CC BY
66
Reproductive Health
Состояние энтеропанкреатической гормональной системы при гестационном сахарном диабете
© Саприна Т. В.1, Тимохина Е.С.1, Гончаревич О. К.2, Будеева С. В.2, Прохоренко Т. С.1, Таширева Л. А.3, Мусина Н.Н.1, Дронова И.В.2
1ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет, Томск;
2ОГАУЗ Областной перинатальный центр, Томск; 3ФГБНУ Томский научно-исследовательский институт онкологии, Томск
I
По разным статистическим данным, гестационный сахарный диабет (ГСД) осложняет от 1% до 14% всех беременностей и является наиболее частым нарушением обмена веществ у беременных. Патология энтеропанкреатической гормональной системы рассматривается как одна из возможных причин нарушения функциональной активности в-клеток и, соответственно, углеводного обмена у беременных. На сегодняшний день практически отсутствуют данные о состоянии энтероинсулярных гормонов (глюкагон, глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП), глюкагоноподобный пептид-1 и -2 (ГПП-1 и ГПП-2) во время физиологической беременности, а также роли нарушений в энтероинсулярной гормональной системе при ГСД.
Цель. Сравнительная оценка секреции инкретиновых гормонов в группе женщин с ГСД и у пациенток без нарушений углеводного обмена (группа сравнения).
Материалы и методы. В исследование были включены 50 пациенток с ГСД, группу сравнения составили 30 беременных женщин без ГСД. Всем пациенткам проводились: пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы, определение уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с), исследование уровня базального (натощак) и постпрандиального глюкагона на 30-й минуте ПГТТ, определение базальных концентраций ГПП-1 и ГПП-2, ГИП. Определение концентрации глюкагона, ГПП-1, ГПП-2.
Результаты. Результаты исследования показали, что базальная концентрация глюкагона, а также ГПП-1 были достоверно выше в группе женщин с ГСД, чем в группе сравнения. В сравниваемых группах максимальные различия базальной и постпрандиальной концентрации глюкагона, а также ГПП-1 наблюдались при ГСД, выявленном в I триместре беременности.
Выводы. Можно предположить, что повышение концентрации ГПП-1 у женщин с ГСД отражает состояние ин-кретинорезистентности, аналогичное гиперинсулинемии, которая наблюдается в начальном периоде развития сахарного диабета 2 типа (СД2).
Ключевые слова: гестационный сахарный диабет; инкретины; глюкагон; глюкагоноподобный пептид-1; глюкагоно-подобный пептид-2
Characteristics of incretin hormones concentration in gestational diabetes mellitus
T.V. Saprina1, E.S. Timokhina1, O.K. Goncharevich2, S.V. Budeeva2, T.S. Prokhorenko1, L.A. Tashireva3, N.N. Musina1
I.V. Dronova2
1Siberian State Medical University, Tomsk, Russia; 2Tomsk Regional Perinatal Center, Tomsk, Russia; 3Tomsk Cancer Research Institute, Tomsk, Russia
I
@0®@
CC BY-NC-SA 4.0
Background: Enteropancreatic hormonal system disorder is a possible reason for $-cell dysfunction and carbohydrate metabolism disorder among pregnant women. However, no information is available about the state of enteroinsulin hormones [glucagon, glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP), glucagon-like peptidel (GLP-1) and GLP-2] during pregnancy. The role of enteroinsulin hormones in the development of carbohydrate metabolism disorder during pregnancy is poorly understood. Aim: To quantify and compare incretin hormone secretion in groups of pregnant women with and without gestational diabetes mellitus (GDM).
Materials and methods: The study included 80 patients, 50 of whom had GDM, and the control group consisted of 30 pregnant women without GDM. All patients underwent an oral glucose tolerance test; glycated haemoglobin (HbAlc) estimation; ferritin, transferrin, basal and postprandial glucagon estimation; GLP-1 and GLP-2 estimation.
Results: Basal glucagon and GLP-1 levels were significantly higher (p <0.05) in the group of women with GDM than in the control group. The most significant differences in GLP-1, basal and postprandial glucagon levels were observed during the first trimester ofpregnancy.
© Russian Association of Endocrinologists, 2016
Received: 15.02.2015. Accepted: 14.03.2016.
Reproductive Health
Conclusion: High GLP-1 levels in the group of women with GDM may reflect a state of 'incretin resistance', which is similar to hyperinsulinemia in the early stages of type 2 diabetes mellitus.
Key words: gestational diabetes mellitus; incretins; glucagon; glucagon-likepeptide-1; glucagon-likepeptide-2.
В настоящее время рост числа беременных женщин с нарушением углеводного обмена является общемировой тенденцией. Это связано как с увеличением заболеваемости сахарным диабетом в популяции, так и ужесточением диагностических критериев гестационного сахарного диабета (ГСД). По разным статистическим данным, ГСД осложняет от 1% до 14% всех беременностей и является наиболее частым нарушением обмена веществ у беременных женщин, с которым встречаются как акушеры-гинекологи, так и эндокринологи [1].
Общепризнанно, что ГСД обусловлен инсулино-вой резистентностью и недостаточностью функции ß-клеток [2]. Патология энтеропанкреатической гормональной системы рассматривается как одна из возможных причин нарушения функциональной активности ß-клеток и, соответственно, углеводного обмена у беременных. При этом данных о состоянии энтероин-сулярных гормонов (глюкагон, глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП), глюкагоноподобный пептид-1 и -2 (ГПП-1 и ГПП-2) во время физиологической беременности недостаточно или они носят неоднозначный характер, а также неясна роль нарушений в энтероинсулярной гормональной системе в патогенезе развития ГСД.
Цель
Провести сравнительную оценку секреции инкре-тиновых гормонов в группе женщин с избыточной массой тела и ожирением, осложненным ГСД (основная группа), и у пациенток, сравнимых по ИМТ с женщинами основной группы, но без нарушений углеводного обмена (группа сравнения).
Материалы и методы
Дизайн: открытое, наблюдательное, сравнительное исследование. В исследование были включены 50 пациенток с ГСД, группу сравнения составили 30 беременных женщин без ГСД. Набор женщин в основную группу и группу сравнения, а также лабораторный блок исследований проводились на базе ОГАУЗ Областной перинатальный центр г. Томска.
Беременные женщины включались в исследование при наличии ИМТ от 25 до 40 кг/м2. Женщинам определялась гликемия натощак и проводился пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы — в I триместре, II триместре (22-24-я неделя согласно существующим рекомендациям) и в III триместре — исследование гликемии натощак и через 2 часа после приема углеводсодержащей пищи (так как проведение ПГТТ после 32-й недели запрещено). При выявлении
нормальных показателей (глюкоза плазмы натощак, а также результатов ПТТГ с 75 г глюкозы) пациентки включались в группу сравнения, а при нарушениях, соответствующих диагнозу ГСД, — в основную группу. Пациенткам группы сравнения, включенным в исследование в I триместре, на 24-32-й неделях беременности ПГТТ проводился повторно с целью исключения ГСД.
ПТТГ с 75 г глюкозы проводился в I триместре женщинам вразрез c существующими рекомендациями для исследования базальной и стимулированной секреции глюкагона.
Критериями включения беременных женщин в основную группу являлись: подписание информированного согласия и наличие ГСД, установленного в соответствии с Российским консенсусом «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» 2012 г. Критерии исключения: отказ пациентки от участия в исследовании, наличие прегестационных нарушений углеводного обмена, наличие сопутствующей инфекционной патологии (гепатит, ВИЧ-инфекция и т.д.).
Группу сравнения составили беременные женщины, сопоставимые по возрасту, индексу массы тела и паритету с женщинами основной группы. Так как женщины с ГСД имели избыточную массу тела и ожирение, то в группу сравнения женщин включали также с избыточной массой тела и ожирением, однако по отношению к нарушениям углеводного обмена данная группа была группой контроля, так как нарушения углеводного обмена у пациенток данной группы отсутствовали (по анамнестическим данным).
Всем пациенткам проводились: ПГТТ с 75 г глюкозы, определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), исследование уровня базального (натощак) и постпрандиального глюкагона на 30-й минуте ПГТТ, определение базальных концентраций ГПП-1 и ГПП-2, определение уровней базального инсулина и проинсу-лина.
Забор крови для определения концентрации инсулина, проинсулина, ГПП-1, ГПП-2, ГИП и глюкагона проводился однократно в том триместре беременности, в котором было выявлено нарушение углеводного обмена. ПГТТ с 75 г глюкозы проводился у женщин до 32-й недели беременности, после 32-й недели проводилось определение гликемии натощак и после пищевой нагрузки.
Определение концентрации глюкагона, ГПП-1, ГПП-2, ГИП проводилось методом иммунофермент-ного анализа (YANAIHARA INSTITUE INC, Japan). Статистическую обработку полученных данных производили с помощью пакета программ SPSS Statistics 18. При соблюдении закона о нормальном распределении признаков данные представлялись в виде среднего
Reproductive Health
Таблица 1
Уровень гликированного гемоглобина и концентрации энтероинсулярных гормонов у беременных женщин с ГСД и группы сравнения _(М±БР)_
Показатель ГСД (n=50) Группа сравнения (n=30) Р
НЬД1С, % 4,5±0,6 4,5±0,5 НД
Инсулин натощак, мкЕд/л 12,2±1,8 12,1±1,6 НД
Проинсулин натощак, мкЕд/л 3,8±0,9 2,5±1,6 0,05
Глюкагон натощак, пг/мл 1503,8±528,4 820,3±140,1 0,01
Глюкагон на 30-й мин ПТТГ, пг/мл 527,5±76,6 323,3±118,6 НД
ГПП-1 натощак, нг/мл 2,2±1,0 0,6±0,2 0,002
ГПП-2 натощак, нг/мл 11,7±1,5 10,5±0,3 НД
ГИП натощак, нг/мл 29,9±3,2 33,6±3,6 НД
и стандартного отклонения (М+ББ), при несоблюдении — в виде медианы и межквартильного размаха (Ме ^1^3]). Попарное сравнение количественных признаков осуществлялось на основе критерия Манна-Уитни, различия считались значимыми при р<0,05.
Результаты
Средний возраст беременных с ГСД составил 31,5+5,6 лет, средний возраст пациенток в группе сравнения — 30,1+5,8 лет. Средний индекс массы тела (ИМТ) в группе пациенток с ГСД составил 29,6+5,9 кг/см2, в группе сравнения — 29,8+6,2кг/м2.
Женщины включались в исследование в I (12,5 [11,5-13,3] недель гестации), II (21,0 [19,0-23,0] недель гестации) и III (34,3 [31,0-36,7]) триместрах беременности.
Диагноз ГСД был поставлен в I триместре 6 (12%) пациенткам, во II триместре — 26 (52%), в III триместре — 18 (36%). Соотношение женщин в группе сравнения по триместрам было следующее: 4 (13,3%) в I триместре, 21 (70%) во II триместре, 5 (16,7%) - в III (р>0,05 при сравнении с распределением женщин по триместрам в основной группе).
Средний уровень гликемии натощак в основной группе и группе сравнения составил 5,4+0,5 ммоль/л и 4,1+0,4 ммоль/л (р<0,05) соответственно. Уровень пост-прандиальной гликемии на 60-й минуте ПГТТ в указанных группах составил 7,6+1,7 и 6,8+1,3 ммоль/л (р<0,05), на 120-й минуте теста - 6,3+1,3 и 5,9+1,2 ммоль/л (р<0,05) соответственно.
Среди женщин основной группы одна пациентка получала инсулинотерапию с 27-й недели беременности в следующем режиме: Хумулин НПХ 20 Ед/сутки и Ху-мулин Регуляр по 6-8 Ед на основные приемы пищи. Инсулинотерапия была назначена в связи с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена на фоне
проводимой диетотерапии. У остальных пациенток данной группы были достигнуты целевые значения гликемии на фоне проводимой диетотерапии.
В табл. 1 представлены сводные данные, характеризующие обобщенный уровень секреции инкретиновых гормонов, а также инсулина/проинсулина и глюкагона. Результаты исследования показали, что уровень базаль-ного глюкагона был достоверно выше в группе женщин с ГСД, чем в группе сравнения (см. табл. 1). Постпран-диальный уровень глюкагона у женщин с ГСД также превышал его уровень на 30-й минуте ПТТГ у женщин без нарушений углеводного обмена, однако уровень статистической значимости различий между группами не был достигнут. При этом в сравниваемых группах максимальные различия уровней как базального, так и постпрандиального глюкагона отмечались в I триместре беременности: уровень базального глюкагона среди женщин в I триместре без ГСД (группа сравнения) составил 698,55 [401,8—874,45] пг/мл, тогда как в основной группе — 3638,4 [343,8—3834,60] пг/мл; уровень постпрандиального глюкагона в указанных группах — 389,3 [291,5-402,11] пг/мл и 379,068 [20,360-612,14] пг/мл соответственно. Достоверных различий между уровнями как базального, так и постпрандиального глюкагона во II и III триместрах получено не было (рис. 1, 2). Достоверных различий между уровнями базального инсулина в основной группе женщин и группе сравнения также выявлено не было. При определении уровня проинсу-лина в указанных группах отмечалась тенденция повышения данного гормона у женщин с ГСД (p=0,05).
Как уже было указано, женщины основной группы и группы сравнения имели избыточную массу тела или ожирение 1-2-й степени. В табл. 2 представлены сводные данные, характеризующие прибавку массы тела беременными женщинами с ГСД и в группе сравнения, как за отдельный триместр, так и за всю беременность. Регистрировалась тенденция к более высоким гестаци-
Таблица 2
Прибавка массы тела у женщин с ГСД и группы сравнения за время наблюдения (Ме ^1^3], кг)
Триместр ГСД (n=50) Группа сравнения (n=30) Р
I триместр 1,9 [-1,00-3,20] 2,3 [1,6-2,9] НД
II триместр 5,6 [3,4-9,0] 8,6 [4,8-10,6] НД
III триместр 6,7 [3,6-11,3] 7,2 [4,3-12,2] НД
Общая прибавка массы тела за беременность 11,3 [8,8-14,6] 13,5 [9,7-14,6] НД
Reproductive Health
Таблица 3
Показатели гликемии, НЬА1с и энтероинсулярных гормонов у женщин с ГСД с дебютом в разных триместрах беременности и группы
сравнения
Показатель I триместр II триместр III триместр
ГСД Группа сравнения ГСД Группа сравнения ГСД Группа сравнения
Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 4,7±0,7 4,6±0,3 4,3±0,6* 3,9±0,4 4,9±1,2 4,1±0,3
НЬА1с, % 4,5±0,6 4,4±0,3 4,5±0,5 4,4±0,3 4,6±0,36* 5,1±1,1
Инсулин натощак, мкЕд/л 7,7±2,6 12,4±7,2 9,9±8,9 12,5±9,7 17,2±7,9 9,9±6,7
Проинсулин натощак, мкЕд/л 2,5±0,7 2,9±1,3 4,8±3,3 2,6±1,8 2,9±1,6 2,1±0,4
Глюкагон натощак, пг/мл 3638,4±866,2* 698,6±223,8 968,3±134,6 995,3±451,8 720,5±604,4 748,7±407,1
Глюкагон на 30-й мин ПТТГ, пг/мл 1379,1±177,1* 389,3±66,2 313,7±59,9 641,1±221,5 487,1±68,7 590,4±94,8
ГПП-1 натощак, нг/мл 1,12±0,73* 0,03±0,01 0,67±0,61 0,37±0,29 1,01±0,17* 0,52±0,24
ГПП-2 натощак, нг/мл 10,6±1,8 10,1±0,6 10,3±2,6 9,8±3,1 9,4±1,1 9,6±1,3
ГИП натощак, нг/мл 33,6±5,6 32,8±1,4 32,2±5,4 34,2±3,9 31,1±6,3* 37,3±5,6
Примечание: здесь и на рисунках 1-7 * - p<0,05 относительно группы сравнения
онным прибавкам массы тела у женщин без нарушений углеводного обмена в сравнении с женщинами с ГСД, но без достижения уровня статистической значимости.
На рис. 1—7 и в табл. 3 представлены данные об уровне инкретиновых гормонов (ГПП-1, ГПП-2, ГИП), а также инсулина/проинсулина и глюкагона на-
I триместр II триместр III триместр
Рис. 1. Концентрация инсулина натощак у женщин с ГСД
с дебютом в разных триместрах и в группе сравнения.
5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1
0,5 0
I триместр II триместр III триместр
Рис. 2. Концентрация проинсулина натощак у женщин с ГСД с дебютом в разных триместрах и в группе сравнения. Примечание: * - p<0,05 относительно группы сравнения.
тощак и на 30-й минуте ПГТТ, у женщин с ГСД и в группе сравнения.
Значимых различий в уровне инсулина и проин-сулина между наблюдаемыми группами в разных триместрах беременности не отмечено. Однако обращает внимание разный паттерн изменений этих гормонов в 2 группах по мере прогрессирования беременности — у женщин с ГСД прогрессивно увеличивается уровень инсулина к III триместру, тенденция к увеличению концентрации проинсулина во II триместре, в отличие от группы сравнения — женщин с избыточной массой тела и ожирением, но без нарушений углеводного обмена — уровень и инсулина, и проинсулина наиболее высокие в I и II триместрах беременности, с тенденцией к снижению в III триместре (см. рис. 1, 2).
На рис. 3—4 представлены результаты определения концентрации глюкагона на 0-й и 30-й минутах ПТТГ с 75 г глюкозы у женщин обеих групп. Установлено, что у женщин с ГСД, выявленным в I триместре, отмечается более высокая секреция глюкагона как натощак, так и в ответ на стимуляцию глюкозой в сравнении с женщинами, сравнимыми по ИМТ, но без нарушений углеводного обмена. Параллельно с этим у женщин с ГСД, диагностированным в I триместре, выявлялось и более высокое содержание в плазме крови натощак ГПП-1 (р<0,05) в сравнении с женщинами без ГСД (рис. 5).
Обобщенный уровень ГПП-1 по результатам нашей работы был также достоверно выше в группе женщин с ГСД в сравнении с группой женщин без нарушений углеводного обмена, причем превышая аналогичный показатель в группе сравнения во всех триместрах беременности (см. табл. 1).
В сравниваемых группах максимальные различия в уровне ГПП-1 наблюдались в I и III триместрах. Уровень ГПП-1 натощак у женщин без ГСД увеличивался с прогрессированием беременности и был максимальным в III триместре, у женщин с ГСД — уровень ГПП-1 во время беременности имел и-образную динамику, относительное уменьшение его базального уровня отмечалось во II триместре (рис. 5).
Достоверных различий при определении уровня ГПП-2 получено не было, динамика концентрации этого
Reproductive Health
4000 3500 3000 2500
Í2000
1500 1000 500 0
*
_
группа сравнения
ГСД
II III II
I триместр
II триместр
III триместр
Рис. 3. Концентрация глюкагона натощак у женщин с ГСД
с дебютом в разных триместрах и в группе сравнения.
1400 1200 1000 800 600 400 200 0
±
группа сравнения
ГСД
I триместр
II триместр
III триместр
Рис. 4. Уровень глюкагона на 30-й минуте ПГТТ у женщин с ГСД с дебютом в разных триместрах и в группе сравнения.
гормона была сравнимой в обеих группах, - отмечалось уменьшение концентрации ГПП-2 натощак с прогресси-рованием беременности (рис. 6).
Базальная концентрация ГИП имела разный паттерн изменений во время беременности - у пациенток с избыточной массой тела и ожирением постепенно увеличивалась к III триместру, у женщин с ГСД - уменьшалась, поэтому в III триместре регистрировалось статистически значимое превышение уровня данного гормона у женщин без ГСД относительно женщин основной группы (рис. 7).
Обсуждение
Традиционно принято рассматривать в качестве классического - механизм развития ГСД как увеличение концентрации контринсулярных по своим эффектам гормонов плаценты; гипергликемия развивается в результате несоответствия секреторных возможностей
1,2 1
0,8 0,6 0,4 0,2 0
группа сравнения
I триместр II триместр III триместр
Рис. 5. Концентрация ГПП-1 натощак у женщин с ГСД с дебютом в разных триместрах и в группе сравнения.
10,6 10,4 10,2 10 9,8 9,6 9,4 9,2 9 8,8
I триместр
II триместр
III триместр
Рис. 6. Концентрация ГПП-2 натощак у женщин с ГСД с дебютом в разных триместрах и в группе сравнения.
38
36
34
32
30
28
I триместр II триместр III триместр
Рис. 7. Концентрация ГИП натощак у женщин с ГСД с дебютом в разных триместрах и в группе сравнения.
Репродуктивное здоровье Reproductive Health
ß-клетки и мощного глюконеогенеза во II и III триместрах беременности. Таким образом, ГСД развивается в I триместре редко, механизмы развития углеводной ин-толерантности в I триместре обсуждаются — это может быть результатом выявления MODY, манифестации ранних стадий развития аутоиммунного сахарного диабета и т.д. В нашем исследовании был выявлен один из возможных механизмов развития гестационных нарушений углеводного обмена — дисбаланс в системе инкретино-вых гормонов, а также повышение секреции базальной и стимулированной секреции глюкагона.
Наше исследование показало, что женщины, у которых выявлен ГСД в разных триместрах беременности, представляют гетерогенную группу с позиции секреторных паттернов инкретиновых гормонов. Так, у беременных женщин, у которых диагноз ГСД поставлен в I триместре беременности, согласно новым диагностическим критериям (глюкоза плазмы натощак более 5,1 ммоль/л), отмечался более высокий уровень базальной и стимулированной глюкагонемии.
Полученные нами результаты совпадают с результатами ряда ранее проведенных исследований. Так, в исследовании Grigorakis S.I. (2000) отмечалось значительное повышение уровня глюкагона плазмы в группе женщин с ГСД в сравнении с группой пациенток без гестацион-ного диабета [3]. Аналогичные результаты были получены и в исследовании Beis C. и соавт. (2005): в группе пациенток с ГСД базальный глюкагон был выше, чем в контрольной группе (здоровые беременные женщины, сопоставимые по возрасту и ИМТ с пациентками основной группы) [4].
Повышение уровня базального и стимулированного глюкагона сопровождалось у пациенток с ГСД, выявленным в I триместре, значимым повышением базальной концентрации ГПП-1.
Известно, что в исследованиях у лиц с нарушенной гликемией натощак (НГН) была отмечена повышенная секреция ГПП-1. Авторы предположили, что при НГН увеличение секреции ГПП-1 может иметь компенсаторный характер для поддержания уровня инсулина близко к нормальным значениям. И, скорее всего, по мере про-грессирования нарушений углеводного обмена такие компенсаторные возможности пропадают [5].
Исследование Cypryk K. и соавт. (2007) показало, что концентрация ГПП-1 натощак была значительно выше в группе пациенток с ГСД в сравнении с группой беременных женщин с нормальной толерантностью к глюкозе, что также совпадает с полученными нами результатами [5]. Позже было установлено, что концентрация ГПП-1 в плазме крови как натощак, так и после нагрузки глюкозой была значительно выше у женщин с ГСД в сравнении с контрольной группой здоровых беременных женщин [6].
Однако по результатам более поздних работ получены противоположные данные: секреция ГПП-1 у женщин с ГСД была ниже в сравнении со здоровыми беременными, при ретестировании после родов отмечалась та же закономерность — ГПП-1 был ниже у пациенток с ГСД
в анамнезе [7]. В исследовании Bonde L. и соавт. (2013) установлено, что беременность ассоциирована с низким ответом ГПП-1, но не выявлено достоверных различий между уровнями ответа ГПП-1 у женщин с ГСД и здоровых беременных [8].
Известно, что продуктом гена глюкагона, экс-прессируемого в интестинальных L-клетках, является проглюкагон, из которого под действием прогормон-конвертазы (PC1/3) образуется ГПП-1 [9, 10]. Хотя экспрессия гена глюкагона в а-клетках поджелудочной железы также приводит к образованию проглюкагона, ранее считалось, что а-клетки не способны синтезировать ГПП-1. Это связано с тем, что эндокринные клетки поджелудочной железы содержат прогормон-конвертазу (PC2), преимущественно превращающую проглюка-гон в глюкагон [11]. Однако, согласно последним данным литературы, ухудшение метаболического контроля инициирует в а-клетках транскрипцию проглюкагона в ГПП-1 [12], что объясняет зафиксированное во многих исследованиях повышение уровня ГПП-1 у женщин с ГСД. С другой стороны, повышение концентрации ГПП-1 у женщин с гестационными нарушениями углеводного обмена может также отражать состояние инкре-тинорезистентности, аналогичное механизму развития компенсаторной гиперинсулинемии при инсулиноре-зистентности, которая наблюдается на ранних стадиях сахарного диабета 2 типа (СД2).
Одним из механизмов развития СД2 является нарушение гликемии натощак, что, в свою очередь, может быть обусловлено метаболическим дефектом — гипер-глюкагонемией натощак, а также отсутствием снижения уровня глюкагона в ответ на повышение гликемии. Так, в одном из исследований (Шестакова Е.А., 2014) показано, что более высокие значения глюкагона у лиц с НГН могут говорить о значимом вкладе глюкагона в формирование гипергликемии натощак, а не постпран-диальной гипергликемии [14].
Однозначных данных о динамике уровня глюка-гона во время физиологической и осложненной ГСД беременности в доступной литературе нами не найдено. Так, в одном из исследований было показано, что у женщин с нормально протекающей беременностью отмечалось повышение уровня глюкагона после нагрузки глюкозой через 1 и 2 часа в сравнении с базальными концентрациями, тогда как у женщин с ГСД изменения уровня глюкагона не отмечалось [4].
Отсутствие подавления секреции глюкагона у лиц с СД в ответ на углеводную нагрузку может быть обусловлено также глюкагонотропным эффектом ГПП-2. В 2006 г. Mejer J.J. и соавт. было проведено исследование на здоровых добровольцах, в котором оценивалось воздействие ГПП-2 на параметры углеводного обмена. У обследуемых лиц уровень инсулина значимо не отличался при введении ГПП-2 или плацебо. Однако было обнаружено четкое влияние ГПП-2 на уровень глюкагона: экзогенное введение ГПП-2 стимулировало секрецию глюкагона, тогда как при прекращении инфузии ГПП-2 уровень глюкагона возвращался к исходным
Reproductive Health
величинам. Таким образом, ГПП-2 действовал как антагонист по отношению к ГПП-1 [15]. Имеются также данные, что ГПП-2, не влияя на концентрацию инсулина, стимулирует секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы как натощак, так и постпранди-ально [16-18].
В исследовании, проведенном нами, отмечен феномен относительно более высокого содержания базаль-ного ГПП-2 у женщин с ГСД, выявленным в I триместре, но уровень статистической значимости выявленных различий достигнут не был. Тем не менее, у женщин с ГСД, когда бы он не развился, определялись более высокие уровни ГПП-2 натощак, нежели у женщин с избыточной массой тела и ожирением без нарушений углеводного обмена (см. рис. 6), что позволяет также предположить значимость ГПП-2 в механизме развития гестационных нарушений углеводного обмена. Выраженное стимулирующее влияние ГПП-2 на секрецию глюкагона позволяет отнести его к гормонам с «антиинкретиновым» действием.
У женщин с ГСД, выявленным во II триместре, из изученных нами параметров можно отметить увеличение секреции проинсулина натощак, однако не достигающее статистически значимого уровня относительно группы сравнения.
ГСД, выявленный в III триместре, сопровождался значимым относительно группы сравнения повышением базальной концентрации ГПП-1 и инсулина, а также — снижением ГИП (см. рис. 1, 5, 7).
Считается, что ГИП может обладать свойствами двояко направленного регулятора продукции обоих гормонов поджелудочной железы, определяющих гомеостаз глюкозы. У лиц без нарушения углеводного обмена ГИП обладает глюкагонотропным эффектом, а у больных СД — инсулинотропным [19, 20, 21]. Тем не менее, уровень глюкагона базального и стимулированного у женщин с ГСД, развившимся в III триместре, не различался с группой сравнения (рис. 3, 4), а уровень инсулина превышал таковой у женщин группы сравнения, что позволяет определять эффекты ГИП преимущественно как инсулинотропные в условиях уже развившихся нарушений углеводного обмена.
Таким образом, итогом нашего исследования явилось понимание того факта, что гестационные нарушения углеводного обмена, развившиеся на разных сроках беременности, являются гетерогенными с позиции нарушения секреции инкретиновых гормонов (ГПП-1, ГПП-2 и ГИП), глюкагона и инсулина.
В связи с этим исследование молекулярно-генети-ческих маркеров дисфункции ß-клетки при ГСД и роли энтероинсулярной оси как одной из причин развития нарушений углеводного обмена у беременных позволило бы расширить существующее представление о механизмах нарушений углеводного обмена при беременности, а также подготовить теоретическую основу для разработки новых интервенционных технологий выделения групп высокого риска ГСД, первичной профилактики и терапии, основанной на инсулинотропных эффектах инкретинов.
Ограничения исследования
В исследование не включалась группа женщин с нормальной массой тела в силу объективных технических причин и отсутствия достаточного финансирования.
Выводы
♦ Гестационный сахарный диабет, развившийся в I триместре беременности, ассоциирован с повышением базальной и стимулированной секреции глюкагона, а также базального уровня ГПП-1.
♦ Выявлена гетерогенность гестационных нарушений углеводного обмена, развивающихся на разных сроках беременности, с позиции дисбаланса инкретино-вых гормонов.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта РФФИ мол_а № 12-04-31949 «Молекулярно-генетические маркеры нарушения функционирования энтероинсулярной гормональной системы при гестационном сахарном диабете», а также стипендии Президента Российской Федерации для молодых ученых и аспирантов (Договор № СП-594.2015.4).
Авторы декларируют отсутствие иных явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Вклад авторов: Саприна Т.В. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание и редактирование текста статьи; Тимохина Е.С. — клинический этап сбора данных; Гончаревич О.К — клинический этап сбора данных; Будеева С.В. — лабораторный этап сбора и анализа данных; Прохоренко Т.С. — анализ полученных данных; Таширева Л.А. — лабораторный этап сбора и анализа данных; Мусина Н.Н. — сбор данных, статистическая обработка данных, оформление публикации; Дронова И.В. — лабораторный этап сбора и анализа данных.
Список литературы | References
2.
Krasnopolskiy VI, Petrukhin VA, Burumkulova FF. Gestational diabetes: a new view of an old problem. Obstetrics and Gynecology. 2010;(2):3-6.
Bloomgarden ZT. Third Annual World Congress on the Insulin Resistance Syndrome: mediators, antecedents, and measurement. Diabetes Care. 2006;29(7):1700-1706. doi: 10.2337/dc06-zb07 Grigorakis SI, Alevizaki M, Beis C, et al. Hormonal Parameters
in Gestational Diabetes mellitus during the Third Trimester: High Glucagon Levels. GynecolObstet Invest. 2000;49(2):106-109. doi: 10.1 159/000010225
Beis C, Grigorakis SI, Philippou G, et al. Lack of suppression of plasma glucagon levels in late pregnancy persists postpartum only in women with previous gestational diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2005;42(1):31-35. doi: 10.1007/s00592-005-0171-5
1.
4.
Репродуктивное здоровье Reproductive Health
5. Faerch K, Vaag A, Holst JJ, et al. Impaired fasting glycaemla vs Impaired glucose tolerance: similar impairment of pancreatic alpha and beta cell function but differential roles of incretin hormones and insulin action. Diabetologia. 2008;51(5):853-861. doi: 10.1007/s00125-008-0951-x
6. Cypryk K, Vilsböll T, Nadel I, et al. Normal secretion of the incretin hormones glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 during gestational diabetes mellitus. Gynecol Endocrinol. 2009;23(1):58-62. doi: 10.1080/09513590601137004
7. HoneJ, Pettitt DJ, Trugillo AL et al. Gestational Diabetes Mellitus (GDM) may reflect GLP-1 resistance. American Diabetes Association [Internet]. 2010 Available from:http://professional.diabetes.org/Abstracts_Display. aspx?CID=78958
8. Lencioni C, Resi V, Romero F, et al. Glucagon-like peptide-1 secretion in women with gestational diabetes mellitus during and after pregnancy. J Endocrinol Invest. 2011;34(9):e287-290. doi: 10.3275/7799
9. Bonde L, Vilsboll T, Nielsen T, et al. Reduced postprandial GLP-1 responses in women with gestational diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2013;15(8):713-720. doi: 10.1111/dom.12082
10. Lund PK, Goodman RH, Dee PC, et al. Pancreatic preproglucagon cDNA contains two glucagon-related coding sequences arranged in tandem. ProcNatlAcadSci U S A. 1982;79(2):345-349. doi: 10.1073/pnas.79.2.345
11. Bell GI, Santerre RF, Mullenbach GT. Hamster preproglucagon contains the sequence of glucagon and two related peptides. Nature. 1983;302(5910):716-718. doi: 10.1038/302716a0
12. Mojsov S, Heinrich G, Wilson IB, Ravazzola M, Orci L, Habener JF. Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing. J BiolChem. 1986; 261:11880-11889.
13. Habener JF, Stanojevic V. Alpha cells come of age. Trends Endocrinol Metab. 2013;24(3):153-163. doi: 10.1016/j.tem.2012.10.009
14. Шестакова Е.А., Ильин А.В., Шестакова М.В., Дедов И.И. Секреция гормонов инкретинового ряда у лиц с факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа // Терапевтический архив. — 2014. — Т. 86. — №10. — С. 10-14. [Shestakova EA, Il'in AV, Shestakova MV, Dedov II. Secretion of incretin hormones in people having risk factors for type 2 diabetes mellitus. Ter. arkh. 2014;86(10):10-14. (In Russ)]
15. Meier JJ, Nauck MA, Pott A, et al. Glucagon-like peptide 2 stimulates glucagon secretion, enhances lipid absorption, and inhibits gastric acid secretion in humans. Gastroenterology. 2006;130(1):44-54. doi: 10.1053/j.gastro.2005.10.004
16. de Heer J, Pedersen J, Orskov C, Holst JJ. The alpha cell expresses glucagon-like peptide-2 receptors and glucagon-like peptide-2 stimulates glucagon secretion from the rat pancreas. Diabetologia. 2007;50(10):2135-2142. doi: 10.1007/s00125-007-0761-6
17. Schmidt WE, Siegel EG, Creutzfeldt W. Glucagon-like peptide-1 but not glucagon-like peptide-2 stimulates insulin release from isolated rat pancreatic islets. Diabetologia. 1985;28(9):704-707. doi: 10.1007/bf00291980
18. Sorensen LB, Flint A, Raben A, et al. No effect of physiological concentrations of glucagon-like peptide-2 on appetite and energy intake in normal weight subjects. Int J Obes RelatMetab Disord. 2003;27(4):450-456. doi: 10.1038/sj.ijo.0802247
19. Chia CW, Carlson OD, Kim W, et al. Exogenous glucose-dependent insulinotropic polypeptide worsens post prandial hyperglycemia in type 2 diabetes. Diabetes. 2009;58(6):1342-1349. doi: 10.2337/db08-0958
20. Meier JJ, Gallwitz B, Siepmann N, et al. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycaemia. Diabetologia. 2003;46(6):798-801. doi: 10.1007/s00125-003-1103-y
21. Christensen M, Vedtofte L, Holst JJ, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans. Diabetes. 2011;60(12):3103-3109. doi: 10.2337/db11-0979
Информация об авторах [Authors Info]
Саприна Татьяна Владимировна, д.м.н., профессор [Tatiana V. Saprina, MD, PhD, Professor]. Адрес: 634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2. [Address: 2, Moscowski Trakt, Tomsk, 634050 Russian Federation.] Email: [email protected]. ORCID: 0000-0001-9011-8720; eLibrary SPIN: 2841-2371.
Тимохина Екатерина Сергеевна, к.м.н. [Ekaterina S. Timokhina, MD, PhD]. Гончаревич Ольга Константиновна [Olga K. Goncharevich, MD]; eLibrary SPIN: 4302-1697. Будеева Светлана Васильевна [Svetlana V. Budeeva, MD]. Прохоренко Татьяна Сергеевна, к.м.н., научный сотрудник [Tatiana S. Prokhorenko, MD, PhD, Research associate]; eLibrary SPIN: 1495-4127. Таширева Любовь Александровна, к.м.н., научный сотрудник [Lyubov A. Tashireva, MD, PhD, Research associate]; ORCID: 0000-0003-2061-8417; eLibrary SPIN: 4371-5340. Мусина Надежда Нурлановна [Nadezhda N. Musina, MD, Clinical resident]; eLibrary SPIN: 3468-8160. Дронова Ирина Владимировна [Irina V. Dronova, MD, PhD]; ORCID: 0000-0003-3339-3704.
Цитировать:
Саприна Т.В., Тимохина Е.С., Гончаревич О.К., Будеева С.В., Прохоренко Т.С., Таширева Л.А., Мусина Н.Н., Дронова И.В. Состояние энтеропанкреатической гормональной системы при гестационном сахарном диабете // Сахарный диабет. — 2016. — Т.19. — №2. — С. 150-157. doi: 10.14341/DM2004134-37
To cite this article:
Saprina TV, Timokhina ES, Goncharevich OK, Budeeva SV, Prokhorenko TS, Tashireva LA, Musina NN, Dronova IV. The associations of incretin hormone concentration with gestational diabetes mellitus. Diabetes Mellius. 2016;19(2):150-157. doi: 10.14341/DM2004134-37
Сахарный диабет. 2016;19(2):150-157
DOI: 10.14341/DM2004134-37
