CC BY
47
удк
СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА ПРИ ОСТРОЙ АБДОМИНАЛЬНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ
© 2008 г. А. И. Макаров
Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск
Последние 30 лет были отмечены активной пропагандой иммунокорригирующей терапии с применением иммуномодуляторов, иммуностимуляторов и т. д. при различных заболеваниях, в том числе и при острой абдоминальной патологии [1, 3, 4, 15, 21, 22, 32, 33]. воспринимая отклонения иммунологических параметров от физиологических уровней у здоровых людей как проявление вторичного иммунодефицита, авторы указанных публикаций рекомендуют активно воздействовать на различные звенья иммунитета. однако ожидаемого заметного эффекта в достижении существенного улучшения результатов иммунотропной терапии не было получено, что послужило основанием для более детального изучения литературы по состоянию иммунитета при острой абдоминальной воспалительной патологии.
в литературе последних лет приводятся многочисленные сообщения, посвященные исследованию факторов иммунной системы при острых воспалительных заболеваниях брюшной полости [4, 15, 23,
27, 32]. результаты исследований иммунных параметров у больных с интраабдоминальными воспалительными заболеваниями свидетельствуют о различных отклонениях в системе иммунитета, во многом определяющих течение заболеваний, способствующих поддержанию воспалительного процесса и снижению эффективности репаративных процессов [7, 10, 28]. Авторы других работ делают выводы о том, что нарушения в иммунной системе больных являются одной из ведущих причин развития деструктивных форм заболевания и развития гнойносептических осложнений после операций на органах брюшной полости [18, 20]. как полагают некоторые исследователи, исход заболевания после операции зависит от иммунных и адаптационных реакций организма [13, 28].
до недавнего времени главной причиной неблагоприятного развития гнойно-септических осложнений считали гиперпродукцию медиаторов воспаления, особенно провоспалительных цитокинов (ил-1, ил-6, ил-8, Фно-а, иФн-г), поскольку они определяют развитие, бактериально-токсического шока. однако к концу прошлого столетия сформировалась концепция о роли и противовоспалительных цито-кинов [24].
но иммунная система, как и любая другая биологическая система, функционирует по принципу межклеточной кооперации и представляет собой единое целое [21]. Только таким образом она может противостоять гнойной инфекции. инфекционные процессы у больных с абдоминальными воспалительными заболеваниями имеют одно существенное отличие от инфекционных заболеваний, вызываемых патогенными микроорганизмами. Это отличие заключается в том, что хирургические инфекции вызываются, как правило, сапрофитными микроорганизмами,
В работе представлены данные современной литературы о состоянии иммунологической реактивности у больных с острой абдоминальной воспалительной патологией. Приведены сообщения об исследованиях отдельных факторов иммунной системы или их совокупности. Особый интерес для изучения иммунного статуса при абдоминальной хирургической патологии представляют исследования медиаторов клеточных реакций - цитокинов, влияния хирургического вмешательства на показатели иммунитета. Представлены клинические работы, характеризующие синдром системного воспалительного ответа с точки зрения иммунологических исследований.
Ключевые слова: иммунологическая реактивность, воспаление, абдоминальная хирургическая патология.
представителями нормальной микрофлоры здорового человека. они относятся к условно патогенным или микробам «выхода», проявляющим свою патогенность только при резком понижении иммунологической реактивности организма-хозяина. в связи с этим уместно подчеркнуть, что главную роль в борьбе с условно патогенными микробами играют факторы естественного (врожденного) иммунитета.
высокая значимость фагоцитоза в эффективности противомикробной защиты объясняется тем, что, во-первых, фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условно патогенных внеклеточных бактерий; во-вторых, активация фагоцитарных клеток моноцитарно-макрофагального происхождения вызывает естественную активацию всех компонентов иммунитета [31].
Проблема фагоцитарной активности при гнойных хирургических инфекциях давно обсуждается в литературе, констатируя факт компенсаторной реакции за счет повышения активности фагоцитирующих клеток [12]. В работе Б. С. Брискина и соавт. [4] показано, что, реализуя фагоцитарную функцию, нейтрофил может утратить рецепторы, что ведет к депрессии фагоцитоза. в такой ситуации только радикальное хирургическое вмешательство может устранить пусковой механизм вторичного иммунодефицита. В то же время, как отмечают М. и. Карсонова и соавт. [14], сама хирургическая операция вызывает снижение активности всех основных компонентов иммунной системы, в том числе и фагоцитоза.
общеизвестен факт, что для последующей цепи иммунных реакций требуется кооперация фагоцитов с лимфоцитами. Следует обратить внимание на работы Б. С. Брискина и соавт. [2—4], которые, изучая иммунный статус больных с гнойной инфекцией брюшной полости, выделили 6 типов иммунограмм. С точки зрения авторов острые воспалительные заболевания органов брюшной полости, осложненные местным или распространенным перитонитом, сопровождаются иммунологической дисфункцией, тяжесть и степень которой коррелирует не сколько с нозологической формой, сколько с распространенностью гнойного процесса. детальный анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных с острой абдоминальной патологией представлен в работах зарубежных ученых. иммунные реакции, опосредованные Т- и В-лимфоцитами, характеризуют специфическую сенсибилизацию [35—40]. Большинство работ отечественных авторов посвящено описанию клеточного звена при остром панкреатите [29], тогда как острый аппендицит и острый холецистит часто остаются вне поля зрения исследователей. В частности, при остром панкреатите описана тяжелая степень иммунодепрессии с уменьшением в периферической крови более чем в 2 раза общего количества Т-клеток и в 3 раза — активных клеток. наиболее велико значение депрессии иммунных реакций при развитии осложнений, при этом значительно уменьшается количество Т-лимфоцитов, Т-хелперов
и Т-супрессоров, а также В-лимфоцитов и нулевых клеток [29].
особый интерес в изучении иммунного статуса при абдоминальной хирургической патологии представляют исследования медиаторов клеточных реакций
— цитокинов, определяющих взаимодействие и функционирование иммунокомпетентных клеток [16, 25].
основные этапы развития воспалительного ответа в брюшной полости определяют провоспалительные цитокины, которые продуцируются в ответ на бактериальные антигены [25]. Схема этого взаимодействия, как и схема развития противовоспалительной реакции, достаточно хорошо известна (рисунок).
Наиболее хорошо изучен механизм действия ци-токинов в ходе воспалительной реакции при остром панкреатите [29]. Авторы отмечают, что при внедрении патогенов первым продуцируется иЛ-1, но этого оказывается недостаточно для борьбы с инфекцией. Важную роль играют иЛ-6, иЛ-8 и ФНО, которые появляются в результате деструкции поджелудочной железы. А ФНО считают «виновником» развития гнойно-септических осложнений.
Бактерии Грам +
Бактерии Грам -
нейтрофилы Моноциты макрофаги Г-хелперы 1 типа
а
Провоспалительные цитокины Т^а, ^-1, ^-12, ^-6, ^-8, ^Ид, ^-2
воспаление
Локальный Системное
антибактериальный и=> повреждение
ответ тканей
Провоспалительные И ТМ-цитокины TNFa, ^-1, ^-12, И-6,
ІІ-8, IFNg, ^-2
Противовоспалительные медиаторы Противоспалительные цитокины (Т^а, 1Ь-10, 1Ь-4, IL-13,TGFb) Растворимые ингибиторы (TNFaR, ^-^, ^-^а)
Гпюкокортикоиды, протагландин Е
Системное воспаление
б
Цитокины в развитии воспалительной (а) и противовоспалительной (б) реакции [15]
В аналитическом обзоре В. С. Тарасенко [29] приводятся результаты исследования уровней противо-
а
воспалительных цитокинов (в основном это касается экспериментальных исследований по применению иммуностимулирующих препаратов, уменьшающих синдром эндогенной интоксикации) и симптомов полиорганной недостаточности при деструктивном панкреатите.
Рассматривая проблему иммунных реакций у хирургических больных, мы не можем обойти вопрос о хирургическом вмешательстве, его влиянии на показатели иммунитета, в том числе на уровень и характер взаимодействия цитокинов. некоторые исследователи [14] отмечают, что после операции происходит существенное понижение способности Т-клеток продуцировать один из главных цитокинов иЛ-2. Максимальное выражение признаков иммунодепрессии приходится на второй день после операции и колеблется от 7 до 28 дней. По мнению М. и. Карсоновой [14], одной из главных причин развития хирургической инфекции является повышение функциональной активности Т2-хелперов и понижение функциональной активности Т1-хелперов, а обратное взаимоотношение ведет к развитию сепсиса. Весь комплекс изменений, который происходит в иммунной системе под влиянием операции, можно расценить как дисрегуляцию иммунитета.
Защитная роль цитокинов проявляется, когда они работают в очаге местного воспаления. Если эта реакция выходит за пределы физиологической и сопровождается избыточной продукцией, это ведет к развитию гнойно-септических осложнений и, возможно, летальному исходу. В связи с этим принципиально важно для клинической практики, особенно у больных с острой абдоминальной патологией, уметь определять диагностическую ценность цитокинов [15].
изменения гуморального иммунитета у хирургических больных исследованы достаточно подробно и давно [8, 30]. и литература последних лет показала, что эти изменения характеризуются в основном повышением уровня неспецифических антител, антител к антигенам клеточной стенки бактерий, изменением уровней основных классов иммуноглобулинов [11], циркулирующих иммунных комплексов, компонентов комплемента [30, 34] и белков острой фазы воспаления [14]. В большинстве своем противоречий в высказываниях различных исследователей нет.
Анализируя современную литературу, мы выявили общую точку зрения исследователей на то, что у больных с гнойной инфекцией брюшной полости по мере генерализации инфекции развивается состояние вторичного иммунодефицита с поражением всех звеньев иммунитета. и опять же эти работы касаются изучения острого деструктивного панкреатита как модели системной воспалительной реакции [2,
3, 5, 29].
интерес клиницистов к синдрому системного воспалительного ответа не замедлил сказаться на уровне иммунологических исследований. Было показано, что развитие гнойно-септических процессов у
экспериментальных животных и человека сопряжено с индукцией апоптоза и анергии клеток иммунной системы [18]. интерпретация роли апоптоза остается неоднозначной. Апоптоз рассматривают как положительное явление в развитии воспаления при гнойносептических осложнениях, поскольку благодаря этому механизму происходит элиминация клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины и ограничение системной воспалительной реакции. В 2000 году М.
Н. Норкин с соавт. [18] указали на повышенный апоптоз активированных Т-клеток на раннем этапе гнойно-септического процесса у пациентов как с благоприятным, так и летальным исходом, что свидетельствует об универсальности этой реакции. На позднем этапе течения инфекции апоптоз становится более неблагоприятным фактором, доказывая это тем, что апоптоз у больных с летальным исходом в 2 раза выше, чем у выживших.
Системная воспалительная реакция организма в ответ на развитие первоначально деструктивного процесса в органах брюшной полости трактуется согласно современным взглядам как абдоминальный сепсис [9, 42]. Многолетний опыт изучения защитных механизмов при перитоните позволил Б. С. Брискину и соавт. [3] установить характер изменений в иммунной системе, выявить депрессию иммунной системы в сочетании с выраженной эндогенной интоксикацией и полиорганной недостаточностью и отнести это сочетание к определению хирургического сепсиса любой природы.
Многие авторы [19, 23—26, 41] единодушны во мнении, что развитие органно-системных повреждений прежде всего связано с неконтролируемым распространением из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов, последующей активацией под их влиянием макрофагов в других органах и тканях, выделением аналогичных эндогенных субстанций, баланса про- и противовоспалительных цитокинов.
В 2005 году в Австралии и италии закончено исследование по экстракорпоральным методам лечения сепсиса [41], и в представленном отчете приведена схема развития сепсиса. Не отрицая участия про-воспалительных факторов как пускового механизма, авторы больше внимания уделяют противовоспалительным цитокинам, поскольку они усиливают физиологическую систему обратной связи и вызывают состояние иммунопаралича, или гипореактивности клеток, возникшее в результате компенсаторного противовоспалительного реактивного синдрома. О том, что о сепсисе можно судить только тогда, когда имеются достоверные признаки иммунной депрессии в сочетании с крайней степенью эндотоксикоза и полиорганной недостаточности, писал Б. С. Брискин в 2004 году [3].
По мнению и. В. Нехаева и соавт. [17], при сепсисе имеет место гиперактивация системного воспаления с анергией по отношению к инфекционным агентам.
Авторы подчеркивают интересный факт: в процессе развития септического процесса наблюдается разнонаправленное действие друг на друга различных звеньев иммунной системы. Если выделить главный патогенетический механизм сепсиса, то это, несомненно, запуск цитокинового каскада, который включает, с одной стороны, провоспалительные субстанции, а с другой — противовоспалительные цитокины, о чем неоднократно упоминается в работах А. А. Останина и соавт. [23, 24, 25]. и исход гнойно-септических заболеваний будет определять не уровень тех или иных цитокинов, а баланс между двумя оппозитными группами [25].
Таким образом, в клинической практике врач видит признаки синдрома системного воспалительного ответа, а каким образом с этим сопряжена степень выраженности иммунодепрессии, остается за границами практической деятельности.
Список литературы
1. Алсынбаев М. М. Моноцитарный интерферон при коррекции иммунодефицитных состояний, сопутствующих гнойносептическим хирургическим инфекциям / М. М. Алсынбаев, Ю. А. Медведев, А. А. Корженевский и др.// Цитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1, № 2.
— С. 41-42.
2. Брискин Б. С. иммунные и ферментные нарушения у больных острым панкреатитом / Б. С. Брискин, Г. А. Яровая, З. и. Савченко и др. // Хирургия. — 2001.
— № 7. — С. 21—24.
3. Брискин Б. С. иммунные нарушения и иммунокоррекция при интраабдоминальной инфекции / Б. С. Брискин, Н. Н. Хачатрян, З. и. Савченко и др. // Там же. — 2004.
— Прил. 1. — С. 16—21.
4. Брискин Б. С. Опыт применения имипенема/циласта-тина (тиенама) в хирургической клинике / Б. С. Брискин, Н. Н. Хачатрян, Н. и. Некрасова и др. // Там же. — 2000.
— № 9. — С. 56—61.
5. Брискин Б. С. Протеолиз и иммунные механизмы при остром панкреатите у больных пожилого возраста / Б. С. Брискин, З. и. Савченко, Л. А. Мхитарова и др. // Клиническая геронтология. — 2001. — Т. 7, № 8. — С. 68.
6. Винник Ю. С. иммунокорригирующая терапия у больных деструктивным панкреатитом : методическое пособие для врачей / Ю. С. Винник, Д. В. Черданцев, О. В. Первова и др.. — Красноярск, 2006. — 32 с.
7. Винницкий Л. И. иммунологические проблемы в хирургической практике / Л. и. Винницкий, К. А. Буна-тян : сб. тез. докладов Всерос. конф., Москва, 1995. — С. 143—144.
8. Волков Д. Е. Эндотоксинемия и напряженность гуморального иммунитета при хирургических заболеваниях внепеченочных желчевыводящих путей / Д. Е. Волков, Н. А. Сафина, В. Ю. Терещенко, О. Д. Зинкевич // Казанский медицинский журнал. — 2001. — Т. 82, № 3.
— С.180—183.
9. Гельфанд Е. Б. Абдоминальный сепсис: интегральная оценка тяжести состояния больных и полиорган-ной дисфункции / Е. Б. Гельфанд, В. А. Гологорский, Б. Р Гельфанд // Анестезиология и реаниматология. — 2000.
— № 3. — С. 29—33.
10. Георгадзе А. К. Актуальные вопросы детоксикации и иммунной коррекции в неотложной хирургии /
A. К. Георгадзе // Методы детоксикации и иммунной коррекции в хирургии. — М., 1993. — С. 4—9.
11. Дружинина Т. А. Содержание общего иммуноглобулина Е у больных с острым аппендицитом / Т. А. Дружинина, Б. А. Молотилов, Н. И. Баранова, А. С. Ивачев // Вестник хирургии. — 2001. — Т. 160, № 2. — С. 28—30.
12. Ермолов А. С. Иммунологическая оценка тяжести и прогноза острого панкреатита / А. С. Ермолов, н. в. Бо-ровкова, П. А. Иванов и др. // Вестник хирургии. — 2005.
- Т. 164, № 6. - С. 22-28.
13. Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции : руководство для врачей. —Минск : ООО «Юнипресс», 2001. — 256 с.
14. Карсонова М. И. Некоторые общие вопросы иммунитета, иммунодиагностики и иммунотерапии на модели хирургических инфекций / М. И. Карсонова, Т. И. Юдина, Б. В. Пинегин // Медицинская иммунология. — 1999. — Т. 1, №1. - С. 119-123.
15. Козлов В. А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В. А. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2002.
- Т. 1, № 1. - С. 5-8.
16. Минаев С. В. Значение цитокинов в патогенезе острой хирургической патологии брюшной полости / С. В. Минаев // Там же. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 41-46.
17. Нехаев И. В. Инфекции в хирургии / И. В. Нехаев, С. П. Свиридова, О. Г. Мазурина // Хирургия. - 2004.
- Т. 2, № 3. - С. 2-6.
18. Норкин М. Н. Роль апоптоза и анергии Тклеток в патогенезе гнойносептических заболеваний / М. Н. Норкин, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова и др. // Медицинская иммунология. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 35-42.
19. Онищенко Н. А. Полиорганная недостаточность как проявление иммунной дисрегуляции репаративных процессов в органах при критических состояниях / Н. А. Онищенко,
B. С. Сускова, А. Б. Цыпин и др. // Анестезиология и реаниматология. - 2001. - № 3. - С. 54-58.
20. Останин А. А. Опыт использования экстракорпоральной иммунотерапии в лечении хирургических больных с гнойносептическими заболеваниями / А. А. Останин,
А. В. Пальцев, О. Ю. Леплина и др. // Медицинская иммунология. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 43-51.
21. Останин А. А Оценка состояния иммунитета и баланса цитокинов методами системного математического анализа / А. А. Останин, Е. Л. Гельфгат, О. Ю. Леплина и др. // Медицинская иммунология. - 2000. - Т. 2, № 3. - С. 279-290..
22. Останин А. А. Ронколейкин в иммунопрофилактике постхирургических инфекций : пособие для врачей /
А. А. Останин, Е. Д. Черных. - СПб., 2005. - 31 с.
23. Останин А. А. хирургический сепсис. часть 1. Иммунологические маркеры системной воспалительной реакции / А. А. Останин, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова и др. // Вестник хирургии. - 2002. - Т. 161, № 3. -
C. 101-107.
24. Останин А. А. Цитокинопосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойнохирургической патологией / А. А. Останин, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова и др. // Цитокины и воспаление. - 2002.
- Т. 1, № 1. - С. 38-45.
25. Останин А. А. Эффективность цитокинотерапии ронколейкином в комплексном лечении хирургических инфекций : пособие для врачей / А. А. Останин, Е. Д. Черных. - СПб., 2002. - 27 с.
26. Руднов В. А. Сепсис. Эволюция представлений, необходимость унификации терминологии и критериев
диагноза / В. А. Руднов // Хирургия. - 2000. - № 4.
- С. 36-40.
27. Руководство по хирургическим инфекциям / под ред. И. А. Ерюхина, Б. Р. Гельфанда, С. А. Шляпникова.
- СПб. : Питер, 2003. - 853 с.
28. Сухоруков А. Л. Эффективность галавита в профилактике и лечении гнойновоспалительных осложнений хирургической патологии органов брюшной полости /
A. Л. Сухоруков // Военномедицинский журнал. - 2005.
- № 6. - С. 31-32.
29. Тарасенко В. С. Особенности иммунного статуса при остром панкреатите / В. С. Тарасенко, А. И. Смолягин,
B. А. Кубышкин // Хирургия. - 2000. - № 8. - С. 51-55.
30. Трухан Д. И. Иммуногенетические аспекты патогенеза острого панкреатита / Д. И. Трухан // Хирургия.
- 2000. - № 6. - С. 9-11.
31. Хаитов Р. М. Физиология иммунной системы / Р. М. Хаитов. - М. : ВИНИТИ РАН, 2005. - 428 с.
32. Черных Е. Р. Феномен Тклеточной анергии при хирургическом сепсисе / Е. Р. Черных, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова и др. // Медицинская иммунология. - 2003.
- Т. 5, № 5-6. - С. 529-538.
33. Чикаев В. Ф. Влияние гемоспленоперфузии на состояние гуморального иммунитета при гнойносептических осложнениях в неотложной абдоминальной хирургии /
В. Ф. Чикаев, Н. А. Сафина, О. Д. зинкевич // Вестник хирургии. - 2000. - Т. 159, № 1. - С. 21-24.
34. Godan S. C5a initiates the inflammatory cascade in immune compex peritonitis / S. Godan, T. Heller, H. Hanvisch et al. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173, N 5. -P. 3437-3445.
35. Guimond M. Cytokine signal in Tcell homeostasis / M. Guimond, M. Fry, C. L Mackall // J. Immunother.
- 2005. - Vol. 28, N 4. - P. 289-294.
36. Hickman S. P. Homeostatic T cell proliferation as a barrier to T cell tolerance / S. P. Hickman, L. A. Turka // Philos. Trans. Roy. Soc. Lond. Biol. Sci. - 2005. - Vol. 361, N 1461. - P. 1713-1721.
37. Koetz K. T cell homeostasis in patiens whis rheumatoid arthritis / K. Koetz, E. Bryl, K. Spickschen et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97, N 16. -P. 9203-9208.
38. Maeda Y. Homeostatic proliferation of donor T cells reductd their capacity for inducing acute graftversushost dis-
ease / Y. Maeda, T. Teshina, D. Hashimoto et al. // Blood.
- 2005. - Vol. 174. - P. 6039-6044.
39. Naylor K. The influence of age on T cell generation and TCR diversyti / K. Naylor, G. Li, A. N. Vallejo et al. // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174, N 11. - P. 7446-7452.
40. Prlic M. Homeostatic expansion occurs independently of costimulatory signals / M. Prlic, B. R. Blazar, A. Khoruts еt al. // Ibid. - 2001. - Vol. 167. - P. 5664-5668.
41. Ronco C. Rationale for the use of extracorporeal treatments for sepsis / C. Ronco, V D^Intini, R. Bellomo et al. // Anest. and Rhean. - 2005. - N 2. - Р. 87-91.
42. Winter V. Sepsis and multiple organ disfunctions / V. Winter, E. Czeslick, A. Sablotzki // Ibid. - 2007. -N 5. - Р. 66-72.
IMMUNITY STATUS IN ACUTE ABDOMINAL INFLAMMATORY PATHOLOGY
А. I. Makarov
Northern State Medical University, Arkhangelsk
In the article, the data of contemporary literature about the immunologic reactivity status in patients with acute abdominal inflammatory pathology have been produced. There have been cited the reports about the studies of the immune system separate factors or of their total. Studies of cell reaction mediators - cytokines, of surgical intervention influence on the immune status were of special interest in studying of the immune status in abdominal surgical pathology. The clinical works describing the syndrome of the system inflammatory response from the immunologic point of view have been produced.
Key words: immunologic reactivity, inflammation, abdominal surgical pathology.
Контактная информация:
Макаров Александр Иванович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной хирургии Северного государственного медицинского университета, г. Архангельск
Тел. (8182) 27-65-72; е-mail: mai [email protected]
Статья поступила 11.02.2008 г.
