Научная статья на тему 'СОН КАК БИОЛОГИЧЕСКИЙ РИТМ: КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ'

СОН КАК БИОЛОГИЧЕСКИЙ РИТМ: КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1809
243
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
СОН / БИОЛОГИЧЕСКИЙ РИТМ / БЕССОННИЦА / ХРОНОТИП / ЦИРКАДИАННЫЙ РИТМ / МЕЛАТОНИН

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Пучкова А.Н., Полуэктов М.Г.

Бессонница, или инсомния, - широко распространенное нарушение сна, влияющее не только на его количество и качество, но и на дневное самочувствие и работоспособность человека, а также имеющее негативное влияние на физическое и психическое здоровье. У многих людей бывают проблемы с засыпанием и поддержанием сна, которые не достигают клинических критериев бессонницы. При всей распространенности подобных нарушений сна вне внимания специалистов часто оказывается принципиально важный фактор, влияющий на режим сна и бодрствования, легкость засыпания и дневную работоспособность. Это циркадианные, или околосуточные, ритмы организма под управлением биологических часов. Данный обзор освещает специфику работы биологических часов человека и их связь с бессонницей и жалобами на плохой сон. Рассмотрен феномен хронотипа человека как совокупности индивидуальных предпочтений в ритме сна - бодрствования. Поздний хронотип, просыпающийся поздно и активный вечером, оказывается наиболее уязвим для появления жалоб на плохой сон и развития инсомнии. Этот результат характерен для разных возрастных групп. Причиной проблем с засыпанием и сном для позднего хронотипа является необходимость подстраиваться под социальные требования и засыпать и просыпаться в слишком ранней фазе собственного циркадианного ритма.Циркадианные ритмы могут оказывать влияние на формирование и поддержание инсомнии. И у хронической, и у острой бессонницы может быть хронобиологический компонент, который не всегда учитывается. Поздний хронотип может быть фактором, дополнительно усугубляющим течение инсомнии. Также при бессоннице может нарушаться и регулярность циркадианных ритмов.Важность биологических часов в регуляции сна и бодрствования объясняет и успешный подход к лечению бессонницы с помощью мелатонина, играющего важную сигнальную роль в регуляции циркадианных ритмов организма.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

SLEEP AS A BIOLOGICAL RHYTHM: CLINICAL ASPECTS

Insomnia is a widespread disorder affecting not only sleep quantity and quality, but also daytime well-being and performance, as well as having a negative impact on physical and mental health. Many people have problems falling asleep and maintaining sleep that do not reach the clinical criteria of insomnia. For all the prevalence of such sleep disorders, specialists often overlook a fundamentally important factor that affects sleep and wakefulness cycle, ease of falling asleep and daytime performance. These are circadian rhythms of the body under the control of the biological clock.This review highlights the specifics of the human biological clock and its relationship to insomnia and complaints of poor sleep. The phenomenon of the human chronotype as a set of individual preferences in sleep-wake rhythm is considered. Late chronotype, tat tends to wake up late and be active in the evening turns out to be the most vulnerable to the appearance of complaints of poor sleep and development of insomnia. This result is typical for different age groups. The reason for problems sleep for the late chronotype is the need to adjust to social demands and to fall asleep and wake up too early relative to the phase of one’s own circadian rhythm.Circadian rhythms may contribute to the formation and maintenance of insomnia. Both chronic and acute insomnia may have a chronobiological component that is not always considered. Late chronotype may be a factor further exacerbating the course of insomnia. The regularity of circadian rhythms may also be impaired in insomnia.The importance of the biological clock in the regulation of sleep and wakefulness also explains the successful approach to insomnia treatment with melatonin, which plays an important signaling role in the circadian regulation of the body.

Текст научной работы на тему «СОН КАК БИОЛОГИЧЕСКИЙ РИТМ: КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ»



BY-NC-ND

doi: 10.21518/2079-701X-2021-2-56-61 Обзорная статья / Review article

Сон как биологический ритм: клинические аспекты

А.Н. Пучкова1Н, ORCID: 0000-0002-2292-6475, e-mail: puchkovaan@gmail.com М.Г. Полуэктов2, ORCID: 0000-0001-6215-0918

1 Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук; 117485, Россия, Москва, ул. Бутлерова, д. 5а

2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Резюме

Бессонница, или инсомния, - широко распространенное нарушение сна, влияющее не только на его количество и качество, но и на дневное самочувствие и работоспособность человека, а также имеющее негативное влияние на физическое и психическое здоровье. У многих людей бывают проблемы с засыпанием и поддержанием сна, которые не достигают клинических критериев бессонницы. При всей распространенности подобных нарушений сна вне внимания специалистов часто оказывается принципиально важный фактор, влияющий на режим сна и бодрствования, легкость засыпания и дневную работоспособность. Это циркадианные, или околосуточные, ритмы организма под управлением биологических часов. Данный обзор освещает специфику работы биологических часов человека и их связь с бессонницей и жалобами на плохой сон. Рассмотрен феномен хронотипа человека как совокупности индивидуальных предпочтений в ритме сна - бодрствования. Поздний хронотип, просыпающийся поздно и активный вечером, оказывается наиболее уязвим для появления жалоб на плохой сон и развития инсомнии. Этот результат характерен для разных возрастных групп. Причиной проблем с засыпанием и сном для позднего хронотипа является необходимость подстраиваться под социальные требования и засыпать и просыпаться в слишком ранней фазе собственного циркадианного ритма.

Циркадианные ритмы могут оказывать влияние на формирование и поддержание инсомнии. И у хронической, и у острой бессонницы может быть хронобиологический компонент, который не всегда учитывается. Поздний хронотип может быть фактором, дополнительно усугубляющим течение инсомнии. Также при бессоннице может нарушаться и регулярность цирка-дианных ритмов.

Важность биологических часов в регуляции сна и бодрствования объясняет и успешный подход к лечению бессонницы с помощью мелатонина, играющего важную сигнальную роль в регуляции циркадианных ритмов организма.

Ключевые слова: сон, биологический ритм, бессонница, хронотип, циркадианный ритм, мелатонин

Для цитирования: Пучкова А.Н., Полуэктов М.Г. Сон как биологический ритм: клинические аспекты. Медицинский совет. 2021;(2):56-61. doi: 10.21518/2079-701X-2021-2-56-61.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Sleep as a biological rhythm: clinical aspects

Alexandra N. Puchkova1H, ORCID: 0000-0002-2292-6475, e-mail: puchkovaan@gmail.com Mikhail G. Poluektov2, ORCID: 0000-0001-6215-0918

1 Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology of RAS; 5а, Butlerov St., Moscow, 117485, Russia

2 Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia

Abstract

Insomnia is a widespread disorder affecting not only sleep quantity and quality, but also daytime well-being and performance, as well as having a negative impact on physical and mental health. Many people have problems falling asleep and maintaining sleep that do not reach the clinical criteria of insomnia. For all the prevalence of such sleep disorders, specialists often overlook a fundamentally important factor that affects sleep and wakefulness cycle, ease of falling asleep and daytime performance. These are circadian rhythms of the body under the control of the biological clock.

This review highlights the specifics of the human biological clock and its relationship to insomnia and complaints of poor sleep. The phenomenon of the human chronotype as a set of individual preferences in sleep-wake rhythm is considered. Late chronotype, tat tends to wake up late and be active in the evening turns out to be the most vulnerable to the appearance of complaints of poor sleep and development of insomnia. This result is typical for different age groups. The reason for problems sleep for the late chronotype is the need to adjust to social demands and to fall asleep and wake up too early relative to the phase of one's own circadian rhythm.

Circadian rhythms may contribute to the formation and maintenance of insomnia. Both chronic and acute insomnia may have a chronobiological component that is not always considered. Late chronotype may be a factor further exacerbating the course of insomnia. The regularity of circadian rhythms may also be impaired in insomnia.

The importance of the biological clock in the regulation of sleep and wakefulness also explains the successful approach to insomnia treatment with melatonin, which plays an important signaling role in the circadian regulation of the body.

Keywords: sleep, biological rhythm, insomnia, chronotype, circadian rhythm, melatonin

56 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(2):56-61

© Пучкова А.Н., Полуэктов М.Г., 2021

For citation: Puchkova A.N., Poluektov M.G. Sleep as a biological rhythm: clinical aspects. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(2):56-61. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2021-2-56-61.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

циркадианные ритмы как феномен

Циркадианные ритмы - это колебания физиологических, поведенческих и когнитивных характеристик с периодом, близким к 24 ч. Одним из самых заметных его проявлений является колебание уровня сонливости: его снижение днем и повышение ночью. Это колебание не зависит от количества сна и, взаимодействуя с гомео-статической потребностью во сне, формирует итоговые колебания сонливости и ритм сна - бодрствования. Работу и взаимодействие этих факторов описывает модель двух процессов, с 1980-х гг. развиваемая А. Борбели [1]. В последние десятилетия стало ясно, что суточная вариабельность обнаруживается практически во всех системах и на всех уровнях организации живого организма. Циркадианные ритмы человека находятся под контролем центральных часов, расположенных в супрахиазматических ядрах мозга. В этих структурах действует молекулярно-генетический цикл реакций, задающий 24-часовой ритм [2].

Хотя биологические часы не нуждаются во внешних сигналах для работы, их период не идеально соответствует 24 ч и для человека в среднем составляет 24,2 ч [3]. Поэтому для подстройки режима сна или его перестройки при перемещении между часовыми поясами организм использует внешние сигналы, главным из которых является свет. Освещение в утренние часы сдвигает ритм вперед, на более раннее время, а в вечернее - назад, задерживая его [4]. Кроме того, существует выраженная вариабельность чувствительности к воздействию света [5].

Важную роль в синхронизации и модуляции суточных ритмов, в особенности сна -бодрствования и температуры тела, играет гормон мелатонин. У человека секреция мелатонина эпифизом управляется биологическими часами, привязана к темному времени суток и длится около 8-10 ч с пиком около 3-4 ч ночи. Воздействие света, особенно в голубой части спектра, подавляет синтез мелатонина [6].

хронотипы человека

Уровень активности, метаболических и физиологических процессов находится под контролем биологических часов. Для человека нормальными являются дневная активность и ночной сон, однако люди могут иметь разные предпочтительные периоды сна и активности. Для описания индивидуальных предпочтений в ритме сна - бодрствования используется понятие хронотипа. Наиболее распространено деление хронотипов по шкале от ранних, или утренних («жаворонки»), через промежуточные к поздним, или вечерним («совы»).

Исследования хронотипа на больших группах показывают, что он имеет близкое к нормальному распределе-

ние в популяции и зависит от пола и возраста; встречаются и ярко выраженные утренние и вечерние типы, которым не удается полностью подстроиться к режиму работы общества. С наступлением полового созревания он сильно сдвигается в более позднюю сторону, достигает пика около 19 лет, а затем постепенно возвращается к более раннему варианту. У мужчин в среднем тип более поздний, но эта разница сильно выражена в молодом возрасте, а затем постепенно сглаживается и обнаруживается не во всех популяциях [4, 7-10].

Хронотип - сложный признак, зависящий и от окружающей среды, и от наследственности. По результатам разных исследований вклад генетических факторов составляет 12-42% [11-13]. Ритм может сдвигаться при изменении окружающей среды, например, при перемещении между часовыми поясами или изменении режима работы. Проявляющийся в поведении хронотип - это сумма текущих средовых воздействий и базовых наследственных параметров биологических часов и чувствительности к внешним сигналам.

Хронотип определяет предпочтительный режим сна и бодрствования человека, и поддержание сильно отличающегося от определенного хронотипом режима оказывается сложным или невозможным. Для ярко выраженного вечернего типа проблемой являются вечернее засыпание и подъем во время, требуемое для начала учебы или работы в большинстве учреждений. Ярко выраженный утренний тип испытывает резкий спад работоспособности во второй половине дня и вечером.

Таким образом, у не имеющих изначально проблем со сном людей могут возникать проблемы с засыпанием, подъемом,недосыпанием или слишком ранним пробуждением. Именно поэтому так важно определять хронотип человека и его возможный вклад в проблемы со сном. Также следует учитывать ограничения методик: опросники хронотипа предполагают здоровый нефрагментиро-ванный сон, и, например, время середины ночного сна, используемое в Мюнхенском опроснике хронотипа (МСТО), может неточно отражать хронотип пациента с бессонницей [14].

Несоответствие внутреннего и диктуемого социумом режимов приводит к такому феномену, как социальный десинхроноз, когда человек в рабочие дни вынужден жить в некомфортном для себя ритме. Обычно это приводит к недосыпанию и попыткам отоспаться, а также более позднему отходу ко сну и подъему в выходные. Это, в свою очередь, сдвигает внутренние часы, заставляет снова перестраивать ритм в начале рабочей недели и усугубляет десинхроноз. Особенно подвержены его развитию представители более позднего хронотипа [15-17].

В исследованиях и клинической практике простейшим и достаточно точным методом определения хроно-типа являются опросники, так или иначе определяющие предпочтительное время сна и активности. Обычно они

2021;(2):56-61 МЕОП^№МУ SOVET 57

позволяют расположить человека на шкале «утренний -вечерний хронотип» относительно популяционных данных. Распространенным вариантом является Мюнхенский опросник хронотипа (MCTO), который также помогает определить социальный десинхроноз [4, 17]. Он дает результаты, близкие к оценке более старого утреннего -вечернего типа по опроснику Хорне - Остберга (Horne-Ostberg Morningness-Eveningness Questionnaire, MEQ и позволяет получить дополнительную информацию [18]. Помимо простого деления хронотипов по одной шкале, есть и другие подходы, дающие многомерную оценку хронотипа. Например, учитываются также общий уровень активности и специфика изменения уровня бодрости в течение дня [19].

Важным физиологическим маркером хронотипа является вечернее время начала синтеза мелатонина (Dim Light meLatonin onset, DLMO). Это время начала резкого роста уровня мелатонина в вечернее время в условиях низкого освещения, и оно отражает работу биологических часов. DLMO - «золотой стандарт» определения фазы ритма, и измеряется он по пробам крови, мочи или слюны. Его сдвиг говорит об изменении сигнала синхронизации ритмов организма [20, 21].

хронотип как фактор риска нарушений сна

Хронотип человека может влиять на его самочувствие, привычки, метаболический статус и риски развития различных нарушений. Многие работы показывают, что наиболее уязвимыми являются люди с вечерним хроноти-пом. В популяционных исследованиях взрослые представители позднего типа чаще имеют жалобы на плохой или недостаточный сон, меньше желаемого времени спят в будние дни и больше - в выходные [15, 22].

Исследования общей популяции в Финляндии и Японии показали отсутствие различий в среднем количестве сна между хронотипами. Однако распределение хронотипов по длительности сна показало, что среди многоспящих людей вечерний тип представлен больше, чем среди малоспящих. Поздний хронотип чаще жалуется на симптомы бессонницы, недостаток сна, кошмары, использует снотворные препараты. При этом жалобы на недостаток сна не зависят от средней фактической длительности сна [10, 23].

Исследование недельной активности у студентов выявило частую проблему вечернего типа: меньшее количество и худшее качество сна в будние дни по сравнению с утренним типом и попытки наверстать недостаток сна в выходные [24]. Другое исследование с участием студентов дополнило эту связь: у испытуемых с поздним хроно-типом было не только худшее качество сна, но и повышенная тревожность по сравнению с ранним типом [25]. Вечерний хронотип является фактором, повышающим риск появления жалоб на бессонницу у студентов [26]. Помимо ухудшения качества сна, повышаются встречаемость кошмаров и связанная с ними тревога [27]. Сходные проблемы испытывают и подростки, для которых ситуа-

ция усугубляется общим сдвигом хронотипа к более позднему полюсу и необходимостью раннего подъема в школу. Симптомы бессонницы широко представлены у вечернего типа (52% по сравнению с 34,3% у промежуточного и 18% у утреннего), в особенности сложности с засыпанием и поддержанием сна [28].

Проблемы со сном [29] вечернего типа можно объяснить взаимодействием режима сна и внутреннего ритма: хотя вечерний тип и может вставать в то же фактическое время или позже, его биологические часы находятся на более ранней фазе, ближе к минимуму температуры тела, когда еще действует управляемая циркадианным ритмом ночная сонливость. Также световое воздействие попадает на разные фазы суточного цикла для раннего и позднего типов, оказывая разное воздействие даже при одинаковой экспозиции [30, 31]. Высокие когнитивные нагрузки и стресс в условиях постоянного рассогласования ритмов могут усугублять проблемы со сном и психическим здоровьем. Использование перед сном гаджетов для игр, просмотра медиа, общения может усугублять проблему: поздний хронотип, гаджеты и симптомы бессонницы положительно коррелируют между собой в популяции возраста 18-39 лет [32].

Вечерний тип является группой риска не только во взрослом возрасте. У детей 8-12 лет более вечерний тип также демонстрирует менее выраженный суточный ритм изменения температуры тела, повышенную вечернюю активность, более поздний ночной сон, чаще встречающийся социальный десинхроноз [33]. Для подростков 12-18 лет вечерний хронотип оказался независимым фактором риска развития бессонницы и депрессии, которые, в свою очередь, оказались также тесно связаны [29].

Значительные отклонения в работе системы биологических часов приводят к развитию нарушений сна, обусловленных циркадианным ритмом. Они характеризуются устойчивым нарушением сна, в основном обусловленным несоответствием эндогенного циркадианного ритма и экзогенных факторов, влияющих на время и продолжительность сна либо изменениями циркадианного ритма. К ним относят нарушения, связанные со значительным отставанием или опережением ритма, нерегулярным или не 24-часовым ритмом, сменной работой и социальным десинхронозом [34]. Однако и при других нарушениях сна, например бессоннице, суточный ритм может играть важную роль и должен учитываться как возможный патогенетический фактор и объект терапевтического воздействия.

нарушения биоритмов при инсомнии

Бессонница (инсомния) - очень широко распространенное нарушение сна, предполагающее наличие проблем с засыпанием, поддержанием сна и дневным самочувствием. До 30% населения имеют жалобы на нарушения сна, а при применении строгих критериев из классификации психических расстройств ОБМ-!У встречаемость этого заболевания составляет около 6%. Бессонница может быть как первичной, так и сопутствовать другим

заболеваниям или состояниям; вероятно существование генетической предрасположенности к инсомнии. Бессонница имеет не только непосредственно негативное влияние на сон, но и является фактором риска развития многих психических и физических заболеваний [6]. К сожалению, возможный вклад циркадианных ритмов в формирование и поддержание бессонницы часто остается недооцененным. Они могут быть основой неверных поведенческих паттернов, трудно поддающихся коррекции из-за эндогенной базы.

Длительность и качество сна, а также легкость засыпания зависят от того, на какую фазу циркадианного ритма он приходится. Циркадианное влияние обеспечивает минимальную склонность к засыпанию - окно поддержания бодрствования в течение нескольких часов перед началом обычного времени засыпания и максимальную сонливость перед временем пробуждения. Окно поддержания бодрствования заканчивается с началом вечернего синтеза мелатонина. Даже незначительный сдвиг фазы внутреннего ритма может привести к сложностям с засыпанием или, наоборот, слишком ранним пробуждением [35, 36]. Исследования показывают, что и у хронической, и у острой бессонницы может быть выраженный хронобиологический компонент, который часто остается вне поля зрения.

Хронотип может оказывать негативный вклад в формирование порочного круга «тревожность - бессонница - депрессия»: у пациентов с первичной бессонницей вечерний хронотип ассоциирован с более высокой тревожностью [37]. Пациенты с бессонницей, относящие себя к вечернему, но не к утреннему или промежуточному типу, отмечают более выраженную депрессивную симптоматику и дисфункциональное отношение ко сну, чем можно ожидать при наблюдаемой у них тяжести течения бессонницы. Они имеют большее общее время сна, больше времени проводят в постели (8,71 ± 1,16 ч у вечернего типа, 7,94 ± 0,90 ч у утреннего), демонстрируют большую вариабельность времени вне постели [38].

Сравнение группы взрослых испытуемых, страдающих хронической бессонницей различного типа, с контрольной группой показало значимое различие в соотношении биологических ритмов и активности. DLMO в группе с бессонницей наступал не только значительно позже (22:02 по сравнению с 20:56), но и разброс времени начала синтеза мелатонина был намного большим (17:1103:52 при бессоннице, 18:17-01:22 в контрольной группе). Это значит, что пациенты с бессонницей пытались уснуть в значительно более раннюю циркадианную фазу (раньше после начала DLMO) по сравнению с контролем (2:13 ч разницы в группе с бессонницей, 3:10 ч в контроле). В целом 10-20% испытуемых с инсомнией имели нарушение в соотношении работы их биологических часов и времени сна [39].

Острая (длящаяся менее трех месяцев) инсомния тоже может быть связана с изменениями в циркадианной ритмике и проявляться не только во времени засыпания, но и в активности днем. Сравнение недельных записей активности здоровых и страдающих острой инсомнией

испытуемых показало, что акрофаза (пик суточной активности) у здоровых наступала немного раньше. Кроме того, при инсомнии обнаруживались значительно более заметные ежедневные вариации в акрофазе и общей амплитуде активности. Анализ более коротких временных промежутков указывает на то, что при острой бессоннице оказываются нарушены базовые 90-минутные циклы активности - отдыха, что может сказываться на способности выполнять продолжительные непрерывные задачи [40].

лечение инсомнии

В международных рекомендациях методом лечения хронической инсомнии признается когнитивно-поведенческая терапия [41]. Это обусловлено тем, что при длительно присутствующих нарушениях формируются ошибочные (дисфункциональные) убеждения в отношении своего сна, которые подкрепляются неправильным (ограничительным) поведением. Типичным примером такой ситуации является случай, когда пациент начинает проводить много времени в постели для того, чтобы компенсировать недостаточное количество ночного сна. Из-за этого страдает качество сна, и утром человек не чувствует себя выспавшимся. В случае если ему не удается достаточно отдохнуть ночью, он ограничивает свою дневную активность, что приводит к снижению «давления сна» к вечеру и усугублению проявлений бессонницы.

Лекарственными препаратами, продемонстрировавшими клинически значимый эффект при лечении инсомнии, являются агонисты ГАМКд-рецепторного комплекса. Было проведено большое количество исследований снотворных ранней генерации (производных бензодиазепи-на), применение которых приводило к значительному уменьшению времени засыпания, увеличению общего времени сна и его качества. Однако неселективность связывания этих субстанций с различными субъединицами ГАМКд рецептора приводила к развитию различных сопутствующих эффектов (анксиолитического, противо-эпилептического, миорелаксирующего, амнестического эффектов, нарушений равновесия), большинство которых расценивались как нежелательные. В связи с этим приоритет при назначении получили небензодиазепиновые лиганды ГАМКд рецептора - так называемые Z-препараты зопиклон, золпидем, залеплон. Особенностью их фармакологического действия является преимущественное связывание с альфа-1-субъединицей этого рецепторного комплекса, что обеспечивает значительное преобладание снотворного эффекта над всеми другими.

Эффективность при хронической инсомнии других препаратов со снотворным действием, таких как блокато-ры центральных Ь^-гистаминовых рецепторов (дифенил-гидрамин и доксиламин), антидепрессанты, антиконвуль-санты и антипсихотики с седативным действием (тразо-дон, доксепин, прегабалин, кветиапин), оценивалась в незначительном количестве клинических исследований, поэтому в международных рекомендациях они не фигурируют [41].

2021;(2):56-61 МЕРП^^ЮУ SOVET 59

Хронобиологический подход к лечению инсомнии базируется на представлении о сне как об одном из биологических ритмов и на возможности применения препаратов мелатонина для его улучшения. В клинических исследованиях доказана эффективность агониста мелато-ниновых рецепторов рамелтеона (не зарегистрирован в России) при хронической инсомнии. Сам мелатонин обладает значительно меньшим сродством к рецептору, чем синтетические агонисты, что обусловливает его меньший клинический эффект, который, однако, по данным метаанализов, достоверно превосходит эффект плацебо в отношении влияния на время засыпания, продолжительность ночного сна и удовлетворенность его качеством [42]. Одним из доступных в России препаратов мелатонина является Соннован (ЗАО «Канонфарма про-дакшн»). Он назначается в дозе 3 мг перед сном как снотворное средство и адаптоген1. Особенностью мела-тонина является низкая вероятность развития побочных эффектов. Так, в исследовании 1 Ше^Иа^ et а1. применение мелатонина в дозе 300 мг/сут в период до двух лет не сопровождалось побочными эффектами [43]. Важным дополнительным эффектом является его антиоксидант-ное (показано, что по этому параметру он превосходит витамин Е) и иммуномодулирующее действие (что пытаются реализовать при лечении больных коронавирусной инфекцией). Длительное применение препаратов мелатонина не сопровождается синдромом отмены и не приводит к подавлению секреции собственного мелатонина [44].

Другими возможностями использования концепции сна как биологического ритма в клинической практике является применение яркого белого света в утренние часы для смещения фазы цикла «сон -бодрствование» при инсомнии на более раннее время, а также применение фильтров света синего спектра в вечернее время для предотвращения блокады выработки собственного мелатонина. Однако в этом направ-

1 Соннован® (Sonnovan). Регистр лекарственных средств России. Режим доступа: https:// www.rLsnet.ru/tn_index_id_87600.htm.

лении пока получены лишь немногочисленные положительные результаты [41, 45].

заключение

Как показывают рассмотренные в данном обзоре работы, сон, биологические ритмы и нарушения сна тесно связаны между собой. Околосуточные, или циркадиан-ные, ритмы находятся под контролем биологических часов. Важным сигнальным и синхронизирующим элементом этой системы является мелатонин. Циркадианный ритм во многом определяет хронотип - индивидуальный режим сна - бодрствования. Обычно выделяют утренний, вечерний и промежуточный хронотипы. Вечерний тип характеризуется сдвигом фазы ритма на более позднее время, для него характерны более поздние засыпание и пробуждение. Исследования показывают его уязвимость: представители вечернего типа чаще имеют жалобы на засыпание и плохой сон. Одна из причин этого -социальная необходимость засыпать в более раннюю фазу циркадианного ритма, когда еще не начался рост сонливости.

Хронобиологические изменения наблюдаются и при клинически установленной бессоннице. Развитие и поддержание инсомнии могут определяться в том числе вкладом циркадианного ритма. И у хронической, и у острой бессонницы может быть хронобиологический компонент, который не всегда учитывается. Поздний хронотип может быть фактором, дополнительно усугубляющим течение инсомнии. Также при бессоннице может нарушаться и регулярность циркадианных ритмов.

Важность биологических часов в регуляции сна и бодрствования объясняет и успешный подход к лечению бессонницы с помощью мелатонина, играющего важную сигнальную роль в регуляции циркадианных ритмов организма.

Поступила / Received 02.02.2021 Поступила после рецензирования / Revised 17.02.2021 Принята в печать / Accepted 18.02.2021

-Список литературы / References-

1. BorbeLyA.A., Daan S., Wirz-Justice A., Deboer T. The Two-Process Model of Sleep Regulation: A Reappraisal. J Sleep Res. 2016;25(2):131-143.

doi: 10.1111/jsr.12371.

2. Partch C.L., Green C.B., Takahashi J.S. Molecular Architecture of the Mammalian Circadian Clock. Trends Cell Biol. 2014;24(2):90-99. doi: 10.1016/j.tcb.2013.07.002.

3. Von Schantz M. Natural Variation in Human Clocks. Adv Genet. 2017;99:73-96. doi: 10.1016/bs.adgen.2017.09.003.

4. Roenneberg T., Kuehnle T., Juda M., Kantermann T., Allebrandt K., Gordijn M., Merrow M. Epidemiology of the Human Circadian Clock. Sleep Med Rev. 2007;11(6):429-438. doi: 10.1016/j.smrv.2007.07.005.

5. Stone J.E., McGlashan E.M., Ouin N., Skinner K., Stephenson JJ., Cain S.W., Phillips AJ.K. The Role of Light Sensitivity and Intrinsic Circadian Period in Predicting Individual Circadian Timing. J Biol Rhythms. 2020;35(6):628-640. doi: 10.1177/0748730420962598.

6. Полуэктов М.Г. (ред.). Сомнология и медицина сна: национальное руководство памяти А.М. Вейна и Я.И. Левина. М.: Медконгресс; 2020. 664 с.

Poluektov M.G. (ed.). Somnology and Sleep Medicine: National Guidelines in Memory of A.M. Vein and Ya.I. Levin. Moscow: Medkongress; 2020. 664 p. (In Russ.).

7. Fischer D., Lombardi D.A., Marucci-Wellman H., Roenneberg T. Chronotypes in the US - Influence of Age and Sex. PLoS One. 2017;12(6):e0178782. doi: 10.1371/journal.pone.0178782.

8. Adan A., Natale V. Gender Differences in Morningness-Eveningness Preference. Chronobiol Int. 2002;19(4):709-720. doi: 10.1081/cbi-120005390.

9. Paine SJ., Gander P.H., Travier N. The Epidemiology of Morningness/ Eveningness: Influence of Age, Gender, Ethnicity, and Socioeconomic Factors in Adults (30-49 Years). J Biol Rhythm. 2006;21(1):68-76. doi: 10.1177/0748730405283154.

10. Merikanto I., Kronholm E., Peltonen M., Laatikainen T., Lahti T., Partonen T. Relation of Chronotype to Sleep Complaints in the General Finnish Population. Chronobiol Int. 2012;29(3):311-317. doi: 10.3109/07420528.20 12.655870.

11. Gottlieb DJ., O'Connor G.T., Wilk J.B. Genome-Wide Association of Sleep and Circadian Phenotypes. BMC Med Genet. 2007;8(Suppl 1):S9.

doi: 10.1186/1471-2350-8-S1-S9.

12. Heath A.C., Kendler K.S., Eaves LJ., Martin N.G. Evidence for Genetic Influences on Sleep Disturbance and Sleep Pattern in Twins. Sleep. 1990;13(4):318-335. doi: 10.1093/sleep/13.4.318.

13. Klei L., Reitz P., Miller M., Wood J, Maendel S., Gross D. et al. Heritability

of Morningness-Eveningness and Self-Report Sleep Measures in a Family-

ш

■О

о

тз и

го

U >

о

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ш

Based Sample of 521 Hutterites. Chronobiol Int. 2005;22(6):1041-1054. doi: 10.1080/07420520500397959.

14. Suh S., Ryu H., Kim S., Choi S., Joo E.Y. Using Mid-Sleep Time to Determine Chronotype in Young Adults with Insomnia-Related Symptoms. Sleep Med Res. 2017;8(2):107-111. doi: 10.17241/smr.2017.00115.

15. Taillard J., Philip P., Bioulac B. Morningness/Eveningness and the Need for Sleep. J Sleep Res. 1999;8(4):291-295. doi: 10.1046/j.1365-2869.1999. 00176.x.

16. Wittmann M., Dinich J., Merrow M., Roenneberg T. Social Jetlag: Misalignment of Biological and Social Time. Chronobiol Int. 2006;23(1-2):497-509. doi: 10.1080/07420520500545979.

17. Roenneberg T., Pilz L.K., Zerbini G., Winnebeck E.C. Chronotype and Social Jetlag: A (Self-) Critical Review. Biology (Basel). 2019;8(3). doi: 10.3390/biol-ogy8030054.

18. Zavada A., Gordijn M.C.M., Beersma D.G.M., Daan S., Roenneberg T. Comparison of the Munich Chronotype Questionnaire with the Horne-Östberg's Morningness-Eveningness Score. Chronobiol Int. 2005;22(2):267-278. doi: 10.1081/CBI-200053536.

19. Putilov A.A., Sveshnikov D.S., Puchkova A.N., Dorokhov V.B., Bakaeva Z.B., Yakunina E.B. et al. Single-Item Chronotyping (SIC), a Method to Self-Assess Diurnal Types by Using 6 Simple Charts. Pers Individ Dif. 2021;168:1-8. doi: 10.1016/j.paid.2020.110353.

20. Pandi-Perumal S.R., Smits M., Spence W., Srinivasan V., Cardinali D.P., Lowe A.D., Kayumov L. Dim Light Melatonin Onset (DLMO): A Tool for the Analysis of Circadian Phase in Human Sleep and Chronobiological Disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31(1):1-11. doi: 10.1016/j.pnpbp.2006.06.020.

21. Keijzer H., Smits M.G., Duffy J.F., Curfs L.M.G. Why the Dim Light Melatonin Onset (DLMO) Should Be Measured before Treatment of Patients with Circadian Rhythm Sleep Disorders. Sleep Med Rev. 2014;18(4):333-339. doi: 10.1016/j.smrv.2013.12.001.

22. Barclay N.L., Eley T.C., Buysse DJ., Archer S.N., Gregory A.M. Diurnal Preference and Sleep Quality: Same Genes? A Study of Young Adult Twins. Chronobiol Int. 2010;27ß):278-296. doi: 10.3109/07420521003663801.

23. Miyama H., Shimura A., Furuichi W., Seki T., Ono K., Masuya J. et al. Association of Chronotypes and Sleep Disturbance with Perceived Job Stressors and Stress Response: A Covariance Structure Analysis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2020;16:1997-2005. doi: 10.2147/NDT.S262510.

24. Vitale J.A., Roveda E., Montaruli A., Galasso L., Weydahl A., Caumo A., Carandente F. Chronotype Influences Activity Circadian Rhythm and Sleep: Differences in Sleep Quality Between Weekdays and Weekend. Chronobiol Int. 2015;32(3):405-415. doi: 10.3109/07420528.2014.986273.

25. Silva V.M., Magalhaes J.E.M., Duarte L.L. Quality of Sleep and Anxiety are Related to Circadian Preference in University Students. PLoS One. 2020;15(9):e0238514. doi: 10.1371/journal.pone.0238514.

26. Fernández-Mendoza J., Vela-Bueno A., Vgontzas A.N., Olavarrieta-Bernardino S., Ramos-Platón MJ., Bixler E.O., De la Cruz-Troca JJ. Nighttime Sleep and Daytime Functioning Correlates of the Insomnia Complaint in Young Adults. J Adolesc. 2009;32(5):1059-1074.

doi: 10.1016/j.adolescence.2009.03.005.

27. Selvi Y, Aydin A, Gulec M, Boysan M., Besiroglu L., Ozdemir P.G., Kilic S. Comparison of Dream Anxiety and Subjective Sleep Quality Between Chronotypes. Sleep Biol Rhythms. 2012;10(1):14-22.

doi: 10.1111/j.1479-8425.2011.00511.x.

28. Li S.X., Chan N.Y., Man Yu M.W., Lam S.P., Zhang J., Yan Chan J.W. et al. Eveningness Chronotype, Insomnia Symptoms, and Emotional and Behavioural Problems in Adolescents. Sleep Med. 2018;47:93-99. doi: 10.1016/j.sleep.2018.03.025.

29. Alvaro P.K., Roberts R.M., Harris J.K. The Independent Relationships between Insomnia, Depression, Subtypes of Anxiety, and Chronotype

during Adolescence. Sleep Med. 2014;15(8):934-941. doi: 10.1016/j. sleep.2014.03.019.

30. Duffy J.F., Rimmer D.W., Czeisler C.A. Association of Intrinsic Circadian Period with Morningness-Eveningness, Usual Wake Time, and Circadian Phase. Behav Neurosci. 2001;115(4):895-899. doi: 10.1037/07357044.115.4.895.

31. Emens J.S., Yuhas K., Rough J., Kochar N., Peters D., Lewy AJ. Phase Angle of Entrainment in Morning- and Evening-Types Under Naturalistic Conditions. Chronobiol Int. 2009;26(3):474-493. doi: 10.1080/0742052090 2821077.

32. Fossum I.N., Nordnes L.T., Storemark S.S., Bjorvatn B., Pallesen S. The Association Between Use of Electronic Media in Bed Before Going to Sleep and Insomnia Symptoms, Daytime Sleepiness, Morningness, and Chronotype. Behav Sleep Med. 2014;12(5):343-357. doi: 10.1080/15402002. 2013.819468.

33. Martínez-Lozano N., Barraco G.M., Rios R., Ruiz MJ., Tvarijonaviciute A., Fardy P. et al. Evening Types Have Social Jet Lag and Metabolic Alterations in School-Age Children. Sci Rep. 2020;10(1):16747. doi: 10.1038/s41598-020-73297-5.

34. Sack R.L., Auckley D., Auger R.R., Carskadon M.A., Wright K.P. Jr, Vitiello M.V., Zhdanova I.V. Circadian Rhythm Sleep Disorders: Part I, Basic Principles, Shift Work and Jet Lag Disorders: An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep. 2007;30(11):1460-1483. doi: 10.1093/sleep/30.11.1460.

35. Czeisler C.A., Weitzman E.D., Moore-Ede M.C., Zimmerman J.C., Knauer R.S. Human Sleep: Its Duration and Organization Depend on Its Circadian Phase. Science. 1980;210(4475):1264-1267. doi: 10.1126/science.7434029.

36. Dijk DJ., Czeisler C.A. Paradoxical Timing of the Circadian Rhythm of Sleep Propensity Serves to Consolidate Sleep and Wakefulness in Humans. Neurosci Lett. 1994;166(1):63-68. doi: 10.1016/0304-3940(94)90841-9.

37. Passos G.S., Santana M.G., Poyares D., D'Aurea C.V., Teixeira A.A., Tufik S., de Mello M.T. Chronotype and Anxiety Are Associated in Patients with Chronic Primary Insomnia. Rev Bras Psiquiatr. 2017;39(2):183-186. doi: 10.1590/1516-4446-2016-2007.

38. Ong J.C., Huang J.S., Kuo T.F., Manber R. Characteristics of Insomniacs with Self-Reported Morning and Evening Chronotypes. J Clin Sleep Med. 2007;03(03):289-294. doi: 10.5664/jcsm.26801.

39. Flynn-Evans E.E., Shekleton J.A., Miller B., Epstein LJ., Kirsch D., Brogna L.A. et al. Circadian Phase and Phase Angle Disorders in Primary Insomnia. Sleep. 2017;40(12). doi: 10.1093/sleep/zsx163.

40. Fossion R., Rivera A.L., Toledo-Roy J.C., Ellis J., Angelova M. Multiscale Adaptive Analysis of Circadian Rhythms and Intradaily Variability: Application to Actigraphy Time Series in Acute Insomnia Subjects. PLoS One. 2017;12(7):e0181762. doi: 10.1371/journal.pone.0181762.

41. Riemann D., Baglioni C., Bassetti C., Bjorvatn B., Dolenc Groselj L., Ellis J.G. et al. European Guideline for the Diagnosis and Treatment of Insomnia.

J Sleep Res. 2017;26(6):675-700. doi: 10.1111/jsr.12594.

42. Ferracioli-Oda E., Qawasmi A., Bloch M.H. Meta-Analysis: Melatonin for the Treatment of Primary Sleep Disorders. PLoS One. 2013;8(5):e63773.

doi: 10.1371/journal.pone.0063773.

43. Weishaupt J.H., Bartels C., Pölking E., Dietrich J., Rohde G., Poeggeler B.

et al. Reduced Oxidative Damage in ALS by High-Dose Enteral Melatonin Treatment. J Pineal Res. 2006;41(4):313-23. doi: doi: 10.1111/j.1600-079X.2006.00377.x.

44. Lemoine P., Garfinkel D., Laudon M., Nir T., Zisapel N. Prolonged-Release Melatonin for Insomnia - An Open-Label Long-Term Study of Efficacy, Safety, and Withdrawal. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:301-311.

doi: 10.2147/TCRM.S23036.

45. Shechter A., Kim E.W., St-Onge M.P., Westwood AJ. Blocking Nocturnal Blue Light for Insomnia: A Randomized Controlled Trial. J Psychiatr Res. 2018;96:196-202. doi: 10.1016/j.jpsychires.2017.10.015.

Информация об авторах:

Пучкова Александра Николаевна, к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории нейробиологии сна и бодрствования, Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук; 117485, Россия, Москва, ул. Бутлерова, д. 5А; e-mail: puchkovaan@gmail.com

Полуэктов Михаил Гурьевич, к.м.н., доцент, доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии Института клинической медицины, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовсий Университет); 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Information about authors:

Alexandra N. Puchkova, Cand. of Sci. (Biol.), Senior Researcher of the Laboratory of Neurobiology of Sleep and Wakefulness, Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology of RAS; 5а, Butlerov St., Moscow, 117485, Russia; e-mail: puchkovaan@gmail.com Mikhail G. Poluektov, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor, Associate Professor of the Department of Nervous Diseases and Neurosurgery of the Institute of Clinical Medicine, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia

2021;(2):56-61 MEDiTSiNSKiY SOVET 61

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.