CC BY
58
сопоставление последствий блокады рецепторов кортиколиберина и дофамина в миндалине для реализации подкрепляющих эффектов психоактивных веществ на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс
© П. Д. Шабанов1, А. А.Лебедев2, А. В. Любимов, В. А. Корнилов2
1 Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург
2 НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН, Санкт-Петербург
Введение. Центральное ядро миндалины относится к структурам, богатым рецепторами кортиколиберина (кортикотропинрилизинг гормона; КРГ) и дофамина. Оно выполняет роль центра экстрагипоталамической системы КРГ, в значительной мере ответственной за реализацию подкрепляющих эффектов психоактивных средств.
целью исследования было изучение влияния блокады рецепторов КРГ и дофамина в миндалине для реализации подкрепляющих эффектов опиатов и опиоидов на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс.
Методы. Крысам Вистар в латеральный гипоталамус вживляли биполярные электроды для воспроизведения реакции самостимуляции в камере Скиннера. В центральное ядро миндалины вживляли микроканюли для введения веществ-анализаторов (объем инъекции 1 мкл).
Результаты. При системном введении фенамин (1 мг/кг) на 37 %, фентанил (0,1 мг/кг) на 18 %, этаминал-натрий (5 мг/кг) на 27 % повышали, а астрессин (1 мкг), неизбирательный антагонист рецепторов КРГ, при внутри-амигдалярном введении на 55 % снижал самостимуляцию латерального гипоталамуса. Напротив, лей-энкефалин (0,1 мг/кг) достоверно не менял самостимуляции мозга. На фоне блокады рецепторов КРГ в миндалине астрес-сином (1 мкг) фенамин и этаминал-натрий сохраняли свое психоактивирующее действие, фентанил его не проявлял, а лей-энкефалин потенцировал тормозное действие астрессина на самостимуляцию, снижая число нажатий на педаль в 4 раза и повышая коэффициент «рассогласования» в 1,56 раза. Аналогичные изменения самостимуляции латерального гипоталамуса наблюдали после введения лидокаина (1 мкг) в центральное ядро миндалины. Сам лидокаин на 29 % снижал показатели самостимуляции, проявляя сходный с астрессином, но менее выраженный блокирующий эффект. На его фоне фенамин (1 мг/кг) и этаминал-натрий (5 мг/кг) сохраняли
свое психоактивирующее действие. В то же время фентанил (0,1 мг/кг) и лей-энкефалин (0,1 мг/кг) не только не сохраняли, но усугубляли подавление реакции самостимуляции (число нажатий на педаль снижалось на 21-25 % и пропорционально повышался коэффициент «рассогласования»). Внутриструктурное введение SCH23390 (1 мкг), антагониста D1-рецепторов дофамина, в миндалину на 19 % снижало показатели самостимуляции, хотя данные были статистически недостоверными. На этом фоне фенамин, фентанил и этаминал-натрий достаточно выраженно активировали реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса (+25-49 %), а лей-энкефалин не влиял на нее. Блокада D2-рецепторов дофамина в миндалине внутриструктурным введением сульпирида (1 мкг) на 25 % угнетала проявление реакции самостимуляции. На фоне этой блокады фенамин и этаминал-натрий проявляли свое обычное для них психоактивирующее действие, а фентанил и лей-энкефалин не влияли на самостимуляцию.
заключение. Таким образом, блокада рецепторов КРГ (астрессин), входящих ионных токов Na+ (лидокаин) или D1- ^СН23390) и D2-рецепторов (сульпирид) дофамина в миндалине в нейронах миндалины снижает самостимуляцию латерального гипоталамуса. По степени угнетения самостимуляции вещества можно расположить в следующем порядке: КРГ > лидокаин > сульпирид > SCH23390 (вещества расположены в порядке убывания активности). На фоне блокады рецепторов КРГ (астрессин) и D2-рецепторов дофамина (сульпирид), а также входящих ионных токов Na+ (лидокаин) в нейронах миндалины фенамин и этаминал-натрий сохраняют свой психоактивирующий эффект на самостимуляцию, а фентанил активировал самостимуляцию лишь после блокады D1-рецепторов дофамина SCH23390. Ни в
том 8/2010/1
обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии I М77
одном случае лей-энкефалин не проявлял психоак- энкефалин потенцировал свое депрессантное дей-тивирующего действия на самораздражение мозга. ствие на реакцию самостимуляции.
Более того, на фоне блокады рецепторов КРГ лей- Поддержана грантом РФФИ № 10-04-00473а.
токсический подострый гепатоз с энцефалопатией у крыс: ОЦЕНКА защитных ЗффЕКТОВ РОПРЕНА
© П. Д. Шабанов1, В. С. Султанов2, В. И. Рощин3, Т. В. Никитина4, А. А. Лебедев5, Е. Р. Бычков1, С. Н. Прошин1
1 Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург
2 Solagran Limited, Мельбурн, Австралия
3 Санкт-Петербургская лесотехническая академия им. С. М. Кирова
4 Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург
5 НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН, Санкт-Петербург
Введение. Традиционно отравление СС14 у грызунов (крыс и мышей) рассматривают так модель токсического поражения печени. Вместе с тем, СС14, являясь универсальным ядом-прооксидантом, поражает все внутренние органы и центральную нервную систему (ЦНС). Отравление СС14 с этих позиций можно рассматривать как достаточно универсальную модель поражений внутренних органов (дистрофий) и токсической энцефалопатии. Многие гепатопротекторы способны оказывать нейропротекторный эффект. К ним относятся метапрот (бемитил), растительные адаптогены, оротат калия, метилурацил, ропрен. Последний представляет собой 95 % концентрат полипренолов, его получают из хвои сосны и ели, он рекомендован в качестве гепатопротек-торного средства растительного происхождения. Центральные эффекты ропрена изучены недостаточно.
Цель исследования состояла в оценке гепатопро-текторного и нейропротекторного действия ропрена на модели подострого гепатоза, вызванного СС14 у крыс.
Методы. Подострый гепатоз (дистрофию печени) у крыс моделировали 2-кратным внутрибрюшинным введением СС14 (2 инъекции по 1 г/кг с интервалом в 3 дня). Ропрен (2,15-4,3-11,6 мг/кг) вводили внутрибрюшинно ежедневно в течение 2 недель. После курса ропрена оценивали поведение животных, биохимические показатели крови, морфологию печени и обмен моноаминов в головном мозге. Препаратом сравнения служил геп-трал, или адеметионин (300 мг/кг), приготовленный на основе лиофилизата для инъекций или таблеток.
Результаты. Введение гепатотропного яда приводило к гибели 50 % крыс. У выживших животных отмечали существенное изменение в поведении по тестам «открытого
поля», приподнятого крестообразного лабиринта, «чужак-резидент», Порсолта. В крови крыс, забитых на 16-й день опыта, регистрировали признаки поражения внутренних органов: печени, поджелудочной железы, почек. При гистологическом исследовании печени у крыс был выявлен экспериментальный гепатоз (дистрофия печени), который характеризовался развитием гиалиново-капельной белковой дистрофии, мелкокапельной жировой дистрофии и слабо выраженной лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов. В головном мозге СС14 не вызывал значимых отклонений в обмене дофамина, норадреналина и серотонина в прилежащем ядре, стриатуме и фронтальной коре головного мозга. По разным тестам выявлено, что ропрен в исследованных дозах (2,15-4,3-11,6 мг/кг) нормализует поведение крыс, нарушенное введением СС14, улучшает показатели крови и печени у крыс с подострым гепатозом и оказывает психоактивирующее действие на головной мозг; в основе которого лежит изменение активности мезолим-бической и нигростриатной дофаминергических систем (активация обмена дофамина в прилежащем ядре и замедление в стриатуме). В поведенческих тестах наибольшую активность ропрен проявил в малой (2,15 мг/кг) и средней (4,3 мг/кг) дозах, тогда как гепатопротекторные свойства ропрена были более выражены в дозе 11,6 мг/кг Последние были сопоставимы с действием гептрала (300 мг/кг). Гептрал на основе лиофилизата практически не проявил центральных эффектов. Гептрал на основе таблеток усугублял токсическое действие СС14, приводя к гибели всех животных на 7-й день эксперимента.
Заключение. Ропрен обладает выраженным гепа-топротекторным и нейропротекторным эффектом в широком диапазоне доз.
М7в обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии
ТОМ 8/2010/1
