопорозом преобладали те, кто получал лечение БХ в возрасте старше 10 лет (7 из 11 - 63,6%) - практически та же доля, что и в группе

исследования в целом.

Таким образом, снижение минеральной плотности костей скелета в виде остеопороза или остеопении выявлено у 50% леченных по поводу БХ в детском и подростковом возрасте. Ведущую роль в патогенезе развития снижения МПКТ при лечении БХ играет полихимиогормонотерапия.

Ключевые слова: Лимфома Ходжкина, дети, подростки, химиотерапия, лучевая терапия, остеопороз, остеопения.

Bone mineral density in patients, who survived after Hodgkin’s lymphoma in childhood or adolescence.

Parkhomenko R.A., Shcherbenko O.I., Udelnova I.A., Purtova G.S., Zueva A.V., Khalil E.F., Sycheva N.A., Zelinskaya N.I.

Federal State Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Moscow

Summary

Bone mineral density (BMD) was assessed (apparatus Prodigy, фирмы GE Lunar Corporation, USA) in 60 patients, who had undergone chemoradiotherapy for Hodgkin’s lymphoma in childhood or adolescence. The average term of follow-up was 7,5 years (average age during the examination - 18,8). Decrease of BMD of the lumbar spine was found in 30 patients (50%). The major risk factors for the decrease of BMD were irradiation of the ovaries and multiple courses of chemotherapy.

Key words: Hodgkin’s lymphoma, children, adolescents, chemotherapy, radiation therapy, osteoporosis, osteopenia.

Оглавление:

Введение

Материалы и методы

Результаты и их обсуждение Выводы

Список литературы

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) среди всех злокачественных новообразований у детей занимает 5-е место по частоте, составляя 5-7% в структуре детской онкопатологии [Самочатова Е.В. и соавт., 1997]. Заболеваемость в России равняется около 7 случаев в год на 1 млн детского населения [Самочатова Е.В. и соавт., 1997, Чиссов В. И. и соавт., 2005].

За последние десятилетия достигнуты несомненные успехи в лечении ЛХ у детей. В результате применения современных программ комплексного лечения удается фактически излечивать более 90% больных. Многолетний опыт привел большинство исследовательских групп к выводу, что комплексное лечение ЛХ у детей на первом этапе должно включать полихимиотерапию, на втором этапе - облучение. [Дурнов Л.А. и соавт., 1997; Поляков В.Е. и соавт., 1997; Schellong G., 1996; Тюкалова Н.Р., 2000, Hunger S. et al., 1993].

В 1970-80-х гг. программы комплексного лечения ЛХ у детей базировались на принципах терапии ЛХ у взрослых. При этом лучевая терапия (ЛТ) осуществлялась на расширенные объемы (т.е., не только на зоны первичного поражения, но и на прилежащие области) в дозах 35-45 Гр [Поляков В.Е. и соавт., 1997]. Такие программы приводили к высоким показателям общей и безрецидивной выживаемости. Однако при долгосрочном наблюдении были отмечены некоторые поздние осложнения, присущие именно детям, а именно - нарушение роста и развития скелетно-мышечной системы [Donaldson S.S. et al., 1982]. Попытки избежать этих осложнений привели к разработке особых программ лечения для детей и подростков, предусматривающих, наряду с химиотерапией, облучение только первично пораженных зон в относительно низких дозах (20-25 Гр) [Donaldson S.S. et al.,, 1987, Schellong G., 1996, Поляков В.Е. и соавт., 1997, Дурнов Л.А. и соавт., 1997].

Реальная возможность полного излечения данного заболевания поставила перед исследователями проблему обеспечения для пролеченных пациентов адекватного качества жизни и профилактики отдаленных последствий противоопухолевой терапии.

Одним из таких последствий может быть изменение минеральной плотности костей скелета в виде остеопороза и остеопении (Рощепкин В. В. , 2006; Wasilewski-МаБкег К. е! а1., 2008). Теоретически развитие этих осложнений может быть спровоцировано применением глюкокортикоидов, химиопрепаратов, гипогонадизмом, вызванным токсическим эффектом химиотерапии и непосредственным лучевым воздействием на гонады, снижением физической активности и другими факторами. В этом плане особого внимания заслуживает работа, проведенная в Саратовском государственном медицинском университете (Рощепкин В. В. , 2006). В ней указывается, что уже перед началом противоопухолевого лечения как у детей, так и у взрослых, больных ЛХ, выявляется остеопороз или остеопения; высказано предположение о том, что при ЛХ опухолевые клетки выделяют остеокластстимулирующие факторы, что ведет к повышенной резорбции костной ткани. Было выявлено значительное уменьшение выраженности остеопороза/остеопении на фоне противоопухолевой терапии, сопровождавшейся применением антиостеопоротических препаратов (миакальцик, бондронат, остеогенон). Однако в рамках данной работы не было прослежено в динамике состояние минеральной плотности костной ткани через много лет после окончания противоопухолевой терапии. Кроме того, в качестве лечения применялись схемы преимущественно ЛВБУ; химиотерапия по протоколу ОЛЬ-ИО, включавшая преднизолон (циклы ОРРА, ОЕРА, СОРР), использована только у 33 их 144 больных (менее У популяции исследования). В названной работе не было изучено влияние облучения на состояние минеральной плотности костной ткани.

Прогнозирование риска развития этих осложнений, рациональная профилактика и лечение представляются важной проблемой в комплексе мер реабилитации и медикосоциальной адаптации детей и подростков после лечения ЛХ.

В связи с этим и была предпринята настоящая работа, целью которой явилось изучение частоты и выраженности снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у лиц в отдаленные сроки после химиотерапии и лучевой терапии, проведенных по поводу ЛХ в детском или подростковом возрасте.

Перейти в оглавление статьи >>>

Материалы и методы

Популяцию исследования составили 60 больных, которые подверглись

комплексному лечению ЛХ в детском или подростковом возрасте (возраст при постановке диагноза от 3 до 17 лет, в среднем - 11,5 лет; в данной популяции

преобладали дети старше 10 лет - 63,3%; дети 4 лет и младше составляли 10%). Девочек было 27 (45%), мальчиков - 33 (55%).

Только у одного из больных до начала лечения выявлены признаки специфического опухолевого поражения костной системы (по данным исследования костного мозга). Однако нельзя исключить то, что частота поражения костного мозга в данной популяции могла быть и выше, поскольку пункция костного мозга при ЛХ не включалась в число обязательных методик первичного обследования. Распределение больных по стадиям приведено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение больных по группам риска рецидива и стадиям

Стадии (Апп АгЬог) Группа риска Число больных %

І-ІІА 1 11 18,3

ІІВ, ІЕ, ІІІА, ІІЕА 2 20 33,3

ІІІВ, ІУ, ІІЕВ, ІУ 3 29 48,3

Наиболее часто до лечения наблюдалось поражение лимфоузлов (ЛУ) средостения (84% больных), шеи (80%), реже опухоль распространялась на ЛУ ниже диафрагмы (парааортальные ЛУ - 27%, подвздошные л/у - 10%).

У 42 детей (70%) химиолучевое лечение проводилось по программе БАЬ-НБ90/95 (циклы химиотерапии ОРРА, ОЕРА, СОРР, облучение только пораженных зон в дозах 2530 Гр). У остальных пациентов осуществлялись т.н. экстенсивные программы (с применением разнообразных циклов полихимиотерапии - СОРР, АЦОП, ДОПП, ДВПП и облучение не только первично пораженных, но и смежных с ними зон в СОД 36-45 Гр). Экстенсивные программы выполнялись в основном до начала 1990-х годов, в последующем стала широко использоваться программа БАЬ-НБ90/95.

У всех больных схемы лечения содержали преднизолон (этот препарат назначался внутрь в суточной дозе от 40 до 60/кв.м. площади поверхности тела на протяжении 14-15 дней - всего 2-8 таких циклов).

Облучение зон ниже диафрагмы осуществлялось по программе БАЬ-НО при первичном поражении лимфатических узлов (ЛУ) в этих зонах (например, парааортальных ЛУ, подвздошных ЛУ, паховых ЛУ, селезенки). При т.н. экстенсивных программах показанием к облучению этих зон служило не только их первичное поражение, но и поражение ЛУ в смежных с ними зонах.

Согласно этим принципам, облучение парааортальной зоны (с включением в облучаемый объем поясничного отдела позвоночника) получили 34 больных (57%), СОД от 25 до 44 Гр.

Облучение подвздошных зон было проведено у 5 девочек (т.е., у 18,5% пациенток) в СОД 25-36 Гр (при этом только у одной из них перед облучением была осуществлена репозиция яичников).

Контрольное обследование проводилось через 6 мес. - 20 лет после окончания противоопухолевого лечения (средний срок наблюдения - 7,5 лет).

Возраст при контрольном обследовании колебался от 8 до 33 лет (в среднем - 18,8

лет).

Обследование включало общепринятые методы для исключения рецидива ЛХ; кроме того, оценивался гормональный статус больных (тиреотропный гормон (ТТГ), гормоны щитовидной железы, половые гормоны), уровень кальция в крови, проводилась УЗИ щитовидной железы; всех пациентов консультировал эндокринолог.

Определение минеральной плотности проводилось методом рентгеновской денситометрии на аппарате «Prodigy» фирмы GE Lunar Corporation, США. В соответствии с рекомендациями ВОЗ степень изменения плотности кости оценивали по Z и Т- индексам, а также в процентах. Исследование поясничного отдела позвоночника проведено у всех 60 больных. Кроме того, у 22 из них определили и минеральную плотность шейки бедра.

Перейти в оглавление статьи >>>

Результаты и их обсуждение

В анализируемой группе у 59 человек (98%) к моменту обследования по клиникорентгенологическим и лабораторным данным имелась стойкая многолетняя ремиссия ЛХ и у одной больной выявлен рецидив ЛХ в легких.

Ни у одного из больных не выявлено клинико-лабораторных признаков гипертиреоза, который, как известно, может приводить к снижению МПКТ. Напротив, у 6 (10%) имел место гипотиреоз, потребовавший приема L-тироксина.

По данным биохимических анализов крови, не отмечено ни одного случая со сниженной концентрацией кальция.

По данным остеоденситометрии снижение минеральной плотности поясничных позвонков выявлено у 30 больных (50%). Из них остеопороз поясничных позвонков выявлен у 11 больных (18,3%), в т.ч. у 7 (64%) - после облучения парааортальных зон. У

3 их этих 11 больных, кроме того, был выявлен остеопороз шейки бедра и у 3- остеопения шейки бедра.

Остеопения поясничных позвонков имела место у 19 пациентов (31,7%), у 11 из них (59%) ранее были облучены парааортальные зоны. У 7 из этих 19 пациентов диагностирована и остеопения шейки бедра.

Мы сравнили частоту развития остеопении и остеопороза в поясничных позвонках у больных, получавших и не получавших облучение этой зоны (табл.2). Как видно из данных таблицы, среди пациентов со сниженной МПКТ поясничных позвонков доля получивших облучение на парааортальную зону статистически не отличалась от доли таких больных в общей популяции исследования.

Таблица 2. Доля больных со сниженной МПКТ среди получивших облучение на парааортальные ЛУ и среди не подвергшихся такому этапу лечения

Облучение парааортальной зоны : Показатель р (точный тест Фишера, 2сторонний критерий

проводилось не проводилось

Доля больных со сниженной МПКТ 18 из 34 (53,0%) 12 из 26 (46,2%) р=0,61

Тенденция к более частому выявлению снижения минеральной плотности поясничных позвонков у больных, получавших облучение этой зоны, скорее всего, можно связать не с радиационным воздействием на кости, а с тем, что это были пациенты с более распространенными стадиями заболевания, которым проводилась более интенсивная индукционная химиогормонотерапия. Подтверждение этому можно видеть на примере больной, у которой остеопороз развился на фоне непрерывно-рецидивирующей ЛХ после проведения 11 циклов химиогормонотерапии терапии без облучения парааортальных и подвздошных зон.

Рисунок 1. Минеральная плотность костной ткани у пациентки 16 лет, которой в возрасте 11 лет проведено комплексное лечение по программе БАЬ-НБ90, включая облучение подвздошных зон (без репозиции яичников), СОД 25,6 Гр, с развитием аменореи.

Важным представляется факт, что из 5 пациенток, которым было проведена ЛТ на подвздошные зоны с последующим развитием аменореи у 4 (80%) развился остеопороз, а у одной из них (у которой перед облучением выполнена репозиция яичников) -остеопения.

На риск снижения МПКТ влияло число циклов полихимиотерапии. Одним из доказательств этого является то, что из 10 больных, которым было проведено только 2 цикла полихимиотерапии, ни у одного не развился остеопороз.

Нами не было выявлено достоверной связи риска снижения МПКТ с возрастом во время терапии ЛХ. Так, среди больных с остеопорозом преобладали те, кто получал лечение ЛХ в возрасте старше 10 лет (7 из 11 - 63,6%) - практически та же доля, что и в популяции исследования в целом.

Перейти в оглавление статьи >>>

Выводы

1. Снижение минеральной плотности костей скелета в виде остеопороза или остеопении выявлено у 50% леченных по поводу ЛХ в детском и подростковом возрасте.

2. Ведущую роль в патогенезе развития снижения МПКТ при лечении ЛХ играет полихимиогормонотерапия и радиационно индуцированный гипогонадизм.

3. Больные, получавшие по поводу ЛХ 4 и более циклов полихимиогормонотерапии, и пациентки с развившимся после лечения гипогонадизмом составляют группу риска, нуждающуюся в профилактике развития остеопороза и остеопении.

4. Не выявлено связи между снижением МПКТ и следующими факторами: возрастом во время противоопухолевого лечения и облучением поясничного отдела позвонка.

5. Высокая частота встречаемости снижения МПКТ, с учетом благоприятного прогноза для жизни при ЛХ, указывает на актуальность поиска оптимальных схем профилактики и коррекции данного осложнения.

Перейти в оглавление статьи >>>

Список литературы:

1. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Курмашов В.И. Детская онкология. Учебное

издание/ - Курск: КГМУ, Москва: «Литера» - 1997 - С. 120-127

2. Поляков В.Е, Алексеевских Ю.Г, Даабуль С.А. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) у детей. М. МИРТ - 1993 г. - с. 9, 12-17, 48-59.

3. Рощепкин В.В. Клинико-экономический анализ и оптимизация фармакотерапии больных лимфомой Ходжкина с диффузным остеопорозом.// автореф. канд. мед. наук. Волгоград, 2006. С. 39

4. Самочатова Е.В., Владимирская Е.Б., Жесткова Н.М., Наволоцкий А.В., Пархоменко Р.А., Талалаев А.Г., Румянцев А.Г. Болезнь Ходжкина у детей. Москва -Алтус - 1997 г., С. 5-90

5. Тюкалова Н.Р. Программная терапия болезни Ходжкина у детей в условиях специализированного амбулаторного отделения. Автореф. дисс. канд. - М.- 2000.

6. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2003 г. (заболеваемость и смертность). Москва, 2005.

7. Donaldson S.S., Kaplan H.S. Complications of treatment of Hodgkin’s disease in children. Cancer Treat. Rep. 1982 - 66 - P. 977-989.

8. Donaldson S.S., LinkM.P. Combined modality treatment with low dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin’s disease. J. Clin. Oncol. - 1987- 5 - P. 742-749.

9. Hunger S., Link M., Donaldson S. Long-term results of ABVD/MOPP and low dose involved field radiotherapy (LDIFRT) in pediatric Hodgkin’s disease: the Stanford experience. J. Clin. Oncol. - 1993 - 12 - P. 386.

10. Schellong G. The balance between cure and late effects in childhood Hodgkin’s lymphoma: The experience of the German-Austrian Study-Group since 1978-An overview. Ann. Oncol. - 1996 - 7 (Suppl 4) - P. 67-72.

11. Wasilewski-Masker K. et al. Bone Mineral Density Deficits in Survivors of Childhood Cancer: Long-term Follow-up Guidelines and Review of the Literature. Pediatrics Vol. 121 No. 3 March 2008, pp. e705-e713

Перейти в оглавление статьи >>>

ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России

© Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России