CC BY
275Резюме
У крыс Вистар изучали сравнительные центральные эффекты полипептидных препаратов кортексина и церебролизина при их введении в боковой желудочек мозга в дозах 1 мкг, 10 мкг и 100 мкг и внутрибрюшинно (1 мг/кг). Оба препарата оказывали умеренное психоактивирующее действие, причем по выраженности эффектов кортексин превышал церебролизин.Сделан вывод о сходстве центральных эффектов кортексина и церебролизина при большей активности кортексина. Различие заключалось в том, что при введении в желудочки мозга оба препарата оказывали умеренное анксиолитическое, а при системном введении — анксиогенное действие. Центрально обусловленный анксиолитический эффект связан с неспецифическим действием пептидов при их введении в желудочки мозга. Воейков И.М., Марков С.В.,
Шабанов П.Д. Сопоставление центральных эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга и системно (внутрибрюшинно). //
Психофармакол. биол. наркол. —
2006. — Т. 6, № 3. — С. 1275-1283
Ключевые слова
нейропептиды; кортексин; церебролизин; центральные эффекты; анксиолитическое действие; анксиогенное действие; крысы
© А.А. ЛЕБЕДЕВ1, В.П. ГАНАПОЛЬСКИЙ2, В.П. ПАВЛЕНКО2,
B.П. СТЕЦЕНКО2, Н.В. ЛАВРОВ2, И.М. ВОЕЙКОВ2,
C.В. МАРКОВ2, П.Д. ШАБАНОВ2; 2006
1Институт экспериментальной медицины РАМН, акад. Павлова ул., 12, Санкт-Петербург, 197376;
2Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ, кафедра фармакологии; акад. Лебедева ул., 6, Санкт-Петербург, 194044
СОПОСТАВЛЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ КОРТЕКСИНА И ЦЕРЕБРОЛИЗИНА ПРИ ИХ ВВЕДЕНИИ В ЖЕЛУДОЧКИ МОЗГА И СИСТЕМНО (ВНУТРИБРЮШИННО)
ВВЕДЕНИЕ
Тканеспецифические биогенные стимуляторы получают из разных тканей и органов, в частности, из хрящевой ткани — струк-тум, румалон, артепарон, из ткани предстательной железы — ра-верон, из головного мозга — церебролизин, церебролизат, кортексин, из тимуса — тималин, тактивин, из костной ткани — остеогенон и т. д. Для этих препаратов характерно общее и относительно специфическое действие преимущественно на те органы, из которых они получены. Общее действие заключается в неспецифической активации обмена веществ. Таким же общеактивиру-ющим действием обладают и некоторые тканенеспецифические препараты, получаемые из крови (солкосерил, актовегин), стекловидного тела, плаценты. Тканеспецифические стимуляторы применяют для активации обмена веществ в отдельных органах и тканях: препараты из хрящевой ткани используют при остеохондрозе; церебролизин и ему подобные препараты в постинсультном периоде и при лечении травм головного мозга; раверон для восстановления функции предстательной железы при ее травмировании или после операций на ней; тималин, тактивин для повышения иммунитета и т. д. Каждый препарат имеет свою область применения. Особый интерес представляют препараты, получаемые из ткани головного мозга, — кортексин и церебролизин.
Кортексин — полипептидный препарат, выделенный из коры головного мозга крупного рогатого скота и свиней и созданный на основе современных фармацевтических технологий [9, 10, 16]. Производство кортексина полностью исключает возможность присутствия в нем прионовых белков, жизнеспособных вирусов и протоонкогенов. Кортексин, как правило, не оказывает побочного действия и не имеет противопоказаний к применению. Характерные свойства кортексина — отсутствие токсичности, аллергенности,
иммуногенности, канцерогенности и тератогеннос-ти. Эффективность кортексина проявляется как при 1276 монотерапии, так и в сочетании с традиционными, стандартизированными методами лечения.
Кортексин обладает тканеспецифическим, регуляторным и восстановительным действием на кору головного мозга, содержит низкомолекулярные активные нейропептиды, их молекулярная масса не превышает i0 кДа, что не препятствует их проникновению через гематоэнцефалический барьер. Основное тканеспецифическое свойство препарата проявляется нейропротекторным, нейромодулирующим, ноотроп-ным и противосудорожным действием [5, 9, i0].
Препарат повышает эффективность энергетического метаболизма нейронов, улучшает внутриклеточный синтез белка, регулирует процессы метаболизма нейромедиаторов и перекисного окисления в коре головного мозга, зрительном нерве и нейронах сетчатки, стабилизирует мозговой кровоток, препятствует образованию избыточного количества свободных радикалов и ослабляет ней-ротоксическое действие возбуждающих аминокислот [З, 6, i2].
Сходным действием обладает и церебролизин. Он представляет собой концентрат, содержащий низкомолекулярные биологические активные нейропептиды, молекулярная масса которых также не превышает i0 кДа. Препарат обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, что проявляется в способности церебролизина к метаболической регуляции, функциональной нейромодуляции и нейротрофической активности, к оказанию нейропротекторного действия.
Церебролизин рассматривают как ноотропный пептидергический препарат с доказанной нейрон-специфической нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста, но проявляющейся в отличие от них в условиях периферического введения. Цереброли-зин стимулирует формирование синапсов, спрутинг дендритов и предотвращает активацию клеток микроглии и индукцию астроглиоза [i3, 20, 2i].
Полипептидные препараты кортексин и цереб-ролизин обладают высокой фармакологической и клинической активностью. К сожалению, в отечественной медицине, в частности в неврологии, имеется определенный крен в сторону использования зарубежных органопрепаратов, например, церебролизина, который получают из цельного мозга. Это происходит в силу сложившихся исторических традиций, поскольку до 1990-х годов в России отсутствовали собственные препараты аналогичного действия.
Цель данного исследования — в экспериментальных условиях сравнить действие кортексина и церебролизина. Объективизированное исследование на животных всегда помогает разобраться, насколько эффективны препараты с точки зрения фармакологической, что в значительной степени отражает возможность использования препаратов в практической медицине.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Выбор животных
Опыты выполнены на i44 крысах самцах Вис-тар массой 200—220 г, выращенных в группе по 5 особей.
Животных содержали в однополых группах в стандартных пластмассовых клетках в условиях вивария при свободном доступе к воде и пище в условиях инвертированного света 8.00—20.00 при температуре 22 + 2 оС. Все поведенческие опыты проводили на половозрелых животных в возрасте 90—100 дней в осенне-зимний период.
Исследование поведения крыс в «открытом поле»
Свободную двигательную активность животных исследовали в тесте «открытого поля» [17, 18], представляющего собой круглую площадку диаметром 80 см с i6 отверстиями (норками) диаметром З см каждая. Продолжительность одного опыта составляла З мин. Регистрировали ряд элементарных двигательных актов и поз: горизонтальную и вертикальную активность, груминг, заглядывание в норки, дефекацию, уринацию.
Исследование поведения в приподнятом крестообразном лабиринте
Лабиринт состоял из двух открытых рукавов 50 x 10 см и двух закрытых рукавов 50 x 10 см с отрытым верхом, расположенных перпендикулярно относительно друг друга [17]. Высота над полом 1 м. Животное помещали в центр лабиринта. Путем нажатия соответствующей клавиши этографа, связанного с компьютером, фиксировали время пребывания в закрытых и открытых рукавах, число и время свешивания с платформы лабиринта и число выглядываний из закрытых рукавов. Продолжительность теста составляла 5 мин.
Изучение агрессии в тесте «интрудер—резидент»
Агрессивность изучали у половозрелых крыс самцов в тесте «интрудер—резидент» в соответствии с описанием этологического атласа [18]. Смысл методики состоит в том, что к крупному самцу, находящемуся в клетке (резиденту), подсаживают более мелкое животное (чужака, или интрудера). Регистрировали число поведенческих проявлений агрессивности и защиты, а также общее число поведенческих актов, описывающих взаимоотношение двух особей крыс.
Вживление электродов в структуры мозга
Стереотаксические операции по вживлению электродов в мозг крысам проводили под нембуталовым наркозом (50 мг/кг) с использованием стереотакси-ческого прибора фирмы «МеШсог», Венгрия. Билатерально в латеральное гипоталамическое ядро вживляли нихромовые монополярные электроды в стеклянной изоляции (диаметр электрода 0,25 мм, длина оголенного кончика 0,25—0,30 мм, его толщина
0,12 мм) по следующим координатам: АР = 2,5 мм назад от брегмы, SD = 2,0 мм латерально от сагиттального шва, Н = 8,4 мм от поверхности черепа [19]. Индифферентный электрод из нихромовой проволоки закрепляли на черепе животного. Все электроды коммутировались на микроразъеме, который фиксировался на черепе самотвердеющей пластмассой. Поведенческие эксперименты начинали не ранее 10 дней после операции. По окончании всех опытов производили морфологический контроль локализации кончиков электродов с окрашиванием срезов мозга по методу Ниссля.
Педальная самостимуляция в камере Скиннера
Через 10 дней после вживления электродов в мозг крыс обучали нажимать на педаль в камере Скиннера для получения электрического раздражения мозга (прямоугольные импульсы отрицательной полярности, 1 мс, 100 Гц, в течение 0,4 с, пороговые значения тока в режиме «фиксированных пачек»). Частота и длительность нажатий регистрировались автоматически. Анализировали частоту и время каждого нажатия на педаль. На основании этих результатов вычисляли коэффициент «рассогласования» [17], который является удобным дополнительным показателем для оценки действия фармакологических препаратов.
Фармакологические вещества, используемые для анализа двигательных и эмоциональных форм поведения
Исследуемые вещества (кортексин, Герофарм, РФ, и церебролизин, Ebewe Pharma, Австрия) вводили в боковой желудочек мозга через имплантированную в мозг канюлю. Металлические направляющие канюли диаметром 200 мкм вживляли в левый желудочек мозга униполярно согласно следующим координатам: АР = 0,9 мм назад от брегмы, SD = 1,4 мм латерально от сагитального шва, Н = 3,5 мм от поверхности черепа [19]. При внутрижелудочковом введении веществ в направляющие вставляли металлические микроканюли диаметром 100 мкм, кончик которых был на 0,2 мм длиннее направляющей.
Использовали три дозы каждого препарата для введения в желудочки мозга: 1, 10 и 100 мкг. Все вещества вводили за 5—10 мин до начала опыта. Во второй серии исследований кортексин и це-ребролизин (1 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 30—40 мин до поведенческих экспериментов. В качестве контроля использовали введение 0,9 %-го раствора хлорида натрия. Выбор доз препаратов основывался на предпочтительном использовании указанных доз в поведенческих экспериментах.
Статистическая обработка полученных материалов
Выборка для каждой группы животных составила не менее 10—12 крыс. Полученные результаты обрабатывали с использованием t-критерия Стью-дента и пакета стандартных программ Statistica for Windows 6.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В целях изучения центральных эффектов поли-пептидных препаратов их вводили в боковой желудочек мозга через имплантированные в мозг канюли. Исследовали по 3 дозы каждого препарата: 1, 10 и 100 мкг. Вещества растворяли непосредственно перед введением в физиологическом растворе.
Для изучения возможности проникновения исследованных препаратов через гематоэнцефалический барьер их вводили системно (внутрибрюшинно) в дозе 1 мг/кг с дальнейшей оценкой в тех же поведенческих тестах, что и при введении препаратов в желудочки мозга.
Изучение эффектов кортексина и церебролизина на поведение крыс в «открытом поле»
Исследование в «открытом поле» дает общее представление о действии веществ, будь-то активирующее или угнетающее действие, а также об особенностях этого действия в плане влияния на общую двигательную активность, исследовательскую активность, эмоциональность. Данные этой серии экспериментов представлены в табл. 1. Кортексин оказывал умеренный активирующий эффект, проявляющийся в повышении горизонтальной и вертикальной двигательной активности животных, а также умеренное снижение их эмоциональности при введении максимальной дозы (100 мкг). В целом, дозозависимого эффекта при введении кортексина не наблюдали. Сходные закономерности регистрировали и при введении церебролизина, который умеренно активировал горизонтальную двигательную активность и снижал эмоциональность крыс. Следует отметить, что выраженность эффектов церебролизина была меньше в сравнении с аналогичным действием кортексина. При системном введении кортексин умеренно повышал горизонтальную активность при снижении груминговых реакций и эмоциональности.
Таблица 1
Влияние кортексина и церебролизина на поведение крыс в «открытом поле»
Препараты Число пересеченных квадратов Стойки Заглядывание в норки Груминг Число болюсов дефекаций
Введение в желудочки мозга
Физиологический раствор(контроль) 15,67 i 2,02 9,00 i l,l6 10,00 i l,33 9,67 i l,25 5,83 i 0,77
Кортексин 1 мкг 2l,33 i 2,76 12,00 i i ,56 ll,67 i l,56 ll,00 i l,42 4,33 i 0,57
Кортексин 10 мкг 23,67 i 3,0* ll,33 i l ,46 ll,67 i l,56 l2,00 i l,56 4,00 i 0,53
Кортексин 100 мкг 20,33 i 2,63 ll,00 i l,42 ll,67 i l,56 ll,00 i l,42 3,33 i 0,4*
Физиологический раствор (контроль) 14,33 i l,90 10,00 i l,29 10,00 i l,29 9,00 i l,l9 4,33 i 0,56
Церебролизин 1 мкг 17,33 i 2,30 10,33 i l,34 10,00 i l,29 10,00 i l,33 3,67 i 0,47
Церебролизин 10 мкг 19,67 i 2,6* 12,00 i l,56 ll,67 i l,5l 9,67 i l,28 3,33 i 0,43
Церебролизин 100 мкг 17,33 i 2,30 10,67 i l,38 ll,00 i l,42 10,33 i l,37 2,67 i 0,3*
Введение внутрибрюшинно
Физиологический раствор (контроль) 25,40 i 3,33 8,80 i l,l4 3,60 i 0,47 4,00 i 0,52 2,20 i 0,29
Кортексин l мг/кг 38,25 i 5,0* 8,75 i l,l4 3,50 i 0,46 l,75 i 0,23* l,00 i 0,l*
Церебролизин l мг/кг 35,60 i 4,62 13,60 i l,7* 8,00 i l,05* 6,00 i 0,79* 3,60 i 0,4*
Примечание: * — р < 0,05 по отношению к контролю.
Церебролизин, напротив, не влияя на горизонтальную активность, увеличивал число стоек и заглядываний в норки (исследовательский компонент поведения) с умеренным повышением груминговых реакций. Таким образом, кортексин и церебролизин оказывают умеренное активирующее действие на двигательную и исследовательскую активность крыс при умеренном снижении их эмоциональности.
Изучение эффектов кортексина и церебролизина на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте
Тест используется для оценки противотревожных (анксиолитических) или тревожных (анксиогенных) свойств препаратов. Данные этой серии экспериментов представлены в табл. 2. Кортексин оказывал анк-сиолитический эффект, что проявлялось увеличением нахождения животных в открытых рукавах лабиринта и числа свешивания с его платформы. Наиболее выражен эффект в дозе 1 мкг. С увеличением дозы препарата анксиолитический эффект резко уменьшался. Умеренный анксиолитический эффект также наблюдали и при введении церебролизина. В отличие от кортекси-на этот эффект ступенчато увеличивался, максималь-
Таблица 2
Влияние кортексина и церебролизина на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте
Препараты Время в открытых рукавах, с Число свешиваний с платформы Число выглядываний из закрытых рукавов
Введение в желудочки мозга
Физиологический раствор (контроль) 8,33 i 1,09 l,00 i 0,13 0,00 i 0,00
Кортексин l мкг 24,33 i 3,19* 2,67 i 0,35* 0,00 i 0,00
Кортексин 10 мкг 9,00 i l,l8 l,67 i 0,22 0,33 i 0,04
Кортексин 100 мкг 14,00 i l,84* l,67 i 0,22 0,00 i 0,00
Физиологический раствор (контроль) 5,00 i 0,26 0,00 i 0,00 0,00 i 0,00
Церебролизин l мкг 4,00 i 0,52 0,00 i 0,00 0,00 i 0,00
Церебролизин 10 мкг 9,00 i l,l8* l,00 i 0,13* 0,00 i 0,00
Церебролизин 100 мкг 17,00 i 2,23* 2,00 i 0,26* 0,50 i 0,07*
Введение внутрибрюшинно
Физиологический раствор (контроль) 34,20 i 4,44 4,00 i 0,52 3,40 i 0,45
Кортексин l мг/кг 15,50 i 2,03* 2,25 i 0,29* 2,75 i 0,36*
Церебролизин l мг/кг 2l,60 i 2,80* 4,00 i 0,52 3,80 i 0,49
Примечание: * — р < 0,05 по отношению к контролю.
но проявляясь в дозе l00 мкг. В сравнении с кортекси-ном этот эффект был менее выражен. При системном введении кортексин, напротив, существенно (более чем в 2 раза) уменьшал время пребывания крыс в открытых рукавах лабиринта, снижал число свешиваний с платформы лабиринта и число выглядываний из закрытых рукавов. Это указывает на анксиогенный (тревожный) эффект, характерный обычно для препаратов психоактивирующей направленности. Цереброли-зин оказывал сходный, но менее выраженный эффект, умеренно снижая время пребывания животного в открытых рукавах лабиринта. Таким образом, у обоих препаратов обнаружено наличие анксиолитических (противотревожных) свойств при введении в желудочки мозга и, напротив, анксиогенных свойств при системном введении, причем по степени выраженности обоих эффектов кортексин превышал церебролизин.
Изучение эффектов кортексина и церебролизина на поведение крыс в тесте «интрудер—резидент»
Тест «интрудер—резидент» используется для оценки агрессивности, противоагрессивного действия, а также влияния на коммуникабельность (об-
щительность). Данные этой серии экспериментов представлены в табл. 3.
Кортексин в дозах 10 и 100 мкг вызывал умеренное снижение индивидуального поведения и общительности. Проявления агрессии возрастали, максимально после дозы i мкг, в дальнейшем с увеличением дозы препарата наблюдали дозозависимое снижение агрессивности животных. Поведение защиты имело аналогичный характер. Церебролизин выявил сходные с кортексином тенденции, умеренно снижая индивидуальное и коммуникативное поведение при введении препарата в дозах 10 и 100 мкг. Отличием явилось отсутствие возрастания агрессивности при введении препарата, хотя защитное поведение возрастало в 2 раза при использовании дозы препарата i мкг. При системном введении кортек-син, напротив, активировал индивидуальное поведение и повышал проявление агрессии у крыс. Другие показатели при этом не менялись. Церебролизин не влиял на все исследованные показатели, резко снижая защитное поведение.
Таким образом, отмечается определенное сходство в действии исследованных препаратов. Оно проявлялось в умеренном снижении индивидуального и коммуникативного поведения при внутримозговом и его повышении при системном введении препаратов. Важно подчеркнуть, что и кортексин, и цереброли-
Таблица З
Влияние кортексина и церебролизина на поведение крыс в тесте «интрудер—резидент»
Препараты Индивидуальное поведение Коммуникативное поведение Проявление агрессии Защитное поведение
Введение в желудочки мозга
Физиологический раствор (контроль) 39,00 i 5,07 38,33 i 4,98 l,67 i 0,22 l,67 i 0,09
Кортексин l мкг 42,67 i 5,55 38,67 i 5,03 3,67 i 0,48* 5,67 i 0,74*
Кортексин 10 мкг 25,00 i 3,25* ll,33 i i ,47* 0,33 i 0,04* l,67 i 0,22
Кортексин 100 мкг 22,33 i 2,90* 12,00 i l ,56* 0,00 i 0,00* 2,00 i 0,26
Физиологический раствор (контроль) 44,50 i 5,79 42,60 i 5,79 0,50 i 0,07 2,50 i 0,33
Церебролизин l мкг 40,67 i 5,29 39,67 i 5,16 l,33 i 0,17 4,33 i 0,56*
Церебролизин 10 мкг 26,67 i 3,47* 22,00 i 2,86* 0,00 i 0,00 l,00 i 0,13
Церебролизин 100 мкг 24,67 i 3,2l* 25,33 i 3,29* 0,00 i 0,00 0,33 i 0,04
Введение внутрибрюшинно
Физиологический раствор (контроль) 36,80 i 4,83 15,50 i 2,03 0,20 i 0,03 l,00 i 0,12
Кортексин l мг/кг 59,40 i 7,7l* 13,60 i l,78 l,50 i 0,20* l,00 i 0,12
Церебролизин l мг/кг 35,40 i 4,59 2l,60 i 2,83 0,20 i 0,03 0,00 i 0,00*
Примечание: * — р < 0,05 по отношению к контролю.
зин повышали агрессивность и систему защиты, что указывает на их психоактивирующее действие.
Изучение эффектов кортексина и церебролизина на поведение крыс в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса
Самостимуляция латерального гипоталамуса используется для оценки подкрепляющих свойств веществ, выявления психостимулирующей направленности действия и влияния на механизмы мотивационного поведения. Данные этой серии экспериментов представлены в табл. 4.
Введение физиологического раствора в желудочки мозга практически не меняло частоты самостиму-ляции гипоталамуса. Кортексин в дозах 1 мкг и 10 мкг не влиял, а в дозе 100 мкг существенно (+41 %) повышал подкрепляющие свойства электрической стимуляции гипоталамуса. Менее выраженными свойствами подкрепления обладал и церебролизин, при этом его максимальный подкрепляющий эффект (+27 %) проявлялся в дозе 10 мкг. При системном введении кортексин умеренно (+23 %) активировал подкрепляющую систему мозга. Церебролизин не
менял частоты нажатий на педаль для получения электрического подкрепления.
Таким образом, оба исследованных вещества при введении в желудочки мозга оказывают психоактивирующее действие на системы мозгового подкрепления. Этот эффект развивается при введении разных доз препаратов, при этом, максимум стимуляции выявляется у кортексина в дозе 100 мкг, у церебролизина — 10 мкг. Вместе с тем, отсутствие или невыраженность психоактивирующего действия при введении веществ в других дозах указывает на типичный эффект пептидных препаратов, которые, как правило, работают строго в определенном диапазоне доз, характерном для конкретного пептида(ов) [2]. При системном введении величина активации подкрепляющих систем была меньше, чем при введении в желудочки мозга. При этом, кортексин умеренно активировал системы мозгового подкрепления, а у це-реборолизина этот эффект отсутствовал.
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Полученные результаты показывают, что кортек-син и церебролизин обладают умеренным психоактивирующим действием, причем по выраженнос-
Таблица 4
Влияние кортексина и церебролизина на поведение крыс в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса
Препараты Число нажатий на педаль за 5 мин, абс., значения (в скобках — %) Коэффициент рассогласования
До введения После введения До введения После введения
Физиологический раствор (контроль) 175,5 i l8,l (100 i l0) 170,7 i 17,4 (98 i 10) 0,59 i 0,05 0,57 i 0,05
Кортексин i мкг l6l,0 i 15,9 (100 i 10) 150,2 i 25,l (93 i 17) 0,54 i 0,06 0,64 i 0,04
Кортексин 10 мкг 193,2 i 18,8 (100 i 9) 204,0 i 22,2 (106 i ii) 0,55 i 0,05 0,55 i 0,06
Кортексин 100 мкг 209,3 i 22,9 (100 i ii) 295, l i 26,2* (141 i 9) 0,54 i 0,04 0,45 i 0,05*
Церебролизин i мкг 184,0 i 26,7 (100 i 14) 208,8 i 2i,5 (ii4 i 9) 0,58 i 0,06 0,45 i 0,03*
Церебролизин 10 мкг 220,8 i 2l,2 (100 i 10) 280,2 i 14,2* (127 i 5) 0,56 i 0,03 0,35 i 0,02*
Церебролизин 100 мкг 239,2 i 15,6 (100 i 7) 270,5 i 19,3 (ii3 i 5) 0,55 i 0,04 0,46 i 0,04*
Введение внутрибрюшинно
Физиологический раствор (контроль) 20l,5 i 20,l (100 i 10) 204,7 i 2i,4 (i0i i 9) 0,59 i 0,05 0,57 i 0,05
Кортексин i мг/кг 183,0 i 25,2 (100 i 6) 225, l i 24,7* (123 i ii) 0,73 i 0,05 0,68 i 0,04
Церебролизин i мг/кг 184,0 i 26,7 (100 i 14) 193,7 i 2i,5 (105 i 8) 0,56 i 0,06 0,52 i 0,03
Примечание: * — р < 0,05 по отношению к показателям до введения вещества.
ти эффектов кортексин превышает церебролизин. Это прослежено во всех использованных тестах: «открытом поле», приподнятом крестообразном лабиринте, «интрудер—резидент», самостимуляции латерального гипоталамуса.
Данные получены при непосредственном введении препаратов в желудочки мозга, то есть, минуя гематоэнцефалический барьер. Это не исключает возможных различий в эффектах сравниваемых веществ при системном введении препаратов. Действительно, в целом повторяя спектр активности внутрижелудочкового введения, эффекты пептидных препаратов разнились лишь по одному показателю: при внутрижелудочковом введении оба препарата оказывали анксиолитическое действие, а при системном введении — анксиогенное. Этот факт весьма любопытен и не совсем ясен для объяснения. Единственное, что можно указать в этой связи, это общую психоактивирующую направленность действия препаратов, что обусловливает и умеренное анксиогенное действие обоих веществ. Что касается анксиолитического действия при введении в желудочки мозга, то мы рассматриваем его как не-
специфическое, характерное для многих препаратов пептидной природы при непосредственном введении в мозг животных.
Традиционно принято считать основным действием полипептидных препаратов кортексина и цереб-ролизина церебропротекторное действие. Оно проявляется в снижении цитотоксического отека мозга (острое и хроническое повреждение нейронов) и уменьшении токсических эффектов нейротропных веществ. При нарушении когнитивных функций препараты улучшают процессы обучения и памяти, концентрацию внимания, стимулируют репаративные процессы в головном мозге, ускоряя восстановление его функций после стрессорных воздействий [3, 15, 16]. При этом, стимулируя процессы умственной деятельности, препараты не оказывают избыточного активирующего влияния. Кроме того, оба препарата обладают мощным нейротрофическим эффектом, вследствие чего их используют в ургентной неврологии при патологических состояниях, сопровождающихся отеком—набуханием головного мозга (нейротравма, эпилептический статус, менингоэнцефалиты, комы) [6, il, 12].
Клинические испытания доказали, что кортексин оказывает прямое положительное воздействие на 1282 многие функции головного мозга и метаболические процессы, протекающие в нем, а также опосредованное влияние на состояние организма в целом, прежде всего, путем улучшения качества жизни всех категорий больных [14—16].
В основе фармакологических эффектов кортекси-на лежат связанные с его метаболической активностью положительные изменения концентрации важнейших нейромедиаторов, определяющих функциональный уровень центральной нервной системы. Кортексин регулирует соотношение тормозных и возбуждающих аминокислот, уровень серотонина и дофамина, оказывает ГАМК-ергическое влияние, обладает антиоксидантной активностью и способностью восстанавливать биоэлектрическую активность головного мозга [5, 10]. Пептиды кортексина участвуют в переносе информации поврежденной части мозга
о нормальных, оптимальных для него параметрах деятельности, регулируют активность клеток мозга и обладают как первичным, так и опосредованным поли-функциональным действием на организм пациента.
Механизм действия пептидных биорегуляторов может быть объяснен с позиций регуляторного каскада. Пептидные биорегуляторы, во-первых, оказывают непосредственное информационное воздействие на клеточные структуры головного мозга, затем способствуют выходу собственных регуляторных пептидов, которые, в свою очередь, также индуцируют выход следующей группы пептидов.
Известно, что кора головного мозга является наиболее специфичной тканью по своим регуляторным функциям. В то же время, рецепторы клеток коры головного мозга обладают широкой перекрестной специфичностью по отношению к белкам-регуляторам других систем организма, в частности, иммунной [4]. Т.А. Скоромец [il] выявила, что под влиянием кор-тексина снижается повышенный титр ауто-антител к NMDA-рецепторам в 1,5—2 раза, что объясняет его высокие терапевтические преимущества при черепно-мозговой травме. Подобного эффекта добился и А.Ю. Емельянов [5], проводя лечение черепно-мозговой травмы у военнослужащих, получивших специфические повреждения в ходе бое-вых действий. Также доказано нейропротекторное действие кортексина у больных в остром периоде травматического, сосудистого и токсического поражения головного мозга [i, 7, 8]. Баланс аминокислот, имеющихся в кортексине [10], между возбуждающими аминокислотами-нейромедиаторами (глутамат, аспартат, глутамин) и тормозными (глицин, таурин, фрагменты ГАМК, серин) обеспечивает эффект снижения мышечного тонуса при па-
тологии верхнего мотонейрона, а также противосудо-рожные свойства кортексина [9].
Клинико-биохимические исследования показывают, что кортексин оказывает нейромодулирующее воздействие на нейроны, снимая (или значительно уменьшая) блокаду NMDA-рецепторов, устраняя и предотвращая дальнейшее развитие каскадных патологических процессов [9, il]. А.А. Скоромец [il] и некоторые другие авторы [10] на основании оценки чувствительности иммуноцитов крови к нейро-специфическим антигенам обоснованно полагают, что кортексин в терапии деструктивных заболеваний (нейроинфекции, нейротравма, тяжелая гипоксия) поддерживает пострадавший нейрон и снижает аутоиммунные процессы.
Аналогичные свойства проявляет и церебролизин. Препарат оказывает положительное влияние при нарушениях познавательных функций, улучшает концентрацию внимания, процессы запоминания и воспроизведения информации, связанные с кратковременной памятью, повышает способность к приобретению и сохранению навыков, активизирует процесс умственной деятельности, улучшает настроение, способствует формированию положительных эмоций, оказывая таким образом модулирующее влияние на поведение [13, 20]. Нейропро-текторное действие церебролизина проявляется в способности защищать нейроны от повреждающего действия лактацидоза, предотвращать образование свободных радикалов и снижать концентрацию продуктов перекисного окисления липидов на модели ишемии—реперфузии, повышать переживае-мость и предотвращать гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижать повреждающее нейро-токсическое действие возбуждающих аминокислот (глутамата), подавлять апоптоз посредством угнетения каспазы [20, 21].
Таким образом, основные метаболические эффекты, присущие мозговым органопрепаратам кортек-сину и церебролизину, носят характер нейропротек-торных с психоактивирующей направленностью. Степень выраженности эффектов препаратов различается: по центральным эффектам кортексин в экспериментальных условиях в целом превышает церебролизин.
ВЫВОДЫ
i. Полипептидные препараты кортексин и цереб-ролизин проявляют умеренный психоактивирующий эффект как при введении в желудочки мозга, так и при системном (внутрибрюшинном) введении.
2. Степень выраженности психоактивирующего эффекта кортексина по всем исследованным поведенческим тестам выше, чем у церебролизина.
3. В целом, направленность эффектов кортексина и церебролизина при введении в желудочки мозга и системно совпадает. Исключением является анк-сиолитическое действие препаратов при их введении непосредственно в мозг и анксиогенное — при системном введении.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 04-04-49672.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алехнович А.В., Ливанов А.С. Опыт применения отече-
ственного препарата Кортексин в комплексе лечебных мероприятий при отравлении психотропными веществами. // Отчет по НИР ГИУВ. — М., 2004. — 9 с.
2. Ашмарин И.П., Данилова Р.А., Рудько О.И. и др. Долго-
временное действие пептидных регуляторов: отложенные и инверсные эффекты холецистокинина-4 и 3. // Мед. акад. журн. — 2004. — Т. 4, № 1. — С. 4-13.
3. Доброхотова Т.А., Уроков С.В., Зайцев О.С. и др. Кор-
тексин в лечении больных с посттравматическим Корсаковским синдромом. // Terra medica. — 2003. — № 1. — С. 7.
4. Климов П.К., Барашкова Г.М. Эндогенные пептиды
как единая система регуляторных веществ. // Фи-зиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 1993. — Т. 79. — С. 80-87.
5. Кортексин. // Прил. к журн. Terra medica nova. —
2004. — №1. — С. 1-24.
6. Левин О.С., Сагова М.М. Влияние Кортексина на ней-
ропсихологические и двигательные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии (рандомизированное, двойное, плацебо-контролируемое исследование). // Terra medica. — 2004. — № 1. — С. 15-19.
7. Михаевич С.А., Живицкая Н.Ю. Эффективность кор-
тексина при речевых расстройствах у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения. // Terra medica. — 2006. — № 2 (42). — С. 44-47.
8. Москвичев В.Г. Применение ноотропов в наркологи-
ческой практике. // www. geropharm, 2004.
9. Применение кортексина при лечении эпилепсии. //
www. geropharm, 2004.
10. Рыжак Г.А., Малинин В.В., Платонова Т.Н. Кортексин и регуляция функций головного мозга. — СПб: Фолиант, 2003 — 208 с.
11. Скоромец Т.А. Применение кортексина в остром периоде черепно-мозговой травмы. // Человек и лекарство: Тез. докл. XI конгр. — М., 2004. — С. 342.
12. Скороходов А.П., Белинская В.В. Кортексин в консервативном лечении геморрагического инсульта. // Цереброваскулярная патология и инсульт: Тез. докл.
I Рос. конгр. — М., 2003. — С. 182.
13. Видаль: справочник Лекарственные препараты в России. Изд. 9-е, перераб. испр. и доп. — М: Астро-ФармСервис, — 2003. — С. Б-893.
14. Чутко Л.С., Кропотов Ю.Д., Юрьева Р.Г. и др. Применение кортексина в лечении синдрома нарушения внимания с гиперактивностью у детей и подростков: Метод. рек. — СПб, 2003. — 40 с.
15. Шабалов Н.П., Скоромец А.А., Шумилина А.П. и др. Ноотропные и нейропротекторные препараты в детской неврологической практике. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. — 2001. — № 1(5). — С. 24-29.
16. Шабанов П.Д., Востриков В.В., Бушкова Н.В. и др. Препараты метаболического типа действия (кортексин, пирамил, трамелан) в комплексном лечении постаб-стинентных расстройств у больных алкоголизмом. // Клин. патофизиол. — 2006. — № 1. — С. 66-71.
17. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. — СПб: Лань, 2002. — 208 с.
18. Шабанов П.Д., Русановский В.В., Лебедев А.А. Зоо-социальное поведение млекопитающих. — СПб: Элби-СПб, 2006. — 160 с.
19. Кцгнд K.P., Klippel A.A. A stereotaxic atlas of the forebrain and lower parts of the brain stem. — Baltimore, 1963. — 214 p.
20. Schauer E., Wronski R., Patockova J. et al. Neuroprotection of cerebrolysin in tissue culture models of brain ischemia: post lesion application indicates a wide therapeutic window. // J. Neural Transm. — 2006. — Vol. 13, N 7. — P. 855-868.
21. Wong G.K., Zhu X.L., Poon W.S. Beneficial effect of cerebrolysin on moderate and severe head injury patients: result of a cohort study. // Acta Neurochir. —
2005. — Vol. 95, Suppl. — P. 59-60.
Lebedev A.A.,1 Ganapolsky V.P.,2 Pavlenko V.P.,2 Stetsenko V.P.,2 Lavrov N.V.,2 Voyeikov I.M.,2 Markov S.V.,2 Shabanov P.D.2 Comparison of central effects of cortexin and cerebrolysin after their administration into cerebral ventriculi or systematically (intraperitoneally). // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2006. — Vol. 6, N 3. — P. 1275-1283.1Institute of Experimental Medicine RAMS, 12, acad. Pavlov street, Saint-Petersburg 197376; 2Military Medical Academy, Department of Pharmacology, 6, Lebedeva street, Saint-Petersburg, 194044, Russia
Summary: The comparative central effects of polypeptide drugs cortexin and cerebrolysin in dose range 1 pig, 10 pig and 100 pg were studied in Wistar rats after their administration into the cerebral ventriculi and in dose 1 mg/kg intraperitoneally. Both drugs induced moderate psychoactivating action, cortexin being more effective compared with cerebrolysin. This phenomenon was registered in all methods studied: open field, elevated plus-maze, intruder-resident, self-stimulation of the lateral hypothalamus. It is suggested that cortexin and cerebrolysin have the same mode of action, but cortexin was more effective than cerebrolysin. The difference in intravernticular and intraperitoneal effects of drugs was that in the first case both drugs possessed anxiolytic actition, and in the second case the anxigenic effect was registered. Perhaps, the central anxiolytic effect of drugs was associated with nonspecific action of polypeptides following their administration into brain ventriculi.
Key words: neuropeptides; cortexin; cerebrolysin; central effects; rats
электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив (стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)
