CC BY
38
но-биологических тканевых маркеров в опухолях. Большинство из них характеризует определенные биологические особенности опухоли, специфику ее «поведения», например гормональную зависимость или способность к метастазированию [2]. Определение набора наиболее значимых и дополняющих друг друга показателей позволило бы при минимально возможной стоимости обследования обеспечить максимальную эффективность лечения каждого больного. Спектр исследования в каждом конкретном случае может зависеть от стадии заболевания, возраста больной, планируемой терапии и материально-технической базы учреждения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Габитова С.Е., Хасанов Р.Ш., Шакиров К.Т. Заболеваемость раком молочной железы женского населения РТ // Онкология сегодня. Успехи и перспективы: Мат. Всероссийской научно-практ. конф. с международным участием, посвящ. 60-летию онкол. службы РТ и кафед-
УДК 617.7 - 06:616.441
ры онкологии и хирургии КГМА. — Казань, 2006. — С.75—76.
2. Семиглазов В.Ф. Значене прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы // Практ. онкол. — 2000. — № 2. — С.26—28.
Поступила 16.02.09.
THE VALUE OF CLINICAL
IMMUNOMORPHOLOGICAL CRITERIA AND HORMONAL STATUS IN ASSESSMENT OF LONGTERM RESULTS OF TREATMENT OF PATIENTS WITH BREAST CANCER
G.N. Khusainova, I.G. Gataullin, O.B. Druzhkov,
M.R. Mukhitova
Summary
Analyzed was the data on 409 patients with breast cancer in ages from 23 to 89 years who received combined and complex treatment. Revealed was the fact that low levels of luteinizing hormone, estradiol and testosterone were correlated with tumors positive for HER-2/neu, and with the presence of estrogen and progesterone receptors in the tumor.
Key words: breast cancer, hormones, estrogen and progesterone receptors, tumor marker HER 2/neu.
СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ ЭНДОКРИННОИ ОФТАЛЬМОПАТИИ
Ирина Георгиевна Еременко1, Наталия Николаевна Раткина2
‘Городская клиническая больница № 1 (главврач — докт. мед. наук Д.Г. Данциер), г. Новокузнецк,
2 кафедра офтальмологии (зав. — проф. Н.Н. Раткина) Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей, e-mail: eremenko-ig@ rambler.ru
Реферат
Проведён ретроспективный анализ 384 историй болезни пациентов с аутоиммунным поражением щитовидной железы. Эндокринная офтальмопатия выявлена у 33,6% больных. Этиологических и патогенетических взаимосвязей между сопутствующими заболеваниями и возникновением эндокринной офтальмопатии не выявлено.
Ключевые слова: эндокринная офтальмопатия, сопутствующие заболевания, аутоиммунное поражение, этиология.
Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — заболевание, обусловленное аутоиммунным поражением орбитальных тканей. Она может развиваться спустя годы от начала заболевания щитовидной железы (ЩЖ). Поражение мягких тканей орбиты возможно не только на фоне гиперти-реоза, но и при эутиреоидном состоянии, а также при первичном или вызванном
гипотиреозе. Известно, что аутоиммунные заболевания могут поражать не только один орган, что предположительно связано с наличием общих антигенов (АГ) на клетках органов. Согласно теории, получившей распространение с 90-х годов, аутореактивные Т-лимфоциты распознают тиреотропин-рецепторный антиген (ТБИК), общий для щитовидной железы, орбитальной клетчатки и экстра-окулярных мышц [6, 9, 16]. Этот процесс может усиливаться из-за локально продуцирующихся адгезивных молекул [8], экспрессию которых индуцируют цитокины, высвобождающиеся при инфильтрации мягких тканей орбиты Т-лимфоцита-ми и макрофагами [11]. Пусковой механизм развития органоспецифического аутоиммунитета может быть связан и с патологической локальной экспрессией
845
ИЬЛ-БК АГ на эпителиальных клетках [4]. Для экспрессии необходимо наличие на органах-мишенях аберрантных молекул. Только при совокупности этих двух условий представления АГ Т-лимфоци-там инициируется аутоиммунный каскад. В. Та^ог й а1. [13] высказали идею, что роль аберрантной молекулы играет экспрессируемый эмбриональный АГ. На ранней стадии эмбриогенеза, когда образуется трехслойный эмбрион, на клетках каждого слоя имеются свои адгезивные молекулы. Эти молекулы позволяют подобным клеткам распознавать друг друга и агрегировать образуя при этом органы. Эмбриональные адгезивные молекулы в норме отсутствуют на тканях взрослого организма, но могут появляться при ряде заболеваний. Экспрессия эмбрионального АГ у взрослого может быть процессом, связанным с воспалением, повреждением, регенерацией и многими другими причинами. Мозаицизм при поражении органов аутоиммунным процессом, согласно гипотезе, укладывается в набор тех органов-мишеней, которые могут нести сходный эмбриональный АГ.
Цель работы — выяснить характер сопутствующей патологии при ЭОП, а также определить, имеется ли этиологическая связь между выявленными заболеваниями и возникновением ЭОП.
Проанализированы истории болезней пациентов с патологией ЩЖ, способной сопровождаться появлением эндокринной офтальмопатии. Период исследования — с января 2004 по январь 2006 г. (по архивным материалам эндокринологического отделения ГКБ № 1 г. Новокузнецка). За 2 года лечение получили 384 человека: 131 — с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), 173 — с диффузным токсическим зобом (ДТЗ), 17 — с послеоперационным гипотиреозом, 61 — с диффузно-узловым токсическим зобом (ДУТЗ) и 2 — с эндокринным экзофтальмом, у последних нарушение функции ЩЖ выявить не удалось. Всем больным проводилось клинико-физиологическое обследование: ЭКГ, измерение АД в плечевой артерии, общие анализы крови и мочи, исследование содержания в крови глюкозы, холестерина, триглицеридов, Р-липопротеидов, печёночных трансаминаз, микроэлементов, антити-реоидных антител (к тиреопероксидазе —
846
ТПО, к тиреоглобулину — ТГ), изучение гормонов: тиреотропного (ТТГ), свободных трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4), при необходимости исследовалось содержание пролактина и кортизола, УЗИ щитовидной железы, консультации невропатолога, кардиолога. У больных с ЭОП определяли остроту и поле зрения, измеряли внутриглазное давление, проводили офтальмоскопию, биомикроскопию переднего отрезка глаза, УЗИ орбит, эк-зофтальмометрию по Гертелю.
Статистическая обработка полученных результатов производилась при помощи пакета программ Statistica for Windows.
Эндокринная офтальмопатия была выявлена у 129 (33,6%) человек. Наиболее часто (у 45%) ЭОП определялась при ДТЗ, у 37,7% — при ДУТЗ, у 35,2% — при послеоперационном гипотиреозе, реже (у 15,3%) — при АИТ. Возраст больных ЭОП колебался от 17 лет до 71 года (средний возраст — 49,13±
±11,85 года). Наиболее молодой группой (р<0,003) были больные с эндокринным экзофтальмом, развившимся на фоне ДТЗ (41,6±12,57 года). Средний возраст больных с ЭОП и ДУТЗ — 50,1±15,16 года, с ЭОП и послеоперационным гипотиреозом — 50,5±12,08, с ЭОП и АИТ — 50,65±9,32. Разница в среднем возрасте больных с ЭОП и без неё во всех группах была недостоверной (р>0,05).
Среди общего числа больных было 49 (12,8%) мужчин. Мы сравнили процентное соотношение числа мужчин с изучаемыми нозологическими формами ЭОП. Выявлена следующая закономерность: мужчин с ДТЗ без ЭОП было 18,9%, с ЭОП — только 7,7%, с ДУТЗ без ЭОП — 13,2%, а с ЭОП — 9,5%, при послеоперационном гипотиреозе без ЭОП — 11,1%, с ЭОП — все женщины. При АИТ пропорции были несколько другие: в группе с ЭОП мужчин было больше (20%), чем без ЭОП (11,8%).
При обследовании пациентов с ЭОП выявлено множество сопутствующих заболеваний: остеоходроз, в первую очередь шейный (у 28,2%), дисциркуляторная энцефалопатия (у 16,9%), хронический гастрит (у 14%), хронический холецистит и желчнокаменная болезнь (у 6,5%), сахарный диабет (у 7,3%), мочекаменная
болезнь и хронический пиелонефрит (у 6,3%), гипертоническая болезнь и вегето-сосудистая дистония по гипертензивному типу (у 30,8%), лекарственная аллергия (у 3,8%), астеноневротический синдром (у 11,5%), бронхиальная астма (у 3,8%), анемия (у 6,4%). У большинства больных диагностировано мультисочетание названных заболеваний. В группах без ЭОП сопутствующая патология была такой же.
Аутоиммунную природу поражения ЩЖ и связанной с ней офтальмопатии подтверждают результаты обследования больных на антитиреоидные антитела (АТ). Так, в группе с ДТЗ и ЭОП АТ к ТПО были повышены у 82,4% больных, с ДУТЗ и ЭОП — у 62,5 %, с АИТ и ЭОП — у 75% ( в группах без ЭОП — 95%, 80%, 88,4%; р>0,05). АТ к тиреоглобулину были повышены у 30,8% больных с ДТЗ и ЭОП и у 80% с АИТ и ЭОП (в группах без ЭОП — соответственно у 25% и 59,3%; р>0,05). Группа с ДУТЗ в этом случае не оценивалась из-за малого числа обследованных.
У 95% больных ЭОП наблюдались разнообразные, часто значительные изменения ЭКГ: дисметаболические поражения миокарда, тахи- или брадикардия, мерцательная аритмия, гипертрофия миокарда, укорочение Р—Р-интервала, снижение общего вольтажа, блокада ножки пучка Гисса и др., что необходимо учитывать при назначении терапии.
При анализе данных лабораторных исследований обращало на себя внимание наличие гипокальциемии у значительного числа больных во всех группах: у 51,3% с ДТЗ и ЭОП, у 57,1% с ДУТЗ и ЭОП, у 55% с АИТ и ЭОП и у всех больных с послеоперационным гипотиреозом и ЭОП. Гипопротеинемия имелась соответственно у 14,1%, 14,3%, 15% и 16,7% больных.
Как среди больных с ЭОП, так и без неё значительно преобладали женщины. Это объясняется тем, что на возникновение аутоиммунных поражений ЩЖ в числе прочих факторов оказывают действие половые гормоны [12], в том числе эстрогены, тестостерон [14], пролактин. При нарушениях обмена пролактина наблюдается более частое развитие латентного, “молчащего” АИТ, что оказывает влияние на поражение ЩЖ в основном у женщин, особенно заметное в пожилом возрасте. Факт сравнительно большого числа муж-
чин при ДТЗ и ДУТЗ без ЭОП по отношению к мужчинам с ЭОП в этих группах требует дальнейших исследований.
Связь между аутоиммунным процессом в ЩЖ и другими аутоиммунными заболеваниями (В12-дефицитная анемия и др.) стали изучать в последнее десятилетие [1]. Известно, что при тенденции к гипертиреозу нередко наблюдается эритроцитоз. При выраженном тиреотоксикозе обнаруживаются анемия, лим-фоцитоз, лимфаденопатия и увеличение селезенки, а также эозинофилия, грану-лоцитопения, тромбоцитопения [8]. Выраженный гипотиреоз также оказывает не меньшее отрицательное влияние на гемопоэз — гипопластическую анемию и некоторые другие ее виды, лейкопению, гиперсегментацию нейтрофилов, тром-боцитопению, склонность к мелким геморрагиям кожи, слизистых. По наблюдениям Е.В. Ширмановой [2], у больных с повышенным уровнем АТ к тиреогло-булину и тиреоидной пероксидазе наблюдалось более выраженное поражение центральной и периферической нервной систем в виде увеличения выраженности и/или частоты встречаемости неврологических синдромов. При повышении уровня АТ к тиреоидной пероксидазе преобладало поражение центральной нервной системы в виде более выраженной энцефалопатии, а при увеличении уровня АТ к тиреоглобулину в большей степени страдала периферическая нервная система. Нами у больных с ЭОП выявлены выраженные поражения сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата, а также заболевания системы крови, желудочно-кишечного тракта, бронхолёгочной, мочеполовой и нервной систем, наличие лекарственной аллергии, сахарного диабета. Однако аналогичные болезни наблюдались и в группе без ЭОП.
У большинства больных как с ЭОП, так и без неё было обнаружено повышение числа ЛТ к ТПО — липопротеину, ферменту, играющему определяющую роль в синтезе Т3 и Т4. Молекулы ТПО присутствовали на мембранах тиреоцитов, в апикальной области клетки. При выделении из ткани ЩЖ ТПО оказывается в микросомальной фракции (МФ) ЩЖ и обозначается как микросомальный АГ
(МА) ЩЖ [3, 5]. Идентичность между AT к МА ЩЖ и AT к ТПО в настоящее время достоверно установлена. Эти AT непосредственно участвуют в развитии патологического процесса. В присутствии AT к МА ЩЖ происходит взаимодействие с комплементом, приводящее к гибели тиреоцитов. Установлено, что AT к МА чаще относятся к классу G [15]. AT к ТГ также имеют определенное значение для диагностики аутоиммунной патологии, но повышение их уровня обнаруживается позднее и оно менее значительно [10]. У обследованных нами пациентов наиболее часто повышение числа АТ к ТГ встречалось при АИТ как с клиникой ЭОП, так и без неё.
Таким образом, эндокринная офтальмопатия — частное проявление тяжёлого общего аутоиммунного поражения организма. Чтобы реально помочь больному ЭОП, нужна программа иммунокоррекции и иммунореабилитации. Иммунотерапия должна включать по показаниям заместительную, комбинированную терапию, детоксикацию, иммуномодуляцию и программную восстановительную терапию под контролем показателей иммунитета в динамике, а также коррекцию осложнений и сопутствующих синдромов и заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Виноградова Ю. Е, Шинкаркина А. П., Поверенный А. М. Аутоимунный тиреоидит при заболеваниях системы крови //Тер. арх. — 2003. — Т. 75. — № 12. — C. 83—92.
2. Ширманова Е.В. Клинико-функциональная характеристика и иммунологические особенности поражения нервной системы при диффузном токсическом зобе: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Иваново, 2006.— 18 с.
3. Amino N, Hagan S. R, Yamada N, Pefetoff S. Measurement of circulating thyroid microsomal antibodies by the tanned red cell haemagglutination technique: its usefulness in the diagnosis of autoimmune thyroid diseases // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 1976. — Vol. 5. — Р. 115—125.
4. Bottaszzo G. L, Pujok-Borrell R, Hanafusa Т., Feldmann M. Role aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of endocrine autoimmunity// Lancet. — 1983. — Vol. 2. — Р. 115—119.
5. Cayzer L, Chalmers S. R., Doniach D, Swana G. An evaluation of two new haemagglutination tests for rapid diagnosis of autoimmune thyroid disease // J. Clin. Pathol. —
1978. — Vol. 31. — Р. 1147—1151.
6. DeCarli D., Elios M., Marcocci C. et al. Cytolytic T-cells with Th-1-like cytokine profill predominate in retroorbital lymphocytic infiltrates of Graves’ ophthalmopathy // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 77. - P. 1120-1124.
7. Hall R., Scanlon M.F.Hyperthyroidism:Clinical features and compiications // Clin. Endocrinol. Metab. —
1979. - Vol. 8. - С. 29.
8. Heufelder A.E., Hofbauer L.C., Schworm H.D. Endocrine Orbitopathie, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie // Die Medizinische Welt. - 1997. - Bd. 48. -
S. 230-238.
9. Kho D.H., Eng P.H., Ho S.C. et al. Graves’ ophthalmopathy in the absence of elevated free thyroxine and triiodothyronine levels // Thyroid. - 2000. - Vol. 10. -P.1093-1100.
10. Kohno Y., Yamaguchi F., Saito K. et al. Anti-thyroid peroxidase antibodies in sera from healthy subjects and from patients with chronic thyroiditis: differences in the ability to inhibit thyroid peroxidase activities // Clin. Exp. Immunol.- 1991. - Vol. 85, № 3. - Р 459-463.
11. Metcalfe R., Weetman A. Simulation of extraocular muscle fibroblasts by cytokines and hypoxia: possibl role in thyroid-associated ophthalmopathy // Clin. microvascular derived from the retroorbital connective tissue of patients with Endocrinol. (Oxf.). - 1994. - Vol. 40. - P. 67-72.
12. Nelson L. L., Steinberg A. D. Sex steroids, autoimmunity and autoimmune disease. In: Berczi I., Kovaks K. eds. Hormones and immunity - Lancaster: MTP Press, 1987. - Р. 93-119.
13. Tadmor В., Putterman С., Naparstek Y. Embrional germ-layer antigens: tareet for autoimmunity // Lancet. -1992. - Vol.339. - Р 975-978.
14. Weetman A. P. Autoimmune thyroiditis: predisposition and pathogenesis // Clin. Endocrinol. -1992. - Vol.36. - Р.307-323.
15. Schuppert F., Reiser M., von zur Muhlen A. TSH-receptor and adhesion molecules in autoimmune thyroid disease // Exp. Clin. Endocrinol.- 1992. - Vol.100. - Р. 28-31.
16. Yamada M., Li A, Wall J. Thyroid-associated ophthalmopathy: clinical features, pathogenesis and treatment // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2000. - Vol. 37, No. 6. - P. 523-549.
Поступила 11.11.08.
CONCOMITANT DISEASES IN ENDOCRINE OPHTHALMOPATHY
I.G. Eremenko, N.N. Ratkina
Summary
A retrospective analysis of 384 case histories of patients with autoimmune thyroid involvement has been carried out. Endocrine ophthalmopathy was diagnosed in 33.6% of patients. Neither etiological and nor pathogenetic relationship between opportunistic diseases and the emergence of endocrine ophthalmopathy has been established.
Key words: endocrine ophthalmopathy, concomitant diseases, autoimmune lesion, etiology.
