CC BY
18
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(12):3461. doi:10.15829/1728-8800-2022-3461 ISSN 1728-8800 (Print) ISSN 2619-0125 (Online)
KS
РОПНИЗ
f)V0
'««и»' ^^
РОССИЙСКОЕ
КАРДИОЛОГИЧЕСКОЕ
ОБЩЕСТВО
Сопоставление эндовенозной лазерной облитерации устья большой подкожной вены и медикаментозного лечения острого восходящего варикотромбофлебита: основания для изучения, замысел и первые результаты клинического исследования
Капериз К. А., Растатуева А. О., Явелов И. С., Драпкина О. М.
ФГБУ "Научный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России. Москва, Россия
Тромбофлебит поверхностных вен нижних конечностей — одно из наиболее распространенных осложнений хронического заболевания вен, протекающего с их варикозной трансформацией. В настоящее время для лечения тромбофлебита поверхностных вен с умеренным риском перехода тромба на глубокие вены рекомендуется достаточно длительное (как минимум в течение 45 дней) подкожное введение препаратов фондапаринукса натрия или препаратов гепарина в сочетании с эластической компрессией конечности. Однако длительное применение антикоагулянтов не всегда возможно, а у некоторых больных противопоказано. Согласно накопленным фактам перспективным вмешательством при остром ва-рикотромбофлебите поверхностных вен нижних конечностей представляется эндовенозная лазерная облитерация (ЭВЛО) в области свободного от тромба соустья большой или малой подкожных вен без последующего длительного использования антикоагулянтов. В проспективном рандомизированном открытом клиническом исследовании сопоставляется эффективность и безопасность трех подходов к лечению острого варикотромбофлебита с локализацией тромба в стволе большой подкожной вены и/или в ее крупных притоках: ЭВЛО в области соустья большой подкожной вены без использования антикоагулянтов, ЭВЛО и 7 дней антикоагулянтной терапии, не-инвазивное лечение антикоагулянтом в течение 45 дней. В качестве антикоагулянта используется подкожное введение фондапаринукса натрия в дозе 2,5 мг 1 раз/сут. У всех больных применяются компрессионные чулки 2 класса компрессии. Неблагоприятные исходы учитываются через 7, 45 и 90 дней после рандомизации. Они включают нарастание тромбоза поверхностных вен, рецидивирование тромбоза поверхностных вен, вовлечение в тромбоз надфасциального сегмента перфорантной вены до уровня фасции или переход тромбоза на глубокие вены нижних конечностей по данным компрессионной ультрасонографии, тромбоэмболию легочных артерий с симптомами, кровотечения по классификации Всемирного общества по тромбозу и гемостазу и Академического исследовательского консорциума. Первые 30 больных, включенных в исследование, характеризуются низкой частотой факторов риска венозного тромбоза и лока-
лизацией тромбов достаточно далеко от сафено-феморального соустья. ЭВЛО приводила к стойкому прекращению кровотока по вене в месте вмешательства. Новые эпизоды венозного тромбоза отмечались только в группе медикаментозного лечения — тромбоз глубоких вен контралатеральной голени через 5 сут. после прекращения 45-суточного лечения фондапаринуксом натрия и тромб в реканализированном притоке большой подкожной вены без вовлечения ее ствола на 21-е сут. после отмены 45-суточного введения фондапаринукса натрия. Осложнений в области вмешательства и кровотечений отмечено не было.
Ключевые слова: венозный тромбоз, тромбоз поверхностных вен, тромбоз большой подкожной вены, эндовенозная лазерная облитерация, фондапаринукс.
Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках Государственного задания "Выбор оптимального способа лечения острого восходящего варикотромбофлебита вен нижних конечностей: сопоставление результатов эндовенозной лазерной облитерации большой подкожной вены и консервативной терапии", УДК 61:577.1, регистрационный № 121021100116-2.
Поступила 30/10-2022 Рецензия получена 03/11-2022 Принята к публикации 07/11-2022
Для цитирования: Капериз К. А., Растатуева А. О., Явелов И. С., Драпкина О. М. Сопоставление эндовенозной лазерной облитерации устья большой подкожной вены и медикаментозного лечения острого восходящего варикотромбофлебита: основания для изучения, замысел и первые результаты клинического исследования. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(12):3461. doi:10.15829/1728-8800-2022-3461. EDN CWWLXG
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): e-mail: yavelov@yahoo.com
[Капериз К. А. — м.н.с. отдела фундаментальных и клинических проблем тромбоза при неинфекционных заболеваниях, ORCID: 0000-0002-8411-8609, Растатуева А. О. — врач-хирург хирургического отделения, ORCID: 0000-0002-4642-009X, Явелов И. С.* — д.м.н., доцент, руководитель отдела фундаментальных и клинических проблем тромбоза при неинфекционных заболеваниях, ORCID: 0000-0003-2816-1183, Драпкина О. М. — д.м.н., профессор, академик РАН, директор, ORCID: 0000-0002-4453-8430].
Comparison of endovenous laser ablation and conservative treatment in acute thrombophlebitis of the varicose great saphenous vein: rationale, design and first results of clinical trial
Kaperiz K. A., Rastatueva A. O., Yavelov I. S., Drapkina O. M.
Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine. Moscow, Russia
Thrombophlebitis of the superficial lower limb veins is one of the most common complications of chronic vein disease. Nowadays a long-term (at least 45 days) subcutaneous injection of fondaparinux sodium or heparin in combination with elastic compression of the limb is recommended for treatment of superficial vein thrombosis with a moderate risk of thrombus propagation to deep venous system. However, long-term use of anticoagulants is not always possible and sometimes contraindicated. Endovenous laser ablation (EVLA) around thrombus-free junction of great or small saphenous veins without subsequent long-term use of anticoagulants seems to be a promising intervention for treatment of acute thrombophlebitis of varicose superficial veins.
The prospective single-center randomized open-label clinical trial was dedicated for comparison the efficacy and safety of three following treatments options for patients with acute thrombosis of the varicose great saphenous vein and location of thrombi in the trunk and/ or its large inflows: EVLA close to saphenous vein junction without anticoagulation, EVLA and 7 days of anticoagulation and noninvasive treatment with anticoagulation for 45 days (subcutaneous injections of the fondaparinux 2,5 mg). Class 2 compression stockings are used in all patients. Adverse outcomes are recorded at 7, 45 and 90 days after randomization. These include the progression of superficial vein thrombosis, recurrent superficial vein thrombosis, thrombosis involvement of the superficial segment of the perforating vein up to the fascia, deep vein thrombosis according to compression ultrasound, and pulmonary embolism with symptoms. Bleedings according to the World Society of Thrombosis and Hemostasis and the Academic Research Consortium classification as well other complications are also recorded. The first 30 patients included in the study have a low incidence of venous thrombosis risk factors and localization of the thrombus relatively far from the saphenofemoral junction. EVLA resulted in persistent cessation of venous blood flow at the intervention site. New
episodes of venous thrombosis were noted only in the group of medical treatment — deep vein thrombosis of the contralateral tibia 5 days after stopping of 45-day treatment with fondaparinux and thrombus in the recanalized inflow of the great saphenous vein without involving its trunk at the 21st day after stopping of 45-day injection of fondaparinux. There were no complications in the area of intervention and bleedings. Keywords: venous thrombosis, superficial vein thrombosis, great saphe-nous vein thrombosis, endovenous laser ablation, fondaparinux.
Relationships and Activities. The work was carried out within the framework of the State task "Choosing the optimal method of treatment of acute ascending varicothrombophlebitis of the veins of the lower extremities: comparison of the results of endovenous laser obliteration of the great saphenous vein and conservative therapy", UDC 61:577.1, Registration No. 121021100116-2.
Kaperiz K. A. ORCID: 0000-0002-8411-8609, Rastatueva A. O. ORCID: 0000-0002-4642-009X, Yavelov I. S.* ORCID: 0000-0003-2816-1183, Drapkina O. M. ORCID: 0000-0002-4453-8430.
'Corresponding author: yavelov@yahoo.com
Received: 30/10-2022 Revision Received: 03/11-2022 Accepted: 07/11-2022
For citation: Kaperiz K. A., Rastatueva A. O., Yavelov I. S., Drapki-na O. M. Comparison of endovenous laser ablation and conservative treatment in acute thrombophlebitis of the varicose great saphenous vein: rationale, design and first results of clinical trial. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2022;21(12):3461. doi:10.15829/1728-8800-2022-3461. EDN CWWLXG
ТФПВ — тромбофлебит поверхностных вен, ТЭЛА — тромбоэмболия легочных артерий, BARC — Bleeding Academic Research Consortium (Академический исследовательский консорциум), COVID-19 — COronaVIrus Disease 2019 (новая коронавирусная инфекция), ISTH — International Society on Thrombosis and Haemostasis (Международное общество по тромбозу и гемостазу), SF-36 — Health status survey — The Short Form-36 (опросник), EQ-5D — European Quality of Life Questionnaire (Европейский опросник оценки качества жизни), CIVIQ20 — Chronic Venous Insufficiency Questionnaire (Оценка качества жизни пациента с хронической венозной недостаточностью).
Введение
Тромбофлебит поверхностных вен (ТФПВ) нижних конечностей — одно из наиболее распространенных осложнений хронического заболевания вен, протекающего с их варикозной трансформацией. Наиболее опасное осложнение ТФПВ — распространение тромбоза на глубокие вены с возникновением тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА). В настоящее время для лечения ТФПВ с умеренным риском перехода тромба на глубокие вены рекомендуется достаточно длительное (как минимум 45 дней) подкожное введение препаратов гепарина или фондапаринукса натрия в сочетании с эластической компрессией нижней конечности [1-10]. При локализации проксимальной границы тромба в магистральных венах или их
притоках дальше 3 см от соустья в силу лучшей изученности приоритетным считается использование фондапаринукса натрия. Вместе с тем, лечение антикоагулянтами сопряжено с риском кровотечений и у ряда больных может быть противопоказано или досрочно прекращено из-за возникновения осложнений или по иным, в т.ч. немедицинским, соображениям.
Предотвратить распространение ТФПВ на глубокие вены нижних конечностей (ВНК) способно механическое разобщение поверхностной и глубокой венозных систем на уровне соустья большой или малой подкожных вен. Однако при этом может сохраняться опасность перехода тромбоза на глубокую венозную систему через перфорантные вены, а также возникновения тромбоза культи в области
Ключевые моменты Что известно о предмете исследования?
• Стандартный подход к лечению тромбоза поверхностных вен нижних конечностей с умеренным риском перехода на глубокие вены — как минимум 45-суточное парентеральное введение антикоагулянтов. Накапливаются факты о возможности эндовенозной лазерной облитерации в области свободного от тромба соустья большой или малой подкожных вен без длительного использования антикоагулянтов.
Что добавляют результаты исследования?
• Первый опыт сравнительного изучения стандартного медикаментозного и малоинвазивного подходов к лечению острого восходящего ва-рикотромбофлебита большой подкожной вены свидетельствует в пользу безопасности эндове-нозной лазерной облитерации в области ее соустья с последующим краткосрочным применением антикоагулянта или полным отказом от антикоагулянтной терапии.
Key messages What is already known about the subject?
♦ The standard approach to the treatment of superficial lower limb vein thrombosis with a moderate risk of thrombus propagation to deep venous system is at least 45 days of parenteral anticoagulation. Evidence is accumulating about the possibility of endovenous laser obliteration in the region of the anastomosis of the large or small saphenous veins free from thrombus without long-term use of anticoagulants.
What might this study add?
♦ The first experience of a comparative study of standard medical and minimally invasive approaches to the treatment of acute ascending varicose thrombophlebitis of the great saphenous vein testifies in favor of the safety of endovenous laser ablation in the area of junction, followed by short-term use of an anticoagulant or a complete rejection of anticoagulant therapy.
соустья, оставшейся после инвазивного вмешательства. Поэтому по современным представлениям инвазивное лечение ТФПВ не освобождает от необходимости использования антикоагулянтов [1, 2].
Вместе с тем, появляются свидетельства того, что малоинвазивное воздействие в области соустья — облитерация после эндовенозного воздействия лазера — может оказаться достаточно безопасным при остром варикотромбофлебите даже без последующего длительного использования антикоагулянтов.
В 2012г было опубликовано первое сообщение о случае успешного лечения восходящего варико-тромбофлебита большой подкожной вены с помощью эндовенозного воздействия лазера [11]. Позднее были представлены результаты 10-летнего опыта лечения ТФПВ у 40 больных с наличием ва-рикозно измененных вен при использовании термооблитерации проксимального участка большой или малой подкожной вен с использованием радиочастотной энергии или лазера [12]. Процедуры выполнены на 41 конечности в первые 38 (в среднем, через 13,7) дней после постановки диагноза, преобладали вмешательства на большой подкожной вене. К обязательным условиям относили наличие как минимум 6-сантиметрового сегмента, свободного от тромба, в проксимальном участке вены. Антикоагулянты не использовались, в 2 случаях эндовенозное вмешательство сочеталось с легированием проксимального участка подкожной вены. У большинства больных эндовенозной облитерации предшествовала тромбэктомия. В по-
следующие 3 мес. из-за возобновления кровотока повторная процедура облитерации потребовалась 3 (7,9%) больным, отмечен 1 эпизод тромбоза глубоких вен голени. При этом, согласно представленным данным, лечение получали больные, редко имевшие наиболее существенные факторы риска возникновения венозного тромбоза.
Казаренко А. Г. и др. опубликовали результаты лечения 188 больных острым варикотромбофле-битом большой подкожной вены и локализацией верхней границы тромба на бедре (достаточно далеко от сафено-феморального соустья) с помощью эндовенозной лазерной коагуляции1. При этом во всех случаях, как минимум 7 дней после вмешательства, вводились профилактические дозы препаратов гепарина и до 1 мес. после операции рекомендовалось использовать компрессионные чулки 2-го класса компрессии с переходом на профилактическое ношение компрессионного трикотажа. Непосредственный технический результат был достигнут во всех случаях, однако для обеспечения полной облитерации ствола больной подкожной вены повторное вмешательство потребовалось 6 (3,28%) больным. При продлении наблюдения до 1 года по всех случаях отмечался фиброз большой подкожной вены. На 2-3 сут. после операции отмечено практически полное купирование болевого
1 Казаренко А. Г., Бородулин А. В., Колесниченко А. Ю. и др. Эндовенозная лазерная коагуляция при тромбофлебите поверхностных вен нижних конечностей. 9-й Санкт-Петербургский Венозный Форум. https://www.angiolsurgery.org/ еуег^/2016/12/01/т^епэ^1 (1-2.12.2016).
Критерии включения и невключения в исследование Таблица 1
Критерии включения Основные критерии невключения
1. Возраст >18 лет.
2. Острый тромбофлебит варикозно измененных поверхностных ВНК
с локализацией тромба в стволе большой подкожной вены на расстоянии не <5 см от сафено-феморального соустья и/или в ее крупных притоках.
3. Подписанное информированное согласие.
1. Время от начала симптомов >3 нед.
2. Ультразвуковые признаки тромбоза глубоких ВНК.
3. Подозрение на ТЭЛА.
4. Расположение тромботических масс ближе, чем на 5 см к соустью большой подкожной вены.
5. Тромбоз надфасциального сегмента перфорантной вены до уровня фасции.
6. Двусторонний тромбоз подкожных ВНК.
7. Тромбоз малой подкожной вены.
8. Тромбоз поверхностных вен, связанный со склеротерапией.
9. Тромбоз глубоких вен и/или ТЭЛА в анамнезе.
10. Тромбоз поверхностных ВНК в ближайшие 3 мес.
11. Уровень гемоглобина <90 г/л.
12. Содержание тромбоцитов в крови <100 х109/л.
13. Расчетная скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин/1,73 м2.
14. Масса тела <50 кг.
15. Выраженное ожирение (ИМТ >40 кг/м2).
16. Аллергия к фондапаринуксу натрия и местным анестетикам.
17. Использование антикоагулянтов для лечения данного эпизода венозного тромбоза.
18. Необходимость регулярного приема антикоагулянтов или возможное появление потребности в антикоагулянтах в период исследования из-за сопутствующих заболеваний.
19. Необходимость приема более чем одного антиагреганта.
20. Необходимость регулярного приема нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ацетилсалициловой кислоты в дозе <325 мг/сут.).
21. Высокий риск кровотечений по мнению исследователя.
22. Активное клинически значимое кровотечение.
23. Клинически значимое кровотечение в последние 30 сут.
24. Крупная операция, тяжелая травма головы в ближайшие 90 сут.
25. Офтальмологическая, спинальная операция, операция на головном мозге в предшествующие 12 мес.
26. Геморрагический инсульт в анамнезе.
27. Заболевания желудочно-кишечного тракта с высоким риском кровотечений (активная язва желудка или 12-перстной кишки и другие).
28. Документированный геморрагический диатез.
29. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >180 или диастолическое >110 мм рт.ст.).
30. Известное злокачественное новообразование (включая онкогематологические заболевания).
31. Острое заболевание, хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации.
32. Аутоиммунное заболевание с сохраняющейся активностью, продолжающееся лечение аутоиммунного заболевания.
33. Хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса и/или с сохраняющимся выраженным отечным синдромом.
34. Заболевание легких с хронической дыхательной недостаточностью III ст.
35. Бактериальный эндокардит.
36. Тяжелые печеночная недостаточность.
37. Известная выраженная тромбофилия (антифосфолипидный синдром, дефицит антитромбина, дефицит протеина С, дефицит протеина S, фактор V Лейден, протромбин G20210A).
38. Ограниченная подвижность с невозможностью расширения двигательной активности.
39. Беременность, кормление грудью.
40. Злоупотребление алкоголем, запрещенными препаратами, выраженные когнитивные расстройства, а также другие причины и обстоятельства, указывающие на ожидаемую низкую приверженность к лечению.
41. Отказ следовать плану визитов и обследований, предусмотренному протоколом данного клинического испытания, включая невозможность подкожных инъекций в домашних условиях.
Примечание: ВНК — вены нижних конечностей, ИМТ — индекс массы тела, ТЭЛА — тромбоэмболия легочных артерий.
синдрома. Случаев тромбоза глубоких вен, ТЭЛА не было. Сведений для оценки наличия факторов риска возникновения венозного тромбоза в короткой публикации нет.
В несравнительное исследование Кургиня-на Х. М. и Раскина В. В. было включено 57 больных
острым восходящим варикотромбофлебитом [13]. В амбулаторных условиях была проведена эндове-нозная лазерная облитерация свободных от тромба участков большой подкожной (48 случаев) и малой подкожной вен (9 вмешательств) в области их соустий. У пациентов отмечалась несостоятельность
клапанов сафено-феморального и сафено-поплите-ального соустий с рефлюксом крови по подкожным венам. Необходимым условием было наличие свободного от тромба участка вены не <7 см до соустья. После вмешательства в течение 7 дней вводили профилактические дозы низкомолекулярного гепарина эноксапарина, и рекомендовали до 3 нед. носить компрессионный трикотаж 2-го класса компрессии. На следующий день после вмешательства облитерация целевой вены была достигнута у всех больных, и сохранялась при наблюдении до 1 года. Случаев рецидива ТФПВ, перехода тромбоза на глубокие вены и ТЭЛА не было. Сведений для оценки наличия факторов риска возникновения венозного тромбоза у изученных больных в работе нет.
Таким образом, при всей привлекательности эндовенозной лазерной облитерации при лечении тромбофлебита варикозно измененных поверхностных вен нижних конечностей, данные о ее эффективности и безопасности пока немногочисленны. Остается также невыясненным, нужно ли после выполнения подобных вмешательств использовать антикоагулянты, а если да — то в течение какого срока. Наилучшим способом прояснить сохраняющиеся неясности является сопоставление этих подходов в рамках проспективного рандомизированного клинического исследования.
Замысел клинического исследования. Исследование по сопоставлению стандартного медикаментозного и малоинвазивного подходов к лечению восходящего тромбофлебита варикозно измененных поверхностных ВНК является проспективным одноцентровым рандомизированным открытым и выполняется на базе ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Его проведение одобрено Этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Включение в исследование проводится после подписания информированного согласия. Больные обследуются и лечатся амбулаторно.
Рандомизация осуществляется после дообследования в день постановки диагноза или на следующий день. Для рандомизации используется генератор случайных чисел. Лечение начинается в день рандомизации.
Больные распределяются на 3 группы.
Группа 1. Эндовенозная лазерная облитерация в области соустья большой подкожной вены без использования антикоагулянтов в сочетании с компрессионной терапией (компрессионные чулки 2-го класса компрессии) в течение 45 дней.
Группа 2. Эндовенозная лазерная облитерация в области соустья большой подкожной вены и 7 день антикоагулянтной терапии (фондапаринукс натрия в дозе 2,5 мг подкожно 1 раз/сут.; первая инъекция после операции) в сочетании с компрессионной терапией (компрессионные чулки 2-го класса компрессии) в течение 45 дней.
Группа 3. Антикоагулянтная терапия (фондапаринукс натрия в дозе 2,5 мг подкожно 1 раз/сут.) в течение 45 дней в сочетании с компрессионной терапией (компрессионные чулки 2-го класса компрессии) в течение 45 дней.
Критерии включения и невключения в исследование представлены в таблице 1.
Методы обследования. Во время скрининга анализируются данные анамнеза и оценивается клиническая симптоматика.
Клинические симптомы и проявления оцениваются в день рандомизации, на следующий день (в группах 1 и 2), в дни 7, 45 и 90 после рандомизации.
В день рандомизации, через 7, 45 и 90 дней после включения в исследование производят:
— оценку выраженности болевого синдрома с использованием 10-балльной цифровой рейтинговой шкалы и 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкалы;
— оценку состояния здоровья и качества жизни с использованием анкеты оценки качества жизни SF-36 (Health status survey — The Short Form-36) и опросника по здоровью EQ-5D (European Quality of Life Questionnaire);
— оценку состояния здоровья и качества жизни пациентов с хронической венозной недостаточностью с помощью опросника CIVIQ20 (Chronic Venous Insufficiency Questionnaire).
Компрессионная ультрасонография ВНК выполняется по стандартному протоколу с обязательной оценкой глубоких ВНК в день рандомизации, на следующий день (в группах 1 и 2), в дни 7, 45 и 90 после рандомизации. Исследование выполняется внепланово при утяжелении клинической симптоматики, подозрении на распространение венозного тромбоза.
Лабораторные методы обследования. На этапе скрининга выполняются общий (клинический) развернутый анализ крови, общий анализ мочи, оцениваются активность аспаригиновой и алани-новой аминотрансфераз, концентрация общего билирубина, креатинина и глюкозы в крови.
Уровень гемоглобина и гематокрит повторно оцениваются на 7 день у всех больных и на 45 день в группе 3.
Общий анализ мочи повторно оценивается на 7 день в группах 2 и 3 и на 45 день в группе 3.
Конечные точки. Оценка конечных точек проводится через 7, 45 и 90 дней после рандомизации.
Конечные точки, характеризующие эффективность. В качестве первичной конечной точки, характеризующей эффективность, рассматривается сумма случаев тромбоза глубоких ВНК, ТЭЛА с симптомами нарастания тромбоза поверхностных вен, рецидива тромбоза поверхностных вен или вовлечения в тромбоз надфасциального сегмента
Таблица 2
Характеристика больных, включенных в исследование
Показатель Значение показателя
Число изученных больных 30
Возраст (лет) 48,5 (34,8; 65,3); от 18 до 77
Мужской пол 8 (26,7%)
Данные анамнеза
Артериальная гипертензия 7 (23,3%)
Сахарный диабет 0
Курение 2 (6,7%)
ИМТ (кг/м2) 26,1+4,4
ИМТ >30 кг/м2 3 (10,0%)
Ишемическая болезнь сердца 0
Периферический атеросклероз 0
Хроническая сердечная недостаточность 1 (3,3%)
Нарушения ритма сердца 1 (3,3%)
Инсульт/транзиторная ишемическая атака 0
Заболевания легких 0
Аутоиммунные заболевания 1 (3,3%)
Злокачественные новообразования 0
Перенесенный СОУГО-19 3 (10,0%)
Вакцинация от СОУГО-19 8 (26,7%)
Потенциальные источники кровотечений 2 (6,7%)
Тромбозы и тромбоэмболии (за исключением тромбоза поверхностных ВНК) 0
Тромбоз поверхностных ВНК 3 (10,0%)
Характеристика текущего эпизода варикотромбофлебита
Длительность (сут.) 5,0 (4,0; 9,0)
Провоцирующие факторы 7 (23,3%)
Динамика симптомов и проявлений до рандомизации:
— без изменений 19 (63,3%)
— утяжеление 8 (26,7%)
— улучшение 3 (10,0%)
Распространенность:
— ствол большой подкожной вены 28 (93,3%)
— крупные притоки большой подкожной вены 22 (73,3%)
Расстояние от проксимального участка тромба до сафено-феморального соустья (см) 40,5+9,6 (от 6,5 до 54)
Протяженность тромба, измеренная курвиметром (см) 7,5 (5,9; 9,3)
Примечание: для дискретных показателей — число больных, в скобках — доля от общего числа изученных больных; для непрерывных величин представлены среднее и стандартное отклонение при нормальном распределении или медиана и интерквартильный размах; ВНК — вены нижних конечностей, ИМТ — индекс массы тела, COVID-19 — COronaVIrus Disease 2019 (новая коронавирусная инфекция).
перфорантной вены до уровня фасции до 45-го дня после рандомизации.
Нарастание тромбоза поверхностных вен констатируется при увеличении размера тромба как минимум на 2 см. Рецидив тромбоза констатируется при выявлении тромба в другой поверхностной вене, не связанного с увеличением исходного тромба, или при выявлении нового тромба в той же вене, отграниченного от исходного участком вены без признаков тромбоза длиной как минимум 10 см. ТЭЛА диагностируется при наличии объективного подтверждения при компьютерной томографии с контрастированием легочных артерий, легочной ангиографии или на аутопсии. Тромбоз глубоких и поверхностных вен необходимо подтвердить при компрессионной ультрасонографии.
К вторичным конечным точкам, характеризующим эффективность, относятся:
— сумма случаев тромбоза глубоких ВНК, тромбоэмболии легочных артерий с симптомами, нарастания тромбоза поверхностных вен, рецидива тромбоза поверхностных вен или вовлечения в тромбоз надфасциального сегмента перфорантной вены до уровня фасции до 7-го и 90-го дня после рандомизации;
— сумма случаев смерти, тромбоза глубоких ВНК с симптомами, тромбоэмболии легочных артерий с симптомами, нарастания или рецидива тромбоза в поверхностных венах с симптомами;
— потребность в дополнительных хирургических вмешательствах в связи с текущим тромбозом подкожных ВНК;
— динамика выраженности болевого синдрома (по данным 10-балльной цифровой рейтинговой шкалы и 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкалы);
— динамика показателей состояния здоровья и качества жизни (по опросникам SF-36, EQ-5D и CIVIQ20).
Конечные точки, характеризующие безопасность.
В качестве первичной конечной точки, характеризующей безопасность, рассматриваются крупные кровотечения по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу — ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) до 45-го дня после рандомизации [14, 15].
К вторичным конечным точкам, характеризующим безопасность, относятся:
— крупные кровотечения по критериям ISTH до 7-го и 90-го дня после рандомизации;
— все кровотечения, оцененные как крупные, клинически значимые некрупные и мелкие по критериям ISTH;
— кровотечения, оцененные по критериям Академического исследовательского консорциума — BARC (Bleeding Academic Research Consortium) [16];
— осложнения в месте инвазивного вмешательства (болезненность, гематома, воспаление, инфекция);
— динамика уровня гемоглобина и гематокри-та (день 7 и день 45);
— наличие и выраженность гематурии (день 7 и день 45).
Результаты
Первые результаты клинического исследования.
Ниже представлены данные о первых 30 больных, включенных в исследование (таблица 2).
Медиана возраста составляла 48,5 лет, в основном изучены больные женского пола (73,3%). Хронические заболевания — факторы риска возникновения венозных тромбоэмболических осложнений — отмечались редко. Курили 6,7% рандомизированных, ожирение отмечено у 10,0%, хроническая сердечная недостаточность II функционального класса в сочетании с фибрилляцией предсердий — у 1 больного, аутоиммунное заболевание (склеродермия) — у 1. Внешние факторы, способные спровоцировать венозный тромбоз, выявлены у 7 (23,3%) больных — значительная физическая нагрузка с обезвоживанием у 1, травма у 4, длительный авиаперелет у 1, недавно перенесенный COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) у 1. Предшествующие эпизоды варикотромбофлебита отмечались в 3 случаях. Кроме того, в большинстве случаев проксимальный участок тромба локализовался достаточно далеко от сафено-феморального соустья.
Возможные источники кровотечений (геморрой) имелись у 2 (6,7%) больных.
Таким образом, очевидно, что речь идет преимущественно о больных с низким риском рециди-вирования варикотромбофлебита и возникновения кровотечений.
До включения в исследование для лечения больные не принимали антикоагулянты, в 1 случае для лечения текущего эпизода варикотромбофле-бита использовалась ацетилсалициловая кислота (отменена при включении в исследование).
У 22 больных, подвергнутых эндоваскулярной лазерной облитерации в области соустья большой подкожной вены, достигнуто стойкое прекращение кровотока в месте вмешательства. Осложнений в области вмешательства не отмечено.
За период наблюдения тромботические осложнения отмечены у 2 больных из группы неинвазив-ного лечения. У одного из них через 5 дней после прекращения 45-дневного лечения фондапаринук-сом натрия при компрессионной ультрасонографии наряду с начальной реканализацией исходного тромбоза ствола и притоков большой подкожной вены справа был выявлен бессимптомный тромбоз глубокой вены голени на контралатеральной конечности. У этого больного до включения в исследование уже отмечались эпизоды тромбоза поверхностных вен. Во втором случае после 45-дневного лечения фонда-паринуксом натрия отмечена удовлетворительная ре-канализация исходного тромбоза ствола и притоков большой подкожной вены слева. На 21-й день после отмены 1,5-месячного введения фондапаринукса натрия появилось болезненное уплотнение и покраснение в нижней трети левой голени. Был обнаружен тромб в реканализированном притоке большой подкожной вены без вовлечения ее ствола.
Кровотечений отмечено не было.
Заключение
Первый опыт сравнительного изучения стандартного медикаментозного и малоинвазивного подходов к лечению острого восходящего варико-тромбофлебита большой подкожной вены у больных с низким риском прогрессирования и рецидива тромбоза свидетельствует в пользу безопасности эндовенозной лазерной облитерации в области ее соустья с последующим краткосрочным лечением антикоагулянтом или полным отказом от антикоа-гулянтной терапии, и указывает на возможность продолжения клинического испытания.
Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках Государственного задания "Выбор оптимального способа лечения острого восходящего варикотромбофлебита вен нижних конечностей: сопоставление результатов эндовенозной лазерной облитерации большой подкожной вены и консервативной терапии", УДК 61:577.1, регистрационный № 121021100116-2.
Литература/References
1. Bokeriya LA, Zatevahin II, Kiriyenko AI, et al. Russian clinical guidelines on the diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic complications. Phlebology. 2015;9(4-2): 1-52. (In Russ.) Бокерия Л. А., Затевахин И. И., Кириенко А. И. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология. 2015;9(4-2):1-52.
2. Stoyko YuM, Kirienko AI, Ilyuhin EA, et al. Diagnosis and treatment of superficial limb vein thrombophlebitis. Recommendations of the Association of Phlebologists of Russia. Phlebology. 2019;13(2):78-97. (In Russ.) Стойко Ю.М., Кириенко А. И., Илюхин Е. А. и др. Диагностика и лечение тромбофлебита поверхностных вен конечностей. Рекомендации Ассоциации флебологов России. Флебология. 2019; 13(2):78-97. doi:10.17116/flebo20191302178.
3. Ortel TL, Neumann I, Ageno W, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv. 2020;4:4693-38. doi:10.1182/ bloodadvances.2020001830.
4. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2021;160:e545-608. doi:101l016/j.chest.2021.07.056.
5. Mazzolai L, Ageno W, Alatri A, et al. Second consensus document on diagnosis and management of acute deep vein thrombosis: updated document elaborated by the ESC Working Group on aorta and peripheral vascular diseases and the ESC Working Group on pulmonary circulation and right ventricular function. Eur J Prev Cardiol. 2021;29:1248-63. doi:10.1093/ eurjpc/zwab088.
6. Kakkos SK, Manjit G, Baekgaard N, et al. Editor's Choice — European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2021 Clinical Practice Guidelines on the Management of Venous Thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2021;61:9-82. doi:10.1016/j.ejvs. 2020.09.023.
7. Decousus H, Prandoni P, Mismetti P, et al. Fondaparinux for the Treatment of Superficial-Vein Thrombosis in the Legs. N Engl J Med. 2010;363:1222-32. doi:10.1056/NEJMoa0912072.
8. Duffett L, Kearon C, Rodger M, et al. Treatment of Superficial Vein Thrombosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thromb Haemost. 2019;119:479-89. doi:10.1055/s-0039-1677793.
9. Cosmi B, Filippini M, Tonti D, et al. A randomized double-blind study of low-molecular-weight heparin (parnaparin) for superficial vein thrombosis: STEFLUX (Superficial ThromboEmbolism and Fluxum). J Thromb Haemost. 2012;10:1026-35. doi:10.1111/ j.1538-7836.2012.04727.x.
10. Beyer-Westendorf J, Schellong SM, Gerlach H, et al. Prevention of thromboembolic complications in patients with superficial-vein thrombosis given rivaroxaban or fondaparinux: the open-label, randomised, non-inferiority SURPRISE phase 3b trial. Lancet Haematol. 2017;4:E-105-13. doi:101016/S2352-3026(17) 30014-5.
11. Enzler M, Russell D, Schimmelpfennig J. Thermal ablation in the management of superficial thrombophlebitis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2012;43:726-8. doi:10.1016/j.ejvs.2012.02.012.
12. Gradman WS. Endovenous saphenous vein ablation in patients with acute isolated superficial-vein thrombosis. Phlebology. 2015;30:204-9. doi:101177/0268355513514047.
13. Kurginyan HM, Raskin VV. Endovascular treatment of acute lower limb venous thrombophlebitis in patients with varicose veins. Surgery. Hirurgia. Journal named by NI Pirogov. 2019;10:50-4. (In Russ.) Кургинян Х. М., Раскин В. В. Эндоваскулярное лечение острого тромбофлебита вен нижних конечностей у пациентов с варикозной болезнью. Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2019;10:50-4. doi:10.17116/hirurgia201910150.
14. Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost. 2005;3:692-4. doi:10.1111/ j1538-7836.2005.01204.x.
15. Schulman S, Angerás U, Bergqvist D, et al. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in surgical patients J Thromb Haemost. 2010;8:202-4. doi:101l111/j1l538-7836.2009.03678.x.
16. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized Bleeding Definitions for Cardiovascular Clinical Trials. A Consensus Report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123:2736-47. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449.
