Состояние иммунного статуса и активность над(ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови у больных диффузным токсическим зобом Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 612.017.1:616.441

В.Т. Манчук С.Г. Шагарова А.А. Савченко 2, С.А. Догадин 2

СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА И АКТИВНОСТЬ НАД(Ф)-ЗАВИСИМЫХ ДЕГИДРОГЕНАЗ ЛИМФОЦИТОВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНЫМ ТОКСИЧЕСКИМ ЗОБОМ

1 Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск) 2 Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

(Красноярск)

Обследованы больные диффузным токсическим зобом в состоянии гипертиреоза. Установлены изменения показателей иммунного статуса: повышение относительного содержания лимфоцитов в периферической крови за счет, популяции В-лимфоцитов, причём, функционально незрелых форм.. Метаболизм, лимфоцитов крови, больных диффузным, токсическим, зобом характеризуется, усилением макромолекулярного синтеза, интенсификацией аминокислотного обмена при. увеличении уровня аэробного окисления, показателем, которого является, усиление перекисныхпроцессов. Корреляционный анализ показал усиление взаимосвязанности концентрации аутоантител с параметрами иммунного статуса, характеризующими В-звено иммунитета.

Ключевые слова: иммунопатология, иммунный статус, метаболизм, диффузный токсический зоб

CONDITION OF IMMUNE STATUS AND ACTIVITY OF NAD(P)-DEPENDENT DEHYDROGENASES OF BLOOD LYMPHOCYTES IN PATIENTS WITH GRAVES’ DISEASE

V.T. Manchuk ‘, S.G. Shagarova ’, A.A. Savchenko ‘, 2, S.A. Dogadin 2

1 Scientific Research Institute of Medical Problems of the North SB RAMS, Krasnoyarsk

2 Krasnoyarsk State Medical University named after professor V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk

We examined, patients with Graves' disease with hyperthyrosis. The changes in immune status indices — increase of relative lymphocyte concentration, in peripheral blood due to the increase of B-lymphocytes concentration (functional immature forms) were revealed. Intensification, of macromolecular synthesis and amino-acid. exchange at the increase of aerobic oxidation associated, with intensification of lipid, peroxidation, are characteristic for the metabolism, of blood lymphocytes in patients with. Graves' disease. Correlation, analysis showed, the increase of interconnectivity of autoantibodies concentration, with, parameters of immune status that characterize immunity B-link.

Key words: immunopathology, immune status, metabolism, Grave's disease

Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) представляет собой органоспецифическое аутоиммунное заболевание со стойким патологическим повышением продукции тиреоидных гормонов, как правило, диффузно увеличенной щитовидной железой. На долю болезни Грейвса в разных странах приходится от 60 до 90 % всех случаев тиреотоксикоза [3].

Считается, что первичный дефект кроется в механизмах регуляции иммунной системы. В этом случае важнейшую роль должен играть срыв периферической толерантности лимфоцитов к аутоантигенам, а среди механизмов такого срыва — нарушение супрессии аутореактивных лимфоцитов. По мнению Вольпе [15], допускается возможность существования не только общих, но и специфических супрессоров, которые подавляют аутоиммунные реакции не на все, а только на конкретные антигены. Эта гипотеза объясняет существование органоспецифических и даже антигенспецифических (как в случае диффузного токсического зоба) аутоиммунных заболеваний. При этом для диффузного токсического зоба характерны следующие особенности. Во-первых, при диффузном токсическом зобе не наблюдается убыли тиреоцитов, т.е. разрушения щитовидной

железы. Это может быть объяснено устойчивостью тиреоцитов к повреждающему действию собственных сывороточных факторов на тиреоциты вследствие потери рецепторов (в частности, БА8-рецептора), опосредующих гибель клеток путем апоптоза. Во-вторых, при диффузном токсическом зобе преобладает реакция Т-хелперов 2-го типа, которые секретируют в основном интерлейкин-4 и стимулируют продукцию антител В-лимфоцитами [3, 7].

Специфичность патогенеза и клинические проявления диффузного токсического зоба на уровне организма определяются гипертиреозом [1, 4, 8]. Следовательно, в организме больных происходит перестройка иммуноэндокринных взаимосвязей, что отражается и на обладающих богатым рецепторным аппаратом лимфоцитах периферической крови. В результате воздействия нефизиологических доз цитокинов и тиреоидных гормонов на лимфоциты изменяется уровень их функциональных возможностей.

Вместе с тем реализация регуляторных воздействий и формирование ответных реакций происходит именно на уровне метаболической системы клеток [2, 6]. Несомненно, обмен веществ клеток также зависит и от концентрации мета-

болитов и регуляторных веществ. Следовательно, именно изучение метаболизма лимфоцитов позволяет охарактеризовать метаболическое состояние клеток всего организма и оценить уровень функциональных возможностей систем организма.

Таким образом, целью работы является выявление особенностей показателей иммунного статуса и метаболизма лимфоцитов у больных диффузным токсическим зобом в гипертиреоид-ном состоянии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 35 больных диффузным токсическим зобом с верифицированным при гормональном анализе диагнозом и 100 практически здоровых (в качестве контрольной группы), сопоставимых с ними по возрасту. При постановке диагноза учитывались жалобы больного, данные анамнеза, объективного осмотра, результаты гормонального и сонографического исследований. Все больные диффузным токсическим зобом обследованы до начала лечения, в состоянии гипертиреоза (табл. 1). Содержание тиреотропного гормона, трийодтиро-нина (Т3), свободного тироксина (сТ4) в сыворотке крови определялось радиоиммунохимическими методами («Иммунотех», Чешская Республика). Содержание антител к тиреиодной пероксида-зе (АТ-ТПО) в сыворотке крови определялось иммуноферментным методом («Мультитест», Россия). Нормативные показатели для ТТГ —

0,17 — 4,05 мкЕД/мл; Т3 — 1,2 — 2,8 нмоль/л; сТ4 — 11,5 — 23 пмоль/л, АТ-ТПО: 0 — 30 мЕд/л.

Определение активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах проводили био-люминесцентными методами [5]. Определяли активность следующих ферментов: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), НАД+- и НАДН-зависимой лактатдегидрогеназы (ЛДГ), НАД+- и НАДН-зависимой малатдегидрогеназы (МДГ и НАДНМДГ), малик-фермента (НАДФМДГ), НАДФ+- и НАДФН-зависимой глутаматдегидроге-назы (НАДФГДГ и НАДФНГДГ), НАД+- и НАДН-зависимой глутаматдегидрогеназы (НАДГДГ и НАДНГДГ), НАД- и НАДФ-зависимой изоци-тратдегидрогеназы (НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ) и глутатионредуктазы. Активность дегидрогеназ выражали в ферментативных единицах на 104 клеток (1Е = 1 мкмоль/мин).

Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови исследовали методом флуоресцентной микроскопии с использованием моноклональных антител к поверхностным рецепторам CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, HLA-DR («Сорбент», Россия). Рассчитывали индекс диф-ференцировки (ИД, соотношение CD4+ / CD8 + ), индекс активации Т-лимфоцитов (соотношение HLA-DR+ / CD19+). Концентрацию общих иммуноглобулинов (1дА, 1дМ, IgG) сыворотки крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по G. Мапаш (1965) с помощью стандартных антиим-муноглобулиновых сывороток («МедБиоСпектр», Россия). Циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке крови оценивали турбидиметрическим методом.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ «81аИзиса 6.0» (81а18ой, и8А). Нормальность распределений проверялась методом Колмогорова — Смирнова. Данные представлены в виде медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей (С25 — С75). Различия между группами оценивали с помощью критерия для независимых выборок Манна — Уитни (и). Проведена ранговая корреляция по Спирмену. Достоверными считались различия при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При исследовании состояния иммунного статуса больных диффузным токсическим зобом установлено повышение процентного содержания лимфоцитов в периферической крови и абсолютного количества CD19 + -клеток, что приводит к снижению величины лейко-В-клеточного коэффициента (табл. 2). У больных диффузным токсическим зобом обнаружено повышение относительного и абсолютного уровней HLA-DR+-клеток. Повышение содержания В-лимфоцитов в крови выявляется при снижении уровня относительного синтеза 1дА. Состояние реактивности гуморального звена иммунной системы у больных женщин также характеризуется повышением концентрации циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови. Известно, что HLA-DR+-рецептор экспрессируется на всех В-лимфоцитах и активированных Т-лимфоцитах [12]. Для того чтобы оценить фракцию клеток иммунной системы, с которой связана повышенная экспрессия данного маркера, вычислялся индекс активации

Таблица 1

Концентрация тиреоидных, тиреотропного гормонов и АТ-ТПО у здоровых женщин и больных диффузным

токсическим зобом (Ме; С25-С75)

Показатели Контроль N = 38) ДТЗ ^ = 35) Р

Ме Ю Г"» 0 1 ю сч о Ме ю г- О 1 ю сч о

Т3, нмоль/л 1,80 1,50-2,20 5,80 4,00-7,60 < 0,001

сТ4, пмоль/л 14,95 13,80-15,60 49,40 39,70-67,75 < 0,001

ТТГ, мкед/мл 1,17 0,86-1,56 0,09 0,06-0,11 < 0,001

АТ-ТПО, Ед 1,00 0,00-3,00 79,00 17,00-286,00 < 0,001

Т-лимфоцитов (HLA-DR+ / CD19+). Так как величина данного индекса у больных не изменялась, можно сделать заключение, что при диффузном токсическом зобе повышенное количество клеток, экспрессирующих на своей поверхности HLA-DR+-рецептор, полностью связано с увеличением уровня В-лимфоцитов. Следовательно, у больных диффузным токсическим зобом повышение относительного содержания лимфоцитов в периферической крови осуществляется преимущественно за счет популяции В-лимфоцитов, причём повышение содержания В-клеток оказывается настолько выраженным, что выявляется понижение величины лейко-В-клеточного коэффициента.

Выявленное снижение уровня относительного синтеза 1дА позволяет сделать два предположения. Во-первых, повышение количества В-лимфоцитов в периферической крови осуществляется за счет функционально незрелых форм, что не приводит к соответствующему изменению в концентрации

основных классов общих иммуноглобулинов. Во-вторых, повышенный уровень В-лимфоцитов может проявлять свою функциональную активность непосредственно в ткани щитовидной железы, что, собственно, и определяет иммунопатогенез диффузного токсического зоба. Тем более известно, что при диффузном токсическом зобе ткань щитовидной железы насыщена функционально активированными клетками иммунной системы [9, 11].

Исследование состояния метаболизма лимфоцитов выявило значительные их особенности при диффузном токсическом зобе (табл. 3). Обнаружено повышение уровней активности Г6ФДГ, НАД(Ф)ГДГ, НАД(Ф)НГДГ, НАДНМДГ и глутатион-редуктазы при снижении уровня активности НАД-ФИЦДГ в лимфоцитах крови больных диффузным токсическим зобом.

Повышение активности Г6ФДГ — инициирующего и лимитирующего фермента пензофосфатно-

Таблица 2

Показатели иммунного статуса у женщин контрольной группы и больных диффузным токсическим зобом (Ме; С25-С75)

Показатели Контроль (N = 93) ДТЗ (N = 35) Р

Ме ю г- О 1 ю сч о Ме ю г- О 1 ю сч о

Лейкоциты, 109/л 5,50 4,80-6,90 5,50 4,50-6,80 -

Лимфоциты, % 37,0 31,0-41,0 41,0 34,0-49,0 0,0033

Лимфоциты, 109/л 2,06 1,70-2,64 2,46 1,84-2,94 -

CD3+, % 67,0 59,0-72,0 66,0 63,0-69,0 -

CD3+, 109/л 1,43 1,11-1,65 1,61 1,22-1,91 -

CD4+, % 38,0 34,0-40,0 38,0 33,0-41,0 -

CD4+, 109/л 0,82 0,61-1,00 0,88 0,73-1,11 -

CD8+, % 30,0 21,0-33,0 28,0 25,0-33,0 -

CD8+, 109/л 0,60 0,42-0,78 0,66 0,49-0,94 -

CD16+, % 16,5 12,0-22,0 19,0 16,0-23,0 -

CD16+, 109/л 0,38 0,27-0,51 0,46 0,29-0,59 -

CD19+, % 12,0 9,0-15,0 14,0 11,0-17,0 -

CD19+, 109/л 0,25 0,18-0,34 0,33 0,20-0,43 0,0440

HLA-DR+, % 18,0 14,0-21,0 21,0 18,0-25,0 0,0032

HLA-DR+, 109/л 0,37 0,28-0,46 0,51 0,40-0,67 0,0011

Лейкоциты / CD3+ 4,00 3,40-4,96 3,84 3,18-4,45 -

Лейкоциты / CD19+ 22,52 17,09-28,49 17,42 13,60-23,04 0,0114

HLA-DR+ / CD19+ 1,42 1,17-1,80 1,47 1,32-1,88 -

CD4+ / CD8+ 1,33 1,15-1,67 1,37 1,06-1,52 -

Ig A, г/л 1,46 1,04-2,36 1,61 0,97-2,89 -

Ig M, г/л 1,46 0,99-1,58 1,15 0,87-1,75 -

Ig G, г/л 5,79 4,94-8,60 6,90 5,56-10,60 -

Ig A / CD19+, нг/клетка 6,91 4,98-12,23 5,15 3,47-8,08 0,0233

Ig M / CD19+, нг/клетка 5,45 4,03-8,09 4,44 2,17-7,28 -

Ig G / CD19+, нг/клетка 28,67 19,70-44,52 20,37 14,63-41,46 -

Циркулирующие иммунные комплексы, о.е. 5,00 3,00-6,00 6,00 5,00-9,00 0,0498

Таблица 3

Показатели активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ и глутатионредуктазы в лимфоцитах крови женщин контрольной группы и больных диффузным токсическим зобом (мкЕ) (Ме; С25-С75)

Показатель Контрольная группа N = 98) Больные ДТЗ ^ = 35) Р

Ме ю г- О 1 ю сч о Ме ю г- О 1 ю сч о

Г6ФДГ 3,84 0,47-16,02 6,49 2,50-41,44 0,0117

Г3ФДГ 0,32 0,01-2,71 0,94 0,01-3,60 -

ЛДГ 29,50 2,36-122,40 37,67 14,84-86,95 -

МДГ 25,00 8,46-65,90 16,96 4,68-70,70 -

НАДФМДГ 6,15 0,02-41,50 10,24 1,41-54,60 -

НАДФГДГ 0,05 0,01-2,46 2,50 0,09-19,82 0,0062

НАДГДГ 1,76 0,01-30,59 15,45 3,72-37,52 0,0032

НАДИЦДГ 5,36 0,09-44,22 9,57 0,01-18,31 -

НАДФИЦДГ 18,22 4,40-75,96 8,33 1,80-20,01 0,0221

НАДНЛДГ 8,25 0,01-47,91 3,27 0,01-105,70 -

НАДНМДГ 31,98 0,43-102,88 139,96 69,78-213,60 < 0,001

Глутатион-редуктаза 13,08 3,80-54,22 39,98 17,55-98,29 0,0029

НАДНГДГ 8,10 0,01-42,83 65,48 37,60-94,71 < 0,001

НАДФНГДГ 50,09 10,53-113,06 137,65 96,54-214,47 < 0,001

го пути окисления углеводов — отражает активизацию данного процесса в целом. Вследствие этого повышается уровень синтеза пентозофосфатов (рибозофосфата и дезоксирибозофосфата), являющихся субстратом для образования нуклеиновых кислот, а также НАДФН. Как известно, Г6ФДГ и глутатионредуктаза тесно взаимосвязаны как пространственно, так и общим кофактором: восстановление глутатиона происходит за счет окисления НАДФН, который ревосстанавливается в глюкозо-6-фосфатдегидрогеназной реакции [14]. Глутатион — трипептид, компонент антиоксидантной системы клеток. Ряд ферментов — глутатионовых перок-сидаз — использует восстановленный глутатион в качестве донора электронов для восстановления поврежденных свободными радикалами высокомолекулярных элементов клетки (в частности, липидов плазматических мембран). Окисленный глутатион в свою очередь восстанавливается глу-татионредуктазой, следовательно, увеличение его активности отражает повышение уровня процессов перекисного окисления липидов в лимфоцитах крови больных диффузным токсическим зобом.

Интенсификация пентозофосфатного пути окисления не может не отразиться на взаимосвязанном с ним гликолизе, так как эти два процесса конкурируют за общий субстрат — глюкозо-6-фосфат. Однако нами не выявлено значительного изменения интенсивности протекания реакций гликолиза и последующего аэробного окисления в митохондриях лимфоцитов больных диффузным токсическим зобом. Снижение активности вспомогательного фермента ЦТК — НАДФИЦДГ, вероятно, является компенсаторным, не оказывая значимого влияния на интенсивность этого процесса в целом.

Основной механизм, связующий анаэробное и аэробное окисление, — это малат-аспартатный шунт. Он осуществляет транспорт восстановленного в гликолизе НАДН в митохондрии для окисления в цепи дыхательных ферментов и обратно окисленный НАД+ — в цитоплазму для непрерывного протекания реакций гликолиза, таким образом, поддерживая соотношение НАД+ / НАДН. Увеличение активности ключевого фермента малат-аспартатного шунта — НАДНМДГ — указывает на его активацию.

Кроме того, нами обнаружено повышение уровней активности регуляторного фермента — глутаматдегидрогеназы, использующей в качестве кофермента НАД+, НАДН, НАДФ + и НАДФН, что отражает активацию аминокислотного и, следовательно, белкового обменов.

Таким образом, в лимфоцитах женщин с диффузным токсическим зобом наблюдается перераспределение субстратных потоков и преобразование метаболизма, которое определяется усилением макромолекулярного синтеза, интенсификацией аминокислотного обмена при увеличении уровня аэробного окисления, показателем которого является усиление перекисных процессов.

Патогенез и клинические проявления диффузного токсического зоба во многом определяются концентрацией АТ-ТПО (табл. 1), содержание которого определяется интенсивностью аутоиммунных реакций [13]. Вышеотмеченная количественная зависимость в контрольной группе и у больных диффузным токсическим зобом проявляется также и во взаимосвязях показателей иммунного статуса с уровнем содержания АТ-ТПО в сыворотке крови. Так, у женщин контрольной группы сывороточная концентрация АТ-ТПО положительно взаимос-

вязана с уровнем содержания HLA-DR+-клеток (р < 0,05), 1дА (р < 0,001), 1дМ (р < 0,05) и уровнем относительного синтеза 1дА (р < 0,05) (рис. 1). У больных диффузным токсическим зобом концентрация АТ-ТПО положительно взаимосвязана с величиной относительного и абсолютного содержания CD19+-лимфоцитов (р < 0,05 в обоих случаях) и HLA-DR+-клеток (р < 0,05 и р < 0,01 соответственно). В группе больных диффузным токсическим зобом сывороточная концентрация АТ-ТПО отрицательно коррелирует с величиной лейко-В-клеточного соотношения (р < 0,05) и уровнем относительного синтеза 1д М (р < 0,05) (рис. 1). Примечательно, что между уровнем содержания В-лимфоцитов в периферической крови и концентрацией АТ-ТПО выявляется положительная взаимосвязь. И хотя снижение уровней относительного синтеза иммуноглобулинов и отрицательная взаимосвязь их с концентрацией АТ-ТПО отражают сниженную активность В-лимфоцитов, указанная взаимосвязь характеризует патогенетическое значение клеток данной популяции в иммунопатогенезе диффузного токсического зоба.

Контрольнаягруппа

Больные диффузным токсическим зобом

Рис. 1. Корреляционные взаимосвязи концентрации АТ-ТПО с показателями иммунного статуса у женщин контрольной группы и больных диффузным токсическим зобом: сплошными линиями обозначены прямые взаимосвязи, прерывистыми - обратные; на линиях указаны коэффициенты корреляции (г).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, у больных диффузным токсическим зобом в состоянии гипертиреоза иммунный статус характеризуется повышением содержания В-лимфоцитов. Причем, В-лимфоциты выходят в периферическую кровь со сниженной функциональной активностью. Со стороны метаболизма лимфоцитов отмечено, что при гипертиреозе происходит интенсификация пластического и аминокислотного обмена в клетках, что не удивительно,

так как известно стимулирующее воздействие тиреоидных гормонов на рост и развитие.

Корреляционный анализ показал усиление взаимосвязанности концентрации АТ-ТПО с параметрами иммунного статуса, характеризующими В-звено иммунитета. Причем, наблюдается увеличения числа корреляционных связей, что отражает с одной стороны большую взаимосвязанность в условиях повышенной концентрации аутоантител, а с другой — рост напряжения регуляции в иммунной системе при аутоиммунной патологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кремин-ская В.М. Фундаментальная и клиническая тирои-дология. — М. : Медицина, 2007. — 816 с.

2. Грязева Н.И. и др. Различия в составе клеточных элементов крови и активности лимфоцитарных дегидрогеназ у крыс с генетическими различиями нейроэндокринного статуса // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. — 1998. — Т. 125, № 5. - С. 555-557.

3. Кандрор В.И. Механизмы развития болезни Грейвса и действия тиреоидных гормонов // Клин. и экспер. тиреоидол. — 2008. — Т. 4, № 1. — С. 26 — 34.

4. Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. — 2007. — 336 с.

5. Савченко А.А. Биолюминесцентное определение активности НАД- и НАДФ-зависимых глутаматдегидрогеназ лимфоцитов // Лаб.дело. — 1991. — № 11. — С. 22 — 25.

6. Северин С.Е. и др. Проблемы избирательной регуляции клеточной активности — от фундаментальных основ к практическим результатам // Вопросы биологической, медицинской и фармакологической химии. — 1998. — № 1. —

С. 6 — 15.

7. Уразова О.И., Кравец Е.Б. Апоптоз ней-трофилов и иммунорегуляторные цитокины при аутоиммунных тиреопатиях // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2007. — Т. 3, № 4. — С. 49.

8. Afeltra A., Paggi A., De Rosa F.G. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in autoimmune thyroid disorders // Endocr. Res. — 1998. — Vol. 24, N 2. — P. 185—194.

9. Gianoukakis A.G. et al. Cytokine-induced lymphocyte chemoattraction from cultured human thyrocytes: evidence for interleukin-16 and regulated upon activation, normal T cell expressed, and secreted expression // Endocrinology. — 2003. — Vol. 144, N 7. — P. 2856 — 2864.

10. Mancini G., Carbonaro A.O., Haremans J.F. Immunochemical quantitation of antigens by single radial diffusion // Immunochemistry. — 1965. — Vol. 2, N 3. — P. 235 — 255.

11. Marazuela M. Lymphocyte traffic and homing in autoimmune thyroid disorders // Eur. J. Endocrinol. — 1999. — Vol. 140. — P. 287 — 290.

12. Nakamura H. [et al.] An increase in the percentage of HLA-DR-positive peripheral leukocytes

predicts a poor prognosis in patients with squamous cell carcinoma of the lung // Oncol. Rep.—2004. — Vol. 11, N 3. - P. 673-676.

13. Rapoport B. et al. The Thyrotropin (TSH) receptor: Interaction with TSH and autoantibodies // Endocrine Reviews. — 1998. — Vol. 19, N 6. — P. 673 — 716.

14. Tarrio N. et al. The role of glutathione reductase in the interplay between oxidative stress response and turnover of cytosolic NADPH in Kluyvero-myces lactis // FEMS Yeast Res. — 2008. — Vol. 8, N 4. — P. 597 — 606.

15. Volpe R. Autoimmune diseases of the endocrine system. — CRC, Boca Raton, 1999. — P. 51—72.

Сведения об авторах

Манчук Валерий Тимофеевич - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, директор Научноисследовательского института медицинских проблем Севера СО РАМН.

Шагарова Светлана Геннадьевна - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера СО РАМН (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3г; тел.: 8 (3912) 12-60-40, факс: 8 (3912) 28-06-83; e-mail: sv528@mail.ru).

Савченко Андрей Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории молекулярно-клеточной физиологии и патологии Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера СО РАМН, заведующий кафедрой физиологии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. Догадин Сергей Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней № 2 Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; тел.: 8 (3912) 20-13-95, факс: 8 (3912) 28-08-60; e-mail: rektorkgmu@rambler.ru).