СОМАТИЧЕСКИЕ МУТАЦИИ В ГЕНЕ РЕЦЕПТОРА К АНДРОГЕНАМ КАК ПРИЧИНА ВОЗНИКНОВЕНИЯ СИНДРОМА РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АНДРОГЕНАМ

Калинченко Наталья Юрьевна; Колодкина Анна Александровна; Петров Василий Михайлович; Васильев Евгений Викторович; Тюльпаков Анатолий Николаевич

(J) Check for updates

Соматические мутации в гене рецептора к андрогенам как причина возникновения синдрома резистентности к андрогенам

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия

Синдром резистентности к андрогенам относится к группе X-сцепленных заболеваний и характеризуется полной или частичной нечувствительностью тканей-мишеней к андрогенам. Заболевание обусловлено мутациями в гене AR, располагающемся на Х-хромосоме. До настоящего времени не существует четких клинических, биохимических и гормональных маркеров, которые позволяли бы дифференцировать синдром резистентности к андрогенам от целого ряда других форм нарушений формирования пола при кариотипе 46,XY. Поэтому окончательная верификация данного состояния основана на результатах молекулярно-генетической диагностики. Хотя в настоящее время описано более 1000 вариантных замен в гене AR, описания его соматических мутаций достаточно редки. Однако именно при таких мутациях течение заболевания сложно прогнозировать, так как в различных клетках организма одновременно присутствуют нормальный и мутантный рецепторы. Соматический мозаицизм может приводить к спонтанной маскулинизации в период пубертата, даже при правильном женском фенотипе при рождении. Мы описываем фенотипические и молекулярно-генетические характеристики 8 пациентов с различными формами синдрома резистентности к андрогенам, обусловленного соматическими мутациями в гене AR.

Ключевые слова: синдром резистентности к андрогенам, рецептор андрогенов, X-сцепленное заболевание, соматический мозаицизм, нарушение формирования пола 46,XY, клинический случай.

Somatic mutations in the androgen receptor gene as the cause of androgen insensitivity syndrome

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

Androgen insensitivity syndrome is an X-linked disorder characterized by either complete or partial insensitivity of target tissues to androgens. This disease is caused by mutations in the AR gene located on the X chromosome. Currently, there are no distinct clinical, biochemical, or hormonal markers that would allow one to differentiate androgen insensitivity syndrome from a number of other forms of 46,XY disorders of sex development. Therefore, final verification of this condition is based on the results of molecular genetic tests. Although more than 1,000 point mutations in the AR gene have been reported, somatic mutations in this gene have been described rather rarely. However, this very type of mutations makes the course of this disease difficult to predict, since various cells in the human body contain both normal and mutant receptors. Somatic mosaicism can cause spontaneous masculization during puberty in individuals born with a completely normal female phenotype. In this case report, we describe the phenotypic and molecular genetic characteristics of eight patients with various forms of androgen insensitivity syndrome caused by somatic mutations in the AR gene.

Keywords: androgen insensitivity syndrome, androgen receptor, X-linked disorder, somatic mosaicism, disorders of sex development 46,XY, case report.

Актуальность

Синдром резистентности к андрогенам (СРА) или синдром тестикулярной феминизации (СТФ) (MIM 300681/312300) - патологическое состояние, характеризующееся полной или частичной нечувствительностью тканей к андрогенам. СРА является одной из наиболее частых причин нарушения формирования пола при кариотипе 46,XY (НФП 46,XY). Частота встречаемости данной патологии, по данным литературы, составляет примерно 1:20 000-40 000 новорожденных с кариотипом 46,XY [1].

СРА обусловлен мутацией в гене рецептора андрогенов (AR), расположенном на длинном плече X-хромосомы (Xq11-12) и состоящем из 8 экзонов. Белок AR принадлежит к семейству внутриклеточных рецепторов, локализующихся в цитоплазме, и

включает лигандсвязывающий домен, ДНК-связы-вающий домен и домен, активирующий транскрипцию гена-мишени. После взаимодействия с лиган-дом рецептор приобретает дополнительное сродство к ядерным акцепторным структурам и проникает внутрь ядра, где активирует транскрипцию генов-мишеней. В настоящее время известно более 1000 различных патологических вариантов гена AR. В 70% случаев обнаруживаемые мутации наследуются от матери, являющейся носителем мутантного гена. В 30% случаев патологические замены у пациента возникают de novo.

В зависимости от степени потери активности AR клинические проявления заболевания варьируют от правильного женского фенотипа при рождении (так называемая полная форма синдрома резистентности к андрогенам (пСРА)) до неполной маскулини-

Проблемы эндокринологии 2019. - Т. 65. - №4. -Problems of Endocrinology 2019;65(4):268-272

зации наружных половых органов (НПО) — неполной формы СРА (нпСРА). Также выделяют мягкую форму СРА (мСРА), которая диагностируется у взрослых мужчин при обследовании по поводу бесплодия или истиной гинекомастии. Соответственно у пациентов последней группы строение половых органов остается нормальным [2, 3]. СРА относится к X-сцепленным заболеваниям, при которых женщина является носителем патологического варианта AR, тогда как рожденные от нее мальчики (46,XY) в 50% случаев будут больными, а девочки (46,XX) в 50% окажутся гетерозиготными носителями, как и мать.

В настоящее время всем пациентам с подозрением на СРА проводится молекулярно-генетический анализ гена AR и при выявлении мутации рекомендуется молекулярно-генетическое обследование матери с целью проведения медико-генетического консультирования пары. Однако в литературе имеются единичные описания случаев выявления гетерозиготной мутации при секвенировании гена AR у пациента с 46,XY и подозрением на СРА. Этот редкий феномен для заболеваний с Х-сцепленным типом наследования возможен лишь в случае возникновения мутации на постзиготном этапе развития плода [4]. Поскольку патологические изменения в гене AR на постзиготном уровне могут происходить на любом этапе деления зиготы, фенотип пациентов значительно варьирует. Более того, в ряде случаев возможна значимая вирилизация пациентов в период пубертата, что объясняется незначительным присутствием мутантного варианта AR в клетках [4].

При классическом X-сцепленном типе наследования СРА рекомендуется выбор женского пола вос-

питания. Однако при СРА с гетерозиготными мутациями выбор тактики более сложен, учитывая возможную удовлетворительную маскулинизацию в период полового созревания.

Ниже приводится описание фенотипических, гормональных и молекулярно-генетических особенностей 8 пациентов с различными формами СРА, у которых выявлены гетерозиготные мутации в гене ЛЯ. У матерей пробандов изменений в этом гене выявлено не было, что позволило исключить наследование выявленных мутаций.

Описание случаев

Пациент 1. При рождении — НПО по женскому типу, но в половых губах обнаружены образования, напоминающие тестикулы; по данным УЗИ, структура этих образований схожа с яичками, кровоток в норме. Зарегистрирована в женском поле. Кариотип 46,Х^ В возрасте 3 мес при МРТ органов малого таза в структуре больших половых губ визуализированы гонады размером до 14x9 мм справа и 9Х5 мм слева, матка и яичники отсутствуют. В гормональном профиле: ЛГ- 0,4 мМЕ/мл; ФСГ - 1,13 мМЕ/мл; тестостерон — 0,88 нг/мл; эстрадиол — 11,0 пг/мл. Заподозрен диагноз «Синдром резистентности к андроге-нам, полная форма». В возрасте 6 лет: женский фенотип, мошонкообразные половые губы, яички пальпаторно определяются в паховой области с двух сторон; при пробе с ХГЧ — уровень тестостерона — 12,5 нмоль/л (см. таблицу). При секвенировании по Сэнгеру в гене ЛЯ выявлен ранее не описанный гетерозиготный вариант с.2276_2290 delACTCCAGGAT-ОСТСТ: p.N759_Y764del. С учетом психосоциальной

Клинические, гормональные и молекулярно-генетические характеристики пациентов

Пациент Пол воспитания Форма Фенотип Тестостерон в ходе пробы с ХГЧ, нмоль/л Гонадэкго-мия Мутация в AR

1 ж Полная Женский, в половых губах 12,5 (6 лет) В 6 лег c.2276_2290del:p.759_764del

гонады

2 ж Полная Женский — В 4 года c.2107T>C:p.C703R

3 м Неполная Гонады в мошонке, 18 (11 мес) c.2426A>C:p.K809T

промежностная форма

гипоспадии

4 ж Полная Женский 11,3 (6 лет) В 6 лег c.2599G>A:p.V867M

5 м/ж Неполная Гонады в мошонке, 41,1 (2 мес) c.1018G>T:p.E340X

промежностная форма

гипоспадии

6 м Неполная Мошоночная гипоспадия, — c.2395C>G:p.Q799E.

гонады в мошонке

7 м/ж Неполная Мошоночная гипоспадия, Нет c.2635T>G:p.F879V

гонады в мошонке, микропенис

8 ж Полная Женский 15 (5 лет) В 5 лег c.3458G>A:p.M781I

Примечание. м/ж — смена паспортного пола с мужского на женский.

адаптации к женскому полу и расположения гонад проведена гонадэктомия.

Пациент 2. При рождении — НПО по женскому типу, зарегистрирована в женском поле. В 4 года при проведении герниопластики по поводу двусторонних паховых грыж в грыжевых мешках выявлены тестику-лы, которые были удалены. При дообследовании установлен кариотип 46,Х^ При молекулярно-генетиче-ском исследовании с использованием панели НФП 46,XY в гене ЛЯ выявлена гетерозиготная мутация c.2107T>C:p.C703R, описанная ранее при пСРА.

Пациент 3. При рождении промежностная гипо-спадия, яички в расщепленной мошонке с двух сторон, микропенис. Зарегистрирован в мужском поле. Кариотип 46,Х^ При пробе с ХГЧ в возрасте 11 мес уровень тестостерона составил 18,4 нмоль/л, что позволило предположить нпСРА. Молекулярно-гене-тическое исследование с использованием панели НФП 46,XY обнаружило ранее не описанный гетерозиготный вариант гена ЛЯ: с.2426А>С:р.К809Т. Строение НПО (2—3 по шкале Прадера) подтверждало диагноз нпСРА. От смены пола воспитания родители отказались. В возрасте 1 года проведен первый этап маскулинизирующей пластики.

Пациент 4. При рождении — строение НПО по женскому типу. В возрасте 9 мес при проведении герниопластики по поводу двусторонней паховой грыжи в паховых каналах обнаружены гонады, которые были сохранены и перемещены в брюшную полость. Кариотип 46,Х^ В возрасте 6 лет: НПО сформированы правильно, по женскому типу; в паховой области справа пальпируется яичко объемом 2 мл. При пробе с ХГЧ уровень тестостерона 11,3 нмоль/л (см. таблицу). Учитывая высокий подъем уровня тестостерона, заподозрена полная форма СРА. При секвени-ровании по Сэнгеру в гене ЛЯ выявлен гетерозиготный вариант c.2599G>A:p.V867M. Аналогичная гетерозиготная мутация была описана ранее при нпСРА [5]; в гемизиготном состоянии данная мутация описана как при пСРА, так и при нпСРА [6, 7]. Учитывая психосоциальную адаптацию в женском поле, проведена гонадэктомия.

Пациент 5. При рождении — неправильное строение НПО (микропенис до 1 см, головка не сформирована, кавернозные тела слабо развиты, промеж-ностная форма гипоспадии, яички с обеих сторон у входа в мошонку). Кариотип 46,ХУ Пациент зарегистрирован в мужском поле. В возрасте 2 мес в гормональном профиле: ЛГ 1,39 МЕд/л (норма 0—1,5), ФСГ — 0,66 МЕд/л (0—2), тестостерон — 1,94 нмоль/л. При пробе с ХГЧ — подъем уровня тестостерона до 41 нмоль/л. Заподозрен диагноз «СРА, неполная форма». При секвенировании по Сэнгеру в гене ЛЯ выявлен гетерозиготный вариант c.1018G>T:р.E340X, описанный ранее при пСРА. Из-за невозможности достижения адекватной маскулинизации рекомендована адаптация ребенка в женском поле.

Пациент 6. При рождении — неправильное строение НПО: мошоночная форма гипоспадии, половой член до 2 см, искривлен, кавернозные тела развиты слабо, гонады в мошонке. На основании электролитных нарушений (гипонатриемия до 118 ммоль/л, ги-перкалиемия до 6 ммоль/л) и данных гормонального анализа (тестостерон 0,1 нмоль/л, 17ОНР 2,8 нг/мл при норме 0,1—1,7 нг/мл) установлен диагноз «Врожденная дисфункция коры надпочечников, сольтеря-ющая форма». Однако при динамическом наблюдении всегда отмечались низкие уровни 17ОНР и АКТГ. В возрасте 2,5 года при пробе с АКТГ («Синактен-Де-по») выброс кортизола составил 1250 нмоль/л, что позволило исключить любые формы первичной надпо-чечниковой недостаточности. Для уточнения причины неправильного строения НПО проведено молеку-лярно-генетическое исследование с использованием панели НФП 46,XY и в гене ЛЯ выявлен описанный ранее гетерозиготный вариант с.2395С>0:р.799Б. Учитывая строение НПО (2—3 по шкале Прадера), подтверждающее диагноз нпСРА, с родителями была проведена беседа о возможности смены пола воспитания ребенка на женский. От смены пола родители отказались.

Пациент 7. При рождении — неправильное строение НПО (мошоночная форма гипоспадии, гонады в расщепленной мошонке, головка искривленного полового члена сформирована хорошо, кавернозные тела удовлетворительно развиты). При неонатальном скрининге выявлено умеренное повышение уровня 17ОНР (до 40 нмоль/л) и была заподозрена ВДКН. В возрасте 2 мес мультистероидный анализ не выявил нарушений стероидогенеза, уровень 17ОНР соответствовал возрастной норме. Молекулярно-ге-нетическое исследование с использованием панели НФП 46,XY обнаружило в гене ЛЯ гетерозиготную мутацию с.2635Т^:р^879У, описанную ранее при нпСРА. Для оценки чувствительности тканей к ан-дрогенам был проведен курс лечения смесью эфиров тестостерона в дозе 50 мг 1 раз в 28 дней внутримышечно в течение 3 мес. На фоне терапии отмечено умеренное увеличение полового члена и мошонки, появление ее складчатости. Учитывая достаточную степень маскулинизации НПО при рождении и положительную реакцию на лечение эфирами тестостерона, рекомендовано воспитание ребенка в мужском паспортном поле.

Пациент 8. При рождении — правильное строение НПО по женскому типу; в 2 года при проведении герниопластики по поводу двусторонних паховых грыж выявлены и удалены тестикулы. Кариотип 46,XY. В возрасте 15 лет обращение к эндокринологу с жалобами на отсутствие вторичных половых признаков. Идентифицирует себя в женском поле, психологически адаптирована. На момент обследования: ЛГ— 32 МЕД/л (2,4—12,6), ФСГ — 65 МЕД/л (3,5—12,5). Учитывая отсутствие гонад, дальнейшее гормональ-

ное обследование не проводилось. При молекулярно-генетическом исследовании с использованием панели НФП 46,XY в гене AR выявлена описанная ранее гетерозиготная мутация ^3458G>A, p.M781I. С целью развития вторичных половых признаков назначена заместительная терапия эстрогенами. В настоящее время пациентка замужем, воспитывает приемного ребенка.

Обсуждение

Хотя СРА является самой частой причиной НФП 46,XY, именно этот синдром остается наиболее сложным в плане выбора пола воспитания, особенно при нпСРА. Если при пСРА (учитывая правильный женский фенотип при рождении) выбор в пользу женского пола однозначен, то при нпСРА в большинстве случаев выбор пола воспитания определяется решением медицинского персонала, принимающего роды. У пациентов с нпСРА, особенно при строении НПО ближе к феминному (2-3 по шкале Прадера), выбор в пользу мужского пола неизбежно приведет к развитию истинной гинекомастии в период полового созревания и обусловит высокий риск малигнизации тестикул [8]. Несмотря на терапию супрафизиоло-гическими дозами половых стероидов, достаточное развитие вторичных половых признаков (рост волос в андрогензависимых зонах, изменение голоса, увеличение половых органов) в этих случаях невозможно. Поэтому если при рождении выбран мужской пол, то при верификации СРА рекомендуется смена паспортного пола на женский, что предсказуемо приводит к психологической травме в семье и нередко к отказу родителей от смены пола ребенку по социальным причинам. В связи с этим максимально ранняя диагностика СРА является неотъемлемой частью правильного лечения пациентов данной группы.

Молекулярно-генетическая диагностика СРА позволяет с высокой достоверностью устанавливать диагноз [9], но отсутствие наиболее распространенных мутаций препятствует разработке методов быстрого установления диагноза. Тем не менее имеются немногочисленные публикации о выявлении гетерозиготных мутаций в гене AR у данной группы пациентов. Так, в 1993 г. О. Hiort и соавт. [7] впервые описали пациента с нпСРА, у которого была выявлена соматическая мутация, приводящая к функционально значимой замене глутамина на гистидин в кодоне 733. Изначально эта мутация была расценена как гемизиготная, однако авторы обратили внимание на сохранение у пациента частичной чувствительности к андрогенам. Рестрикционный анализ выявил гетерозиготный вариант мутации; наличие клеток с функционально активным рецептором могло объяснить несоответствие тяжести мутации фенотипу. В 1997 г. аналогичное наблюдение было опубликовано A. Boehmer и соавт. [10]: у пациента с нпСРА

была выявлена замена TTA на TGA в 172-м кодоне, приведшая к образованию стоп-кодона. Несоответствие клинической картины тяжести мутации заставило повторно проанализировать данные секвени-рования; при этом было обнаружено ранее пропущенное «необычное» изменение — наличие мутации в гетерозиготном состоянии.

В 2005 г. B. Kohler и др. [11] в обзорной статье (7 пациентов с соматическими мутациями) впервые описали 3 случая пСРА. Аналогичные 4 случая пСРА при соматических мутациях в гене AR представлены и нами. Надежное объяснение данного феномена до настоящего времени отсутствует. Возможно, генетическое исследование, проводимое на клетках крови, не учитывает распределение клеток в других тканях. Теоретически исследование экспрессии рецептора андрогенов в удаленных гонадах могло бы подтвердить или опровергнуть данную гипотезу. Следует учитывать и то обстоятельство, что при проведении генетического анализа оценивается постнатальное состояние органогенеза, тогда как внутриутробно, в период формирования НПО, число клеток с мутант-ным типом AR может значительно превосходить количество клеток с диким типом AR. В процессе диф-ференцировки клеток клетки с мутантным типом рецептора могли быть менее жизнеспособными, что приводило бы к изменению соотношения в пользу клеток с нормальным AR [11].

Существование различных фенотипов при соматических мутациях требует персонализированного подхода к пациентам с целью правильного выбора пола воспитания и срока проведения гонадэктомии. Последнее важно учитывать при выборе женского пола, так как при достаточном количестве клеток с функционально активными рецепторами в период полового созревания может происходить спонтанная маскулинизация [4]. Это же позволяет воспитывать часть пациентов с СРА в мужском поле.

Выявление соматического мозаицизма при СРА также важно для медико-генетического консультирования семьи. Хотя заболевание является X-сцеп-ленным, отсутствие мозаицизма у матери позволяет исключить риск рождения еще одного сибса с данной патологией.

Заключение

Хотя СРА относят к Х-сцепленным заболеваниям, у ряда пациентов изменения в AR могут возникать на постзиготном этапе, приводя к гетерозиготным мутациям. В зависимости от времени возникновения мутации соотношение клеток с функционально активным и неактивным AR у пациентов может быть разным, что обусловливает выраженный фенотипи-ческий полиморфизм и сложность прогнозирования течения заболевания в пубертатном периоде. Накопление клинического опыта, возможно, позволит вы-

работать определенный алгоритм обследования и лечения таких пациентов.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ». Согласие пациентов. Законные представители пациентов добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональных медицинских сведений в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Концепция и дизайн исследования, сбор материала, анализ полученных данных, написание текста — Н.Ю. Ка-линченко, А.Н. Тюльпаков; сбор материала, анализ полученных данных — А.А. Колодкина; проведение молекулярно-генетическо-го исследования — В.М. Петров, Е.В. Васильев, А.Н. Тюльпаков. Все авторы внесли существенный вклад в проведение работы и подготовку статьи, прочли и одобрили итоговую версию до публикации.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bangsboll S, Qvist I, Lebech PE, Lewinsky M. Testicular feminization syndrome and associated gonadal tumors in Denmark. Acta Obstet GynecolScand. 1992;71(1):63-66.

doi: https://doi.org/10.3109/0001634920900795

2. Gottlieb B, Lombroso R, Beitel LK, Trifiro MA. Molecular pathology of the androgen receptor in male (in)fertility. Reprod Biomed Online. 2005;10(1):42-48.

doi: https://doi.org/10.1016/s1472-6483(10)60802-4

3. Hughes IA, Werner R, Bunch T, Hiort O. Androgen insensitivity syndrome. Semin Reprod Med. 2012;30(5):432-442.

doi: https://doi.org/10.1055/s-0032-1324728

4. Gottlieb B, Beitel LK, Trifiro MA. Somatic mosaicism and variable expressivity. Trends Genet. 2001;17(2):79-82.

doi: https://doi.org/10.1016/s0168-9525(00)02178-8

5. Hiort O, Sinnecker GH, Holterhus PM, et al. Inherited and de novo androgen receptor gene mutations: investigation of single-case families. J Pediatrics. 1998;132(6):939-943.

doi: https://doi.org/10.1016/s0022-3476(98)70387-7

6. Lubahn DB, Brown TR, Simental JA, et al. Sequence of the intron/ exon junctions of the coding region of the human androgen receptor gene and identification of a point mutation in a family with complete androgen insensitivity. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86(23):9534-9538. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.86.23.9534

REFERENCES

7. Hiort O, Huang Q, Sinnecker GH, et al. Single strand conformation polymorphism analysis of androgen receptor gene mutations in patients with androgen insensitivity syndromes: application for diagnosis, genetic counseling, and therapy. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77(l):262-266.

doi: https://doi.org/10.1210/jcem.77.L8325950

8. Rutgers JL, Scully RE. The androgen insensitivity syndrome (testicular feminization): a clinicopathologic study of 43 cases. Int J Gynecol Pathol. 1991;10(2):126-144.

doi: https://doi.org/10.1097/0000 4347-199104000-00002

9. Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, et al. Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives. Endocr Rev. 1995;16(3):271-321. doi: https://doi.org/10.1210/edrv-16-3-271

10. Boehmer AL, Brinkmann AO, Niermeijer MF, et al. Germ-line and somatic mosaicism in the androgen insensitivity syndrome: implications for genetic counseling. Am J Hum Genet. 1997;60(4):1003-1006.

11. Kohler B, Lumbroso S, Leger J, et al. Androgen insensitivity syndrome: somatic mosaicism of the androgen receptor in seven families and consequences for sex assignment and genetic counseling. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(1):106-111. doi: https://doi. org/10.1210/jc.2004-0462

Рукопись получена: 03.04.2019 Одобрена к публикации: 02.08.2019 Опубликована online: 05.08.2019

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

*Калинченко Наталья Юрьевна, к.м.н. [Nataliya Yu. Kalinchenko, MD, PhD]; адрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11. [address: Dmitrya Ulyanova street, 11, Moscow, Russian Federation, 117036]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2000-7694; eLibrary SPIN: 6727-9653; e-mail: [email protected]

Колодкина Анна Александровна, к.м.н. [Anna A. Kolodkina, PhD, MD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7736-5372; eLibrary SPIN: 67056630 e-mail: [email protected]

Петров Василий Михайлович, к.х.н. [Vasily M. Petrov, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0520-9132; eLibrary SPIN: 4358-2147; Email: [email protected]

Васильев Евгений Викторович, к.б.н. [Evgeny V. Vasilyev, PhD, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1107-362X; eLibrary SPIN: 57671569; e-mail: [email protected]

Тюльпаков Анатолий Николаевич, д.м.н. [Anatoly N. Tiulpakov, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8500-4841; eLibrary SPIN: 8396-1798; e-mail: [email protected]

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Калинченко Н.Ю., Колодкина А.А., Петров В.М., Васильев Е.В., Тюльпаков А.Н. Соматические мутации в гене рецептора к андроге-нам как причина возникновения синдрома резистентности к андрогенам // Проблемы эндокринологии. — 2019. — Т. 65. — №4. — С. 268-272. doi: https://doi.org/10.14341/probl10166

TO CITE THIS ARTICLE:

Kalinchenko NYu, Kolodkina AA, Petrov VM, Vasilyev EV, Tiulpakov AN. Somatic mutations in the androgen receptor gene as the cause of androgen insensitivity syndrome. Problems of Endocrinology. 2019;65(4): 268-272. doi: https://doi.org/10.14341/probl10166

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

CASE REPORT

Вирилизирующая опухоль яичника: проблемы дифференциальной диагностики

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

1Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия

Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига представляют собой довольно редкий вид новообразований яичников, относящихся к группе опухолей полового тяжа. Для данного вида новообразований характерны повышенная продукция андрогенов, приводящая к формированию так называемого вирильного синдрома, а также возможное сочетание с различными метаболическими нарушениями, такими как верхний тип ожирения, нарушения углеводного и белкового обмена, артериальная гипертензия.

Важным этапом дифференциально-диагностического поиска является установление источника избыточной продукции андрогенов. Андрогенпродуцирующую опухоль яичника следует дифференцировать с андрогенпродуцирующей опухолью надпочечника, стромальным текоматозом (гипертекозом) яичников, эндогенным гиперкортицизмом (синдромом Кушинга). В большинстве случаев опухоль из клеток Сертоли-Лейдига ассоциирована с носительством мутации гена DICER1, при выявлении которой необходимо проводить генетическое обследование родственников, так как пациенты с мутациями в этом гене имеют повышенный риск развития широкого спектра доброкачественных и злокачественных опухолей, большинство которых относительно редки в общей популяции.

Осведомленность специалистов (акушеров-гинекологов, эндокринологов, онкологов) об этом редко встречающемся новообразовании яичника должна обеспечить своевременную диагностику и адекватное лечение заболевания.

Ключевые слова: клинический случай, вирильный синдром, андробластома, опухоль из клеток Сертоли-Лейдига, DICER1.

Virilizing ovarian tumor: the challenges of differential diagnosis

© Marina F. Kalashnikova1, Natalia V. Likhodey1, Anatoly N. Tiulpakov2, Evgenya V. Fedorova1, Dmitry V. Bryunin1, Alla A. Bakhvalova1, Maria A. Glushakova1*, Svetlana A. Smirnova1, Valentin V. Fadeyev1

1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia 2Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

Sertoli-Leydig cell tumor is a rather rare type of ovarian neoplasms belonging to the group of sex cord-stromal tumors. This malignancy is characterized by androgen overproduction, which results in the so-called virilization and can be accompanied by various metabolic disorders such as abdominal obesity, disturbances of carbohydrate and protein metabolism, and high blood pressure. During differential diagnosis, it is important to identify the source of androgen overproduction. An androgen-secreting ovarian tumor needs to be differentiated from androgen-secreting adrenal tumor, ovarian stromal thecomatosis (hyperthecosis), and endogenous hypercorticism (the Cushing's syndrome). In most cases, the Sertoli-Leydig cell tumor is associated with DICER1 mutation carriership. If a patient is found to carry the DICER1 mutation, patient's relatives need to undergo genetic testing as the individuals with mutations in this gene have an elevated risk of developing a broad range of benign and malignant tumors (most of these tumors are relatively rare in the overall population).

The awareness of this rare ovarian neoplasm among medical specialists (obstetricians-gynecologists, endocrinologists, and oncologists) is supposed to ensure timely diagnosis and adequate treatment of this disease.

Keywords: case report, virilization, androblastoma, Sertoli-Leydig cell tumor, DICER1.

Актуальность

Согласно американской базе данных, частота новых случаев опухолей яичников составляет 11,7:100 000 женщин в год. Андробластома, известная еще как опухоль из клеток Сертоли-Лейдига, относится к группе опухолей полового тяжа и является довольно редким заболеванием — 0,5% всех опухолей яичников [1]. Это новообразование за счет избыточной продукции тестостерона приводит к формированию синдрома гиперандрогении (вирильного синдрома), который включает такие симптомы, как избыточный рост волос по мужскому типу (гирсутизм),

снижение тембра голоса (барифония), андрогенную алопецию, нарушение менструального цикла по типу олигоменореи/вторичной аменореи, увеличение размеров клитора. При сочетании гиперандрогении с различными проявлениями метаболического синдрома (верхний тип ожирения, артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, дислипи-демия) необходимо исключать такие заболевания, как эндогенный гиперкортицизм (синдром Кушинга), ги-пертекоз (стромальный текоматоз) яичников, андрогенпродуцирующую опухоль надпочечника. Опухоли яичника из клеток Сертоли-Лейдига в большинстве случаев ассоциированы с носительством мутации

Licensee: CC BY-NC-ND Проблемы эндокринологии 2019. - Т. 65. - №4. - С. 273-277 doi: 10.14341/probl10222 Problems of Endocrinology 2019;65(4):273-277

гена Б1СЕЯ1, что требует проведения генетического исследования у данных пациенток.

Описание случая

Пациентка Ш., 43 лет, впервые обратилась в клинику эндокринологии №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в августе 2017 г. с жалобами на отсутствие менструации, избыточный рост волос на лице и теле, выпадение волос на голове по мужскому типу, избыточный вес тела, повышение АД до 180/100 мм рт.ст. Из анамнеза известно, что у пациентки менструации регулярные до 37 лет. С 38 лет — вторичная аменорея, появился избыточный рост волос в андрогензависи-мых зонах, угревые высыпания на лице, груди, спине. В 40 лет самостоятельно начала прием комбинированного орального контрацептива (ципротерона ацетат 2 мг + этинилэстрадиол 2 мг), который принимала до 42 лет. Имела место менструальноподоб-ная реакция. С 30 лет пациентка отмечала постепенную прибавку массы тела; вес при госпитализации — 100 кг. В возрасте 40 лет выявлено повышение уровня тестостерона до 19,5 нмоль/л (норма 0,5—4,3); Уровни ТТГ, ЛГ, ФСГ, пролактина оставались в пределах референсных диапазонов. С 40 лет отмечает повышение АД максимально до 180/100 мм рт.ст.

При осмотре отмечены избыточный рост волос на лице и на теле (26 баллов по шкале Ферримана— Голлвея), гиперемия лица, акне на лице, груди, спины; выпадение волос на голове, преимущественно в лобно-теменной области, чрезмерное развитие подкожно-жировой клетчатки с распределением по цен-трипетальному типу, стрии розового цвета на животе. ИМТ = 37,2 кг/м2 (рис. 1, 2, см. на цв. вклейке).

При обследовании выявлено значительное повышение уровня общего тестостерона до 35,3 нмоль/л), андростендиона до 20,9 нмоль/л (норма 1,0—11,5), эстрадиола до 347 пмоль/л (норма 0—118/л); снижение уровня ЛГ до 0,08 мЕД/мл (норма 5—20) и ФСГ до 0,5 мЕД/мл (норма 5—20). Содержание 17-гидро-ксипрогестерона и ДГЭА-С — в пределах референсных значений. При гинекологическом осмотре: гипертрофия клитора, увеличение размера матки. Левый яичник также увеличен в размере. Учитывая наличие клинической картины выраженного вириль-ного синдрома, значительно повышенный уровень общего тестостерона на фоне нормального содержания дегидроэпиандрон-сульфат (ДГЭА-С), пациентке было проведено УЗИ органов малого таза. Выявлены увеличенные размеры матки до 61x52x75 мм за счет множественных миомных узлов, структурные изменения и увеличение левого яичника (43x27x42 мм). Диагностированы опухолевые образования левого яичника, миомы матки (рис. 3).

По данным ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона: кортизол — 148 нмоль/л (норма <50). Циркадный ритм секреции кортизола и АКТГ не

были нарушены. По данным биохимического анализа крови: гликированный гемоглобин — 6,1% (норма до 6,5%); результаты ПГТТ: глюкоза натощак — 6,8 ммоль/л, через 120 мин — 5,7 ммоль/л.

Несмотря на ряд клинических проявлений гипер-кортицизма (матронизм, ожирение с перераспределением подкожно-жировой клетчатки по центрипе-тальному типу, стрии в области живота, нарушение менструального цикла, нарушение гликемии натощак, артериальная гипертензия), а также отрицательный результат подавляющего теста с 1 мг дексаметазона, состояние было расценено как андрогенпроду-цирующая опухоль левого яичника. Нормальный уровень ДГЭА-С и отсутствие патологических изменений надпочечников по данным КТ позволяли исключить андрогенпродуцирующую опухоль над-почечника(-ов).

Лечение

Выполнена лапароскопическая экстирпация матки с придатками. По данным гистологического исследования: опухоль левого яичника, состоящая из однородных солидных или полых трубчатых структур, выстланных клетками Сертоли; в соединительнотканной строме между этими структурами имеется различное число клеток Лейдига, которые содержат липофусцин; митозы встречаются редко (рис. 4, см. на цв. вклейке).

Через 2 мес после операции было выявлено значительное снижение уровня тестостерона до 0,8 нмоль/л, андростендиона до 1,6 нмоль/л по сравнению с до-операционным периодом. Отмечалась положительная динамика: снижение роста волос в андрогензави-симых зонах, побледнение стрий, исчезновение акне,

М1 1.1 ММЛ гт. I М *гг1»гитм

МГ1<ш МИ/ 1к Я 7

)'\ (1П 1(1 Г* 1 1П

ГглНглПоп 11.11 Пш

Ч

»ЬИ х ТР fщ

и II»

И И •! И 4

II* 7 1#

11« и

171 ?1

1 1) '1 гост ?. [)2В8ст

Рис. 3. УЗИ органов малого таза. Увеличение размеров и структурные изменения левого яичника (43x27x42 мм). Увеличение матки (61x52x75 мм), миомы матки разных размеров.

повышение тембра голоса, нормализация артериального давления. Повторно проведен ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона: уровень кортизола составил 29 нмоль/л. При ПГТТ нарушений углеводного обмена не выявлено.

Через 2 года после операции отмечено снижение веса пациентки на 17 кг, исчезновение угревых высыпаний на лице и теле (рис. 5, см. на цв. вклейке); избыточный рост волос по мужскому типу на лице сохранялся, тогда как на груди и спине стержневые волосы отсутствуют (рис. 6, 7, см. на цв. вклейке).

Для уточнения этиологии заболевания проведен молекулярно-генетический анализ методом секве-нирования следующего поколения (NGS). Использовалась разработанная в отделении наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ панель праймеров Ion Ampliseq Custom DNA Panel («LifeTechnologies», США), охватывающая кодирующие области следующих генов: SDHB, SDHC, CDKN2C, MENI, AIP, SDHD, CDKNIB, DICERI, PRKARIA, PRKCA, GNAS, POUIFI, PTTG2, SDHA, CDKN2A. В качестве ре-ференсной последовательности кодирующей области гена DICERI использовался транскрипт NM_177438.2. Заключение: мутаций в гене DICERI не выявлено.

Дифференциальный диагноз

Синдром гиперандрогении у женщин, страдающих верхним типом ожирения, артериальной гипер-тензией, нарушениями углеводного обмена, может быть обусловлен наличием андрогенпродуцирующей опухоли яичника или надпочечника, стромальным текоматозом яичников, а также эндогенным гипер-кортицизмом.

На фоне значительного повышения уровня общего тестостерона интерпретация результатов подавляющего теста с 1 мг дексаметазона может приводить к ложноположительным результатам.

Проведенное первичное дифференциально-диагностическое обследование заставило проанализировать факторы, влияющие на чувствительность и специфичность подавляющего теста с 1 мг дексаметазона. Несмотря на то что в практике чаще используется именно данный тест, у него есть ряд ограничений [2]. Ложноположительный результат могут давать псевдокушингоидные состояния, прием ряда лекарственных препаратов (усиливающих/подавляющих активность цитохрома Р450 3А4), беременность, нарушения порядка проведения пробы, перекрестная реактивность при использовании глюко-кортикоидов. Ложноотрицательный результат могут давать тяжелые соматические заболевания, патология печени и почек, выраженное ожирение. На основании результатов обследования можно предположить, что на специфичность ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона также влияет высокий уро-

вень тестостерона, синтезируемый андробластомой яичника.

Стромальный текоматоз яичников (в иностранной литературе чаще используется термин «гиперте-коз яичников») является одной из форм овариаль-ной гиперандрогении неопухолевого генеза, развивающейся преимущественно у женщин репродуктивного возраста и приводящей к развитию вирильного синдрома [3]. От синдрома поликистоз-ных яичников стромальный текоматоз отличается гиперплазией межуточной (стромальной) ткани яичников и появлением в ней вне связи с фолликулами групп эпителиоидных клеток, формирующих очаги текоматоза различной формы и величины [4]. Клиническими особенностями стромального текоматоза яичников являются выраженный вирильный синдром, первичная или вторичная аменорея, а также частое сочетание с различными метаболическими нарушениями («верхним» типом ожирения, нарушениями углеводного обмена, артериальной гипертен-зией и черным акантозом — дерматологическим маркером инсулинорезистентности). Клинические проявления заболевания развиваются постепенно; при УЗИ органов малого таза выявляются двусторонние изменения яичников, а при гормональном исследовании — нормальные уровни ДГЭА-С и 17-гидрок-сипрогестерона.

Симптоматика вирилизирующей опухоли надпочечников сходна с таковой вирилизирующей опухоли яичников. Критериями диагноза являются высокий уровень ДГЭА-С и наличие опухолевого образования в надпочечнике.

Обсуждение

Андробластома яичника была впервые описана в 1905 г. L. Pick [5]. С тех пор были описаны различные варианты развития, клиники и лечения опухолей из клеток Сертоли—Лейдига, которые чаще диагностируются в молодом возрасте (до 40 лет) [6, 7].

В 2014 г. H. Zhang и соавт. [8] описали 16 случаев опухолей яичников из клеток Сертоли—Лейдига; пациентки наблюдались в течение 10 лет. Наиболее распространенной жалобой было отсутствие менструаций или нерегулярный менструальный цикл, избыточная масса тела, наблюдались признаки вирилизации. У всех женщин опухоли были оперативно удалены, у 11 пациенток обнаружили низкодиффе-ренцированную опухоль, в связи с чем после оперативного вмешательства была проведена химиотерапия. У всех пациенток через 10 лет наблюдались стойкая ремиссия и обратное развитие первичных симптомов.

В 2008 г. A. Warenik-Szymankiewicz и соавт. [9] описали случай двусторонней андробластомы яичников у девочки 17 лет. У пациентки наблюдались вторичная аменорея, гирсутизм и акне. При лапаротомии вы-

явили опухоли размером 40^30x20 мм в правом яичнике и 10 мм в диаметре в левом яичнике.

В 2009 г. D. Hill и др. [10] показали, что мутации в гене DICER1 приводят к развитию плевропульмональ-ной бластомы. Это дало толчок к активному изучению роли гена DICER1 в канцерогенезе. Было доказано, что этот ген подавляет опухолевый рост.

Ген DICER1 расположен на 14-й хромосоме в положении q32,13 и кодирует белок DICER эндорибо-нуклеазы семейства рибонуклеаз III. Эндорибонукле-аза DICER была открыта E. Bernstein и соавт. в 2001 г. [11]; она расщепляет предшественник микроРНК с образованием активной микроРНК. МикроРНК играют большую роль в регуляции клеточной пролиферации и апоптоза. В ходе апоптоза ген DICER1 инициирует расщепление хромосомной ДНК, что является ключевым моментом в контролируемой гибели клеток.

Мутации в гене DICER1 приводят к его инактивации и нарушению процессинга определенных видов микроРНК, что может сопровождаться возникновением различных опухолей. Люди с мутациями DICER1 в зародышевой линии клеток подвергаются повышенному риску развития доброкачественных и злокачественных опухолей, таких как кистозная нефрома, почечная саркома, опухоль Вильмса, узловая гиперплазия и рак щитовидной железы, плев-ропульмональная бластома, андрогенпродуцирую-щие опухоли яичников. При выявлении мутации в гене DICER1 необходимо проводить генетическое обследование родственников больного, так как терминальные мутации в этом гене повышают риск развития широкого спектра опухолей, большинство которых в общей популяции относительно редки [12—14].

В настоящее время используется термин DICER1-синдром — редкое генетическое заболевание, ассоциированное с повышенным риском развития целого ряда злокачественных и доброкачественных новообразований в результате герминальных мутаций в гене DICER1.

В 2016 г. описан случай маскулинизации девочки 11 лет, у которой была обнаружена опухоль клеток Сертоли—Лейдига яичников, при УЗИ щитовидной железы визуализировались узлы, в аспирате которых была обнаружена цитологическая атипия [15]. При молекулярно-генетическом анализе были найдены мутации в гене DICER1.

В 2017 г. K. Schultz и др. [6] описали 49 случаев опухолей из клеток Сертоли—Лейдига. У 36 из 37 об-

следуемых была обнаружена мутация в гене DICER1. У трех человек были обнаружены терминальные мутации в этом гене. У таких пациентов существует высокий риск развития метахронных опухолей. У остальных 33 человек DICERl-ассоциированная мутация находилась в точке доступа к домену РНКазы IIIb.

Таким образом, почти все опухоли полового тяжа связаны с мутацией в гене DICER1. Скрининг таких мутаций может способствовать раннему выявлению соответствующих опухолей.

В описываемом нами случае у пациентки не было выявлено мутации гена DICER1. Однако это не исключает диагноза DICERl-синдрома, так как изменение нуклеотидной последовательности могло затрагивать некодирующие участки гена (интроны, регуляторные области), которые не были проанализированы при использованном методе ДНК-анализа. С другой стороны, возможно, что развитие опухоли у пациентки связано с другими молекулярными механизмами, отличными от первичного дефекта гена DICER1.

Заключение

Описанный клинический случай демонстрирует этапы диагностического поиска при вирильном синдроме и способствует большей осведомленности специалистов (акушеров-гинекологов, эндокринологов, онкологов) в данной области.

В большинстве случаев опухоль из клеток Сертоли—Лейдига ассоциирована с носительством мутации гена DICER1, которая может приводить к развитию целого ряда злокачественных и доброкачественных новообразований. Необходим дальнейший мониторинг возможных проявлений DICER1 -синдрома у данной пациентки, что позволит оценить долгосрочный прогноз заболевания.

Дополнительная информация

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в этом журнале. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в наблюдение пациентки и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

ЛИТЕРАТУРА

1. Tandon R, Goel P, Saha PK, et al. A rare ovarian tumor - Ser-toli-Leydig cell tumor with heterologous element. MedGenMed. 2007;9(4):44.

2. Дзеранова Л.К., Панкратова Ю.В., Белая Ж.Е., и др. Гипер-кортицизм и метаболический синдром: сложности диффе-

REFERENCES

ренциальной диагностики и лечения // Ожирение и метаболизм. - 2012. - Т.9. - №2. - С. 57-61. [Dzeranova LK, Pan-kratova YuV, Belaya ZE, et al. Giperkortitsizm i metabolicheskiy sindrom: slozhnosti differentsial'noy diagnostiki i lecheniya. Obesity and metabolism. 2012;9(2):57-61. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/omet2012257-61

3. Мальцева М.Ф., Пищулин А.А., Бронштейн М.Э. Стромаль-ный текоматоз яичников (Обзор литературы) // Проблемы эндокринологии. - 1996. - Т.42. - №3. - С. 40-45. [Maltseva MF, Pishchulin AA, Bronshtein ME. Stromal'nyi tekomatoz yaichnikov (Obzor literatury). Problems of endocrinology. 1996;42(3):40-45. (In Russ).]

4. Бронштейн М.Э. Гистологические и гистохимические изменения в яичниках при синдроме Штейна-Левенталя: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. - М.; 1968. - 17 с. [Bronshtein ME. Gistologicheskie igistokhimicheskie izmeneniya v yaichnikakhprisin-drome Shteina-Leventalya [dissertation abstract] Moscow; 1968. 17 p. (In Russ).] Доступно по:

https://search.rsl.ru/ru/record/01005986402. Ссылка активна на 30.07.2019.

5. Pick L. Ueber neubildungen am genital bei zwittern. Archiv für Gynäkologie. 1905;76(2):191-281.

doi: https://doi.org/10.1007/bf01834723.

6. Schultz KA, Harris AK, Finch M, et al. DICER1-related Sertoli-Leydig cell tumor and gynandroblastoma: clinical and genetic findings from the International Ovarian and Testicular Stromal Tumor Registry. Gynecol Oncol. 2017;147(3):521-527.

doi: https://doi.org/10.1016Zj.ygyno.2017.09.034.

7. Poiana C, Virtej I, Carsote M, et al. Virilising Sertoli-Leydig cell tumour associated with thyroid papillary carcinoma: case report and general considerations. Gynecol Endocrinol. 2010;26(8):617-622. doi: https://doi.org/10.3109/09513591003686361.

8. Zhang HY, Zhu JE, Huang W, Zhu J. Clinicopathologic features of ovarian Sertoli-Leydig cell tumors. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(10):6956-6964.

9. Meczekalski B, Podfigurna-Stopa A, Warenik-Szymankiewicz A, Genazzani AR. Functional hypothalamic amenorrhea: current view on neuroendocrine aberrations. Gynecol Endocrinol. 2008;24(1):4-11. doi: https://doi.org/10.1080/09513590701807381.

10. Hill DA, Ivanovich J, Priest JR, et al. DICER1 mutations in familial pleuropulmonary blastoma. Science. 2009;325(5943):965. doi: https://doi.org/10.1126/science.1174334.

11. Bernstein E, Caudy AA, Hammond SM, Hannon GJ. Role for a bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA interference. Nature. 2001;409(6818):363-366.

doi: https://doi.org/10.1038/35053110.

12. Robertson JC, Jorcyk CL, Oxford JT. DICER1 syndrome: DICER1 mutations in rare cancers. Cancers (Basel). 2018;10(5):E143.

doi: https://doi.org/10.3390/cancers10050143.

13. Slade I, Bacchelli C, Davies H, et al. DICER1 syndrome: clarifying the diagnosis, clinical features and management implications of a pleiotropic tumour predisposition syndrome. J Med Genet. 2011;48(4):273-278. doi: https://doi.org/10.1136/jmg.2010.083790.

14. Doros L, Schultz KA, Stewart DR, et al. DICERl-related disorders. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. Gene Reviews® [Internet]. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK196157/

15. Canfarotta M, Riba-Wolman R, Orsey AD, et al. DICER1 syndrome and thyroid disease. JPediatr Surg Case Rep. 2016;11:31-34. doi: 10.1016/j.epsc.2016.05.014.

Рукопись получена: 12.03.2019 Одобрена к публикации: 13.05.2019 Опубликована online: 20.06.2019

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

*Глушакова Мария Андреевна [Maria A. Glushakova] адрес: Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, с. 2 [address: 8/2 Trubetskaya street, 119048 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6457-663X; eLibrary SPIN: 9435-9432; e-mail: [email protected] Смирнова Светлана Алексеевна [Svetlana A. Smirnova]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5625-3136; eLibrary SPIN-код: 7854-8891; e-mail: [email protected]

Калашникова Марина Федоровна, к.м.н., доцент [Marina F. Kalashnikova, MD, PhD, associate professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7924-8687; eLibrary SPIN: 3777-4087; e-mail: [email protected]

Лиходей Наталья Вячеславовна [Natalia V. Likhodey, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4680-0746; eLibrary SPIN: 4022-9955; e-mail: [email protected]

Тюльпаков Анатолий Николаевич, д.м.н., профессор [Anatoly N. Tiulpakov, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8500-4841; eLibrary SPIN: 8396-1798; e-mail: [email protected]

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Федорова Евгения Викторовна, к.м.н., доцент [Evgeniya V. Fedorova, MD, PhD, associate professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3013-5139; e-mail: [email protected]

Брюнин Дмитрий Викторович, д.м.н., профессор [Dmitry V. Bryunin, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5969-4217; eLibrary SPIN: 1439-3731; e-mail: [email protected]

Бахвалова Алла Алексеевна, к.м.н. [Alla A. Bakhvalova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3966-3296; e-mail: [email protected]

Фадеев Валентин Викторович, д.м.н., профессор, член-корр. РАН [Valentin V. Fadeyev, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2504-7468; eLibrary SPIN: 6825-8417; e-mail: [email protected]

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Калашникова М.Ф., Лиходей Н.В., Тюльпаков А.Н., Федорова Е.В., Брюнин Д.В., Бахвалова А.А., Глушакова М.А., Смирнова С.А., Фадеев В.В. Вирилизирующая опухоль яичника: проблемы дифференциальной диагностики // Проблемы эндокринологии. — 2019. — Т. 65. - №4. - С. 273-277. doi: https://doi.org/10.14341/probl10222

TO CITE THIS ARTICLE:

Kalashnikova MF, Likhodey NV, Tiulpakov AN, Fedorova EV, Bryunin DV, Bakhvalova AA, Glushakova MA, Smirnova SA, Fadeyev VV. Virilizing ovarian tumor: the challenges of differential diagnosis. Problems of Endocrinology. 2019;65(4):273-277. doi: https://doi.org/10.14341/ probl10222

SOMATIC MUTATIONS IN THE ANDROGEN RECEPTOR GENE AS THE CAUSE OF ANDROGEN INSENSITIVITY SYNDROME

Текст научной работы на тему «СОМАТИЧЕСКИЕ МУТАЦИИ В ГЕНЕ РЕЦЕПТОРА К АНДРОГЕНАМ КАК ПРИЧИНА ВОЗНИКНОВЕНИЯ СИНДРОМА РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АНДРОГЕНАМ»