CC BY
433
лактику (Chapel et al., 1994). К дополнительным мерам профилактики инфекционных осложнений при ММ относятся общие мероприятия (табл. 12), лечение почечной недостаточности, перегрузки железом у пациентов, которым планируется ТГСК, ограничение переливаний крови и широкое использование эритропоэз-стиму-лирующих агентов.
Несмотря на то, что лихорадка может быть проявлением ММ, ее инфекционная причина должна быть обязательно исключена. Выявление и типирование инфекции, а также оценка общего состояния пациента и сопутствующей патологии позволяют начать немедленное патогенетическое лечение.
Шмидт А. В.
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России»
солитарная плазмоцитома (Лекция)
Постановка диагноза «солитарная плазмо-цитома» требует очень тщательной оценки для исключения активной системной болезни, поскольку у многих пациентов с предполагаемой изолированной плазмоцитомой при детальном обследовании выявляется множественная мие-лома.
Солитарная плазмоцитома (СП) представляет собой клиническое состояние, характеризующееся локальной пролиферацией клональных плазматических клеток. Современное определение СП является результатом достижений в области визуализирующих технологий, а также доступностью более чувствительных методов, позволяющих выявлять небольшие популяции плазматических клеток в костном мозге (КМ). У больных с СП отсутствуют иные литические, склеротические очаги в костной ткани и патоло-
гические (опухолевые) массы в мягких тканях, гиперкальциемия, признаки почечной недостаточности или анемия, кроме того, отсутствуют признаки поражения КМ клональными плазматическими клетками (табл. 1). Важно отметить, что наличие моноклонального протеина в сыворотке или моче, а также выявление повышенного содержания свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулина не исключают диагноз соли-тарной плазмоцитомы. С другой стороны, данные биохимические маркеры обеспечивают дополнительную прогностическую информацию и помогают в определении тактики лечения. СП подразделяются на две основные диагностические категории: солитарную плазмоцитому кости (СПК) и экстрамедуллярную плазмоцитому (ЭМП).
Таблица 1.
Диагностические критерии солитарнои плазмоцитомы
СОЛИТАРНАЯ ПЛАЗМОЦИТОМА КОСТИ ЭКСТРАМЕДУЛЛЯРНАЯ ПЛАЗМОЦИТОМА
Единичный участок деструкции кости Экстрамедуллярная опухоль, состоящая из плазматических клеток
Отсутствие клональных плазматических клеток в КМ Отсутствие клональных плазматических клеток в КМ
Отсутствие изменений при рутинной рентгенографии костей скелета и МРТ 1 Отсутствие изменений при рутинной рентгенографии костей скелета и МРТ
Отсутствие М-протеина в сыворотке и/или моче 2 Отсутствие М-протеина в сыворотке и/или моче 2
Отсутствие признаков поражения органов и тканей (критерии CRAB) Отсутствие признаков поражения органов и тканей (критерии CRAB)
Примечание. 1 — за исключением единичного очага поражения, 2 — в сыворотке и/или моче могут определяться небольшие количества М-протеина.
СП является достаточно редким патологическим состоянием, составляя менее 5 % всех неоплазий, развивающихся из плазматических клеток. При проведении ретроспективного ана-
лиза за период с 1960 по 2011 годы в клинике Mayo (Rochester, MN) оказалось, что СП была диагностирована у 883 из 45336 (2 %) пациентов с различными плазмоклеточными пролифера-
тивными заболеваниями. При этом СПК диагностировалась чаще, чем ЭМП (соотношение 2:1). В то же время, некоторые авторы указывают на соотношение 5:1 в пользу СПК. СП чаще встречается у мужчин (~70 %), при этом средний возраст больных варьирует от 55 до 60 лет. Почти треть больных к моменту диагностики СП моложе 50 лет. Очевидно, что больные, у которых установлен диагноз СП, моложе в сравнении с пациентами с впервые выявленной множественной миеломой (ММ).
Практически в любом органе, ассоциированном с лимфоидной тканью, может возникнуть плазмоцитома. СПК может поражать любую кость, однако наиболее часто в процесс вовлекаются позвоночник (42-61 %), кости таза (15 %), ребра (12 %) и длинные трубчатые кости нижних (12 %) и верхних (10 %) конечностей. ЭМП наиболее часто развивается в области головы и шеи (до 85 % всех ЭМП). Частота поражения параназальных синусов достигает 40 %, далее по частоте поражения следуют носоглотка (~12 %), ротоглотка и гортань (по 4 %, соответственно). Сообщалось о поражении ЭМП других органов и тканей, в частности, желудочно-кишечного (ЖКТ) и урогенитального трактов, кожи, легких и плевры, центральной нервной системы, молочных желез, щитовидной железы. Считается, что в организме человека нет ткани, риск развития ЭМП в которой исключен. Наиболее частыми органами ЖКТ, поражаемыми ЭМП, являются желудок (11 %), толстый кишечник (6.5 %) и поджелудочная железа (3.9 %), в то время как тонкий кишечник вовлекается в процесс чрезвычайно редко. Регионарные лимфатические узлы (ЛУ) поражаются с частотой менее 10 % в случаях ЭМП, однако частота вовлечения ЛУ выше при ЭМП с поражением ЖКТ.
Биология плазмоцитом
Чрезвычайно ограниченная информация относительно этиологии и механизмов прогрес-сирования плазмоцитом обусловлена, прежде всего, их относительной редкостью. Предрасположенность СП к прогрессированию в ММ позволяет утверждать, что СП представляет собой локализованную форму ММ, а также предполагает, что в патогенез ММ и СП вовлечены сходные механизмы. Методы метафазной (рутинной) цитогенетики и интерфазной in situ гибридизации (FISH) позволили идентифицировать наличие рекуррентных (клональных) хромосомных аномалий при ММ, которые могут играть определенную роль в патогенезе и прогрессирова-
нии ММ. Однако, наиболее значимым является тот факт, что выявленные цитогенетические нарушения оказывают существенное влияние на прогноз и используются для стратификации больных в группы риска с целью определения наиболее адекватной терапии в каждом конкретном случае. Данные цитогенетические аномалии также достаточно часто выявляются при моно-клональной гаммапатии неуточненного значения (MGUS) и AL амилоидозе.
В исследовании опухолевого материала 38 больных с ЭМП Втк et а1. (2008) обнаружил рекуррентные хромосомные аномалии практически во всех плазмоцитомах. Наиболее частыми аномалиями были увеличения количества нечетных хромосом (82 % образцов). Гиперди-плоидия была выявлена в 54 % опухолей, в то время как разрывы в области 14q32 — в 37 % случаев. Потеря 13q14 отмечена у 15 пациентов (40 %), причем у 9 из них выявлена транслокация с вовлечением ЮН гена (кодирует тяжелые цепи иммуноглобулинов). Транслокация t (4;14) (р16; q32), представляющая собой слияние ЮН с FGFR3, выявлена у 6 пациентов (16 %). В данной серии не были идентифицированы случаи с t (11;14) q32), t (14;16) №2; q23), t (8;14) ^24; q32) или t (8;14) ^24; q32). Также не были выявлены транслокации с вовлечением MALT1, В^6 и FOXPL В другом исследовании была выявлена экспрессия циклина D1 в 17 % плазмоцитом. Суммируя существующие немногочисленные данные, можно заключить, что частота выявления хромосомных аномалий в СП сходна с таковой при ММ и MGUS. В настоящее время неизвестно, являются ли выявляемые рекуррентные хромосомные аномалии случайными и какое они оказывают влияние на риск прогрес-сирования ЭМП в ММ. Очевидно, что в данной области необходимы дальнейшие исследования.
Клиническая презентация плазмоцитом
Клинические проявления СП чрезвычайно многообразны и зависят от локализации поражения. Как СПК, так и ЭМП могут быть ассоциированы с локализованным отложением AL амилоида, что, вероятно, связано с местной продукцией амилоидогенных фрагментов иммуноглобулинов. СПК часто дебютирует с болевого синдрома, обусловленного деструкцией кости, развитием патологического перелома и/или сдавлением нервных структур. Среднее время от появления первых симптомов заболевания до верификации диагноза (на основании опубликованной в 1981 году серии из 114 пациентов) составило 6 меся-
цев. Патологическая неврологическая симптоматика обусловлена радикулопатией вследствие сдавления нервных стволов или компрессии спинного мозга. При распространении в наружные мягкие ткани опухоль может пальпироваться. В редких случаях у пациентов с СПК могут наблюдаться симптомы и знаки демиелинизи-рующей периферической невропатии, в этих случаях необходимо рассмотреть возможность POEMS синдрома (полинейропатия, органомега-лия, эндокринопатия, выявление моноклональ-ного протеина, кожные изменения). Некоторые пациенты к моменту диагностики СП остаются бессимптомными, диагноз при этом устанавливается случайно при проведении диагностических мероприятий по иным показаниям.
Симптомы ЭМП варьируют в зависимости от их локализации. Наиболее частыми симптомами при ЭМП с поражением верхних отделов дыхательных путей являются заложенность носа, носовые кровотечения, боль, осиплость голоса, снижение/потеря слуха. Сообщалось о бессимптомном течении крупной (4 см) ЭМП с поражением небной миндалины. При эндоскопических исследованиях патологические участки выглядят как дряблые, бледно-серые, распластанные или располагающиеся «на ножке» массы, которые в редких случаях изъязвляются. ЭМП, развивающиеся в ЖКТ, наиболее часто сопровождаются болью в животе и часто приводят к обструкции кишечника с тошнотой, рвотой, вздутием живота и запорами. Часто отмечается синдром мальабсорбции с ассоциированной потерей веса. ЭМП с вовлечением желудка могут дебютировать с желудочно-кишечного кровотечения. Крайне редко плазмоцитома может быть причиной механической желтухи, перфорации кишечника и энтеро-энтерической (межпетлевой) фистулы. Возможны самые разнообразные клинические симптомы, спектр которых варьирует в зависимости от локализации ЭМП, включая гематурию (мочевой тракт), кашель и/ или одышку вследствие обструкции бронхиального дерева или образования плеврального выпота, появление опухолевых масс в области шеи
(щитовидная железа), которые в редких случаях ошибочно трактуются как медуллярная карцинома. Размер плазмоцитом вариабелен. В одной из серий пациентов с СП распределение было следующим: менее 5 см в диаметре — 66 %, более 10 см — 8 %, с промежуточным диаметром — 26 %.
диагностические подходы
Диагноз СП основывается, прежде всего, на изучении адекватного количества патологической ткани, полученной с использованием метода тонкоигольной аспирации опухоли, биопсии опухоли, или патологического исследования ткани, извлеченной при хирургическом вмешательстве. Постановка диагноза «солитарная плазмоцитома» требует очень тщательной оценки для исключения активной системной болезни, поскольку у многих пациентов с предполагаемой изолированной плазмоцитомой при детальном обследовании выявляется скрытая (латентная, бессимптомная, «тлеющая») множественная ми-елома. Не говоря уже об очевидной необходимости исключения ММ, критичным для клинициста является исключение реактивного плазмоцитоза, гранулематозного воспаления, MALT-лимфомы с плазмоклеточной дифференцировкой, имму-нобластной лимфомы, лимфоплазмоцитарной лимфомы и недифференцированной карциномы. Злокачественные плазматические клетки типично экспрессируют CD138 и/или CD38, их клональность подтверждается рестрикцией каппа и лямбда легких цепей. Кроме того, необходимо иммуногистохимическое окрашивание для выявления IgG, IgA и IgM. Предлагаемый диагностический алгоритм представлен в таблице 2. Исключение ММ базируется на результатах исследования биоптата костного мозга, визуализирующих исследований и отсутствии повреждения органов (CRAB критерии). По-видимому, клетки ЭМП часто экспрессируют CD19, маркер, который обычно не экспрессируется клетками ММ и, следовательно, может быть полезным маркером при проведении дифференциального диагноза между ЭМП и ММ.
Таблица 2.
Диагностический алгоритм для солитарной плазмоцитомы
Лабораторные методы Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы Кальций сыворотки Креатинин сыворотки Электрофорез белков сыворотки ^РЕР) и мочи (иРЕР) Иммунофиксация белков сыворотки и мочи (и^) Количественное определение иммуноглобулинов ^А, ^М) Свободные легкие цепи (СЛЦ, FLC) иммуноглобулинов Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) в2-микроглобулин
Аспирация и трепанобиопсия костного мозга с проточной цитометрией и/или иммунофиксацией
Инструментальные методы Рентгенографическое исследование костей скелета Компьютерная томография (КТ) Магнитно-резонансная томография (МРТ) осевого скелета и проксимальных длинных костей — костный мозг Комбинированная компьютерная томография и позиционная эмиссионная томография (ПЭТ/КТ) — всего тела
лабораторные методы исследований
Лабораторные исследования должны включать в себя клинический анализ крови, биохимическое исследование сыворотки крови с определением общего и ионизированного кальция, креатинина, ЛДГ, С-реактивного белка, Р2-микроглобулина, а также общий анализ мочи. Определение моно-клонального протеина в сыворотке крови и моче является абсолютно необходимым наряду с количественным определением уровней иммуноглобулинов и СЛЦ иммуноглобулинов.
Частота выявления моноклонального протеина у больных с СПК варьирует от 19 до 72 %. При изучении 116 пациентов с СПК в (данные исследователей из клинике Mayo) моноклональ-ный протеин в сыворотке и/или моче был выявлен у 72 % больных, при этом у 64 % больных уровень сывороточного моноклонального протеина был измеряемым. Аномальное соотношение СЛЦ сыворотки выявляется почти у половины таких пациентов. Выявление аномального моноклонального протеина в моче встречается с меньшей частотой — у 26/90 тестированных больных (40 %) была выявлена протеинурия Бенс-Джонса, причем наиболее часто за счет каппа в сравнении с лямбда (в соотношении 3:1). При наличии моноклонального протеина в сыворотке его уровень обычно не превышает 10,0 г/л (до 64 % пациентов), уровень >20,0 г/л определяется лишь у 10 % больных. Средний уровень измеряемого М-компонента сыворотки составил 5,0 г/л (от 0 до 3,0 г/л). Концентрация моно-клонального протеина в моче обычно достаточно низкая, лишь в единичных случаях уровень М-протеина превышает 0,2 г/24 часа. Монокло-нальный протеин определяется реже при ЭМП (менее 25 % случаев).
Выполнение иммунофиксации сыворотки и мочи абсолютно необходимо для выявления низких концентраций моноклонального протеина: у 11/63 больных исследуемые образцы оказались позитивными лишь при использовании им-мунофиксации (Mayo). Данное обстоятельство представляется чрезвычайно важным, поскольку, по современным представлениям, именно наличие, а не размер М-компонента в моче ассоциировано с риском прогрессирования в ММ.
Уровни не вовлечённых иммуноглобулинов у больных с СП обычно в пределах нормальных величин, что является одним из косвенных признаков небольшой опухолевой массы. Если же уровни не вовлеченных иммуноглобулинов аномальные — необходимо заподозрить системную болезнь. Такие пациенты должны быть тщательно обследованы и нуждаются в более частом мониторировании биохимических параметров, поскольку они попадают в группу высокого риска прогрессирования в активную миелому.
Исследование аспирата и трепанобиоптата КМ также абсолютно необходимо для исключения ММ. В прошлые годы, изучаемые серии больных с СП включали пациентов с содержанием менее 5 или менее 10 % клональных плазматических клеток в КМ при отсутствии дополнительных деструктивных очагов, выявляемых различными методами визуализации. Однако современное определение СП подразумевает отсутствие клональных плазматических клеток в КМ с использованием методов иммунофеноти-пирования и мультипараметрической проточной цитометрии.
инструментальные методы исследований
Как только идентифицирована клональная популяция плазматических клеток, основной задачей является проведение адекватного ста-дирования заболевания, чтобы определить, является ли процесс локализованным (СП) или диссеминированным, т.е. множественной мие-ломой. В прошлом инструментальные исследования ограничивались рентгенографическими исследованиями костей скелета. Рентгенографически СПК обычно выглядит как чисто ли-тический очаг с четкими краями без признаков окружающего склероза. Наличие диффузного остеопороза при отсутствии каких-либо альтернативных объяснений данного феномена подтверждает, что пациент либо находится в группе высокого риска прогрессирования, либо уже на данном этапе с большей степенью вероятности имеет системную нежели локализованную болезнь. Однако рутинное рентгенографическое исследование костей скелета не обладает достаточной чувствительностью (низкая разрешающая способность) и по этой причине у значительного числа пациентов могут быть выявлены дополнительные очаги болезни при использовании более чувствительных диагностических методов, таких как МРТ, КТ и пози-тронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ).
Компьютерная томография является более чувствительным методом и способна выявлять более мелкие патологические очаги, которые, как правило, невозможно определить при рутинной рентгенографии. Использование метода КТ часто демонстрирует распространение опухоли в мягкие ткани, что может наблюдаться почти в 37 % случаев. КТ является неотъемлемой частью диагностического процесса при ЭМП, процесса стадирования, обеспечивая информацией относительно распространения «локальной» болезни, а также о вовлечении региональных лимфатических узлов (ЛУ). Кроме того, КТ необходима для правильного планирования лучевой терапии (ЛТ).
СПК при использовании метода МРТ выглядит как область аномального сигнала от КМ вследствие его замещения сигналом с интенсивностью, сходной с таковой от мышечной ткани, четкость изображений усиливается при использовании контраста. МРТ во многих случаях позволяет выявить экстраоссаль-ный компонент, который может «вторгаться» в прилежащие структуры, такие как спинной
мозг и нервные стволы. МРТ-признаки дополнительных очаговых изменений были выявлены у 4 из 12 пациентов с подозрением на СПК (Moulopoulos et al.). В другой серии больных из MD Anderson Cancer Center было продемонстрировано, что у пациентов с плазмоцитомой, ограниченной торако-люмбальным отделом позвоночника, лишь 1 из 7 пациентов с негативной МРТ-картиной позвоночника прогрессировал в ММ, в то время как активная мие-лома развилась у 7 из 8 больных, которые на этапе стадирования оценивались как «негативные» при использовании только рентгенографического метода. Ограниченное использование МРТ для оценки состояния осевого скелета и проксимальных длинных костей снижает выявляемость очаговых изменений у больных ММ на 10 % и, следовательно, не позволяет более точно установить стадию заболевания.
Метод ПЭТ-КТ всего тела с фтордезоксиглю-козой обладает целым рядом преимуществ в сравнении с другими методами: позволяет оценить состояние практически всего тела в течение одного исследования, выявлять как костномозговые, так и экстрамедуллярные очаги и, что чрезвычайно важно, дифференцировать активные опухолевые и некротические ткани. По этим причинам проведение ПЭТ-КТ рекомендуется у пациентов с подозрением на СП. Было показано, что использование ПЭТ-КТ позволяет диагностировать распространенную стадию заболевания у 30 % пациентов с СП, что оказывает непосредственное влияние на выбор терапевтической стратегии.
ПЭТ-КТ и МРТ в ряде случаев не позволяют идентифицировать некоторые участки поражения. В целом, ПЭТ-КТ по сравнению с МРТ обладает более высокой чувствительностью (98 и 93 %, соответственно) и специфичностью (99 и 94 %, соответственно).
Таким образом, ПЭТ-КТ и МРТ являются дополняющими друг друга методами и требуются для стадирования пациентов с подозрением на СП, поскольку оба метода обеспечивают информацией о локальном и потенциальном системном распространении болезни. Несмотря на то, что предлагались различные системы стадирова-ния ЭМП, ценность данных систем не получила подтверждения. В настоящее время считается, что прагматический подход с делением на локализованную (солитарная плазмоцитома) и дис-семинированную болезнь (множественная мие-лома) представляется достаточным.
терапия
Злокачественные плазматические клетки чрезвычайно чувствительны к радиации и, следовательно, первичной терапией выбора для СП часто является локальная лучевая терапия (ЛТ), которая, как было убедительно продемонстри-
ровано, обеспечивает превосходный локальный контроль у более чем 80 % пациентов. Лечение и принципы последующего наблюдения за такими пациентами вне зависимости от варианта плазмоцитом сходны.
лечение костной солитарной плазмацитомы
Большинство пациентов получает первичное лечение с использованием ЛТ и/или хирургического пособия, целью которого является радикальное излечение, определяемое локализацией патологического очага. При проведении ретроспективного анализа 1164 пациентов за период с 1973 по 2005 годы не было выявлено различий в выживаемости больных, подвергшихся ЛТ в сравнении с хирургическим лечением (60 % в течение 5 лет и 40 % в течение 10 лет). ЛТ в дозе около 40 Gy ассоциируется с высокой эффективностью локального контроля (более 85 %). Терапия при этом проводится ежедневно фрак-ционно (по 1.8-2.0 Gy). Поле облучения должно включать все вовлеченные ткани с участком окружающих здоровых тканей (не менее 2 см). В случаях СПК с поражением позвоночника зона облучения должна включать как минимум один непораженный позвонок с обеих сторон. Рентгенологическими маркерами ответа (отмечаются почти у половины пациентов) после проведения ЛТ являются признаки склероза и реминерализа-ции пораженной зоны. Признаки восстановления костной ткани при использовании методов КТ и МРТ менее очевидны и развиваются позднее.
Доступные литературные данные о влиянии дозы облучения на локальный контроль опухоли в зависимости от размера опухоли весьма противоречивы. Так, сообщалось об отсутствии локального контроля у 31 % больных при использовании дозы менее 40 Gy и лишь о 6 % неудач при более высокой суммарной дозе. В исследовании Frassica et al. не было случаев неудач при использовании ЛТ в дозе более 45 Gy. В случаях СПК больших размеров, более 5 см в диаметре (bulky tumors) доза менее 35Gy не приводила к локальному контролю в 83 % случаев, в то время как частота неудач снижалась до 33 % при использовании дозы более 40 Gy. Результаты исследований позволили сформулировать рекомендации (United Kingdom Myeloma Forum, 2004) по проведению ЛТ у пациентов с СПК: плазмацитомы размером менее 5 см в диаметре должны подвергаться облучению в дозе 40 Gy (20 фракций), в то время как крупных очагов
(более 5 см) суммарная доза должна быть увеличена до 50 Оу. В то же время некоторые исследователи не выявили связи между дозой, размером опухоли и риском отсутствия адекватного локального контроля. Действительно, сообщалось о случаях отсутствия локального контроля при использовании дозы более 50 Оу. В то же время рутинной практикой является использование дозы 45 Оу для СПК с вовлечением позвонков. При этом частота локальных неудач составляет около 12 %. Рецидив СПК может локализоваться за краями первичной опухоли в случаях ее распространения за пределы зоны первичного облучения, в пределах облученной зоны и, в редких случаях, в дренирующих ЛУ. Профилактическое облучение локальных лимфатических коллекторов обычно не используется.
Хирургическое лечение обычно применяется у пациентов с функциональной нестабильностью пораженной области или при развитии неврологических осложнений. В то же время считается, что пациенты с поражением позвоночника должны быть направлены в ортопедическое или нейрохирургическое отделение с целью определения показаний для проведения раннего (первичного) оперативного лечения. При необходимости проведения декомпрессионной ламинэктомии обычно рекомендуется использование переднего доступа, поскольку он обеспечивает оптимальный подход к опухоли и не оказывает негативного влияния на проведение последующей ЛТ. Используются различные варианты реконструктивных хирургических воздействий. Роль вертебропластики при ведении пациентов с СПК не изучена.
До сих пор не вполне очевидна роль адъю-вантной химиотерапии (ХТ) при лечении больных с СПК. Теоретически ХТ способна улучшить локальный контроль при комбинировании с ЛТ, однако доступные литературные данные по этому поводу противоречивы, кроме того, изученные группы пациентов малочисленны, что не позволяет сформулировать какие-либо конкретные рекомендации. В одном рандомизированном контролируемом исследовании было продемонстрировано, что ХТ с использованием
мелфалана и преднизона (МР) в течение 3 лет после проведения ЛТ снижает частоту прогрес-сирования в миелому с 54 до 12 % при среднем периоде наблюдения 8,9 лет. Однако данное исследование нельзя считать корректным, поскольку в него было включено небольшое количество пациентов (по 25 в каждой ветви), причем преимущественно молодого возраста. Принимая во внимание потенциальный высокий риск развития миелодисплазии или лейкоза, трудно рекомендовать 3-летний прием мелфалана таким пациентам. Большинство экспертов не рекомендуют постоянную терапию по программе МР продолжительностью более года, ограничивая количество циклов лечения десятью. В настоящее время проведение ХТ после ЛТ не рекомендуется. Известно, что комбинация талидомида и золе-дроновой кислоты увеличивает время прогрес-сирования из «тлеющей» в активную миелому, однако данные о роли этих препаратов при СПК отсутствуют. Для пациентов с СПК представляется логичным проведение лишь ЛТ с последующим тщательным динамическим наблюдением. В случае появления признаков прогрессирования болезни необходимо провести повторную оценку больного для выявления рецидива плазмоцито-мы или развития активной миеломы, что может потребовать проведения системной противоми-еломной терапии. Роль трансплантации аутоло-гичных гемопоэтических стволовых клеток для лечения СПК неясна, т.к. доступны лишь единичные сообщения по этому поводу.
При успешной ЛТ уровень моноклонального протеина сыворотки и мочи обычно снижается, однако полное его исчезновение отмечается не так часто. Снижение уровня парапротеина может происходить достаточно медленно и, следовательно, в течение длительного периода времени. Крайне редко М-протеин исчезает полностью, если на время диагностики СПК его уровень превышал 10,0 г/л. В одном исследовании было продемонстрировано, что наличие/отсутствие М-протеина на этапе диагностики или его исчезновение после завершения ЛТ не оказывали влияния на риск прогрессирования в ми-елому. По мнению Wilder et al., персистирование М-протеина на протяжении более одного года после завершения ЛТ является единственным наиболее значимым прогностическим фактором, определяющим риск прогрессирования в миело-му, при этом у большинства пациентов признаки прогрессирования появляются в течение 2 лет. Приведенные данные свидетельствуют о том, что больные с СПК должны подвергаться тща-
тельному мониторированию сразу после завершения ЛТ, поскольку очевиден существенный риск прогрессии в активную миелому.
В исследовании, включающем 116 пациентов клиники Mayo, были установлены следующие основные детерминанты риска прогрессирования: (1) персистирование сывороточного М-протеина на протяжении 1—2 лет после установления диагноза, (2) персистирование М-протеина мочи, (3) размер сывороточного М-протеина. Пациенты с уровнем М-протеина 5,0 г/л и более в течение 1—2 лет после завершения ЛТ имеют 50 % риск прогрессирования в миелому в течение первых 5 лет по сравнению с больными, у которых уровень сывороточного М-протеина менее 5,0 г/л; при этом риск прогрессирования в течение 5 лет составляет 13 % (р<0,001). (4) У больных с аномальным соотношением СЛЦ на момент диагностики СПК (менее 0,26 или более 1,65) риск прогрессирования в активную миелому выше по сравнению с пациентами, у которых соотношение СЛЦ было в пределах нормальных величин (р=0,039). Риск прогрессирования в миелому для больных с аномальным соотношением СЛЦ составил 44 % в течение 5 лет, 51 % в течение 10 лет и 51 % в течение 15 лет, в то время как для пациентов с нормальным соотношением СЛЦ риск составил 26 %, 32 % и 36 %, соответственно (в те же временные интервалы). Кроме того, аномальное соотношение СЛЦ (менее 0,25 или более 4,0) ассоциировалось с неблагоприятным влиянием на общую выживаемость. На основании полученных данных была предложена стратификационная модель для оценки риска про-грессирования в активную миелому, которая основана на соотношении СЛЦ и уровне сывороточного М-протеина менее 5,0 г/л в течение 1—2 лет после верификации диагноза: больные с нормальным соотношением СЛЦ и уровнем М-протеина менее 5,0 г/л отнесены в группу низкого риска прогрессирования — 13 % в течение 5 лет, пациенты с аномальным соотношением СЛЦ или уровнем М-протеина выше 5,0 г/л составили группу промежуточного риска (26 % в течение 5 лет), в то время как больные с аномальным соотношением СЛЦ и высоким уровнем М-протеина имели наиболее высокий риск прогрессирования (62 % в течение 5 лет). Чрезвычайно важно отметить, что отсутствие М-протеина в сыворотке или моче на момент установления диагноза не исключает риск про-грессирования в миелому.
лечение экстрамедуллярной плазмоцитомы
При выявлении ЭМП необходимо, прежде всего, определиться с объемом инструментальных диагностических исследований для проведения корректного стадирования патологического процесса. Объем данных исследований в настоящее время является предметом дискуссий. Для определения распространенности процесса и планирования лечения необходимо выполнения КТ, ПЭТ-КТ или МРТ. Для исключения системного заболевания во многих клиниках дополнительно используют рутинное рентгенографическое исследование или ограниченную МРТ (осевой скелет) совместно с исследованием биоптата КМ. Однако данные рекомендации не являются общепринятыми.
ЭМП является высоко радиочувствительной, при этом локальный контроль достигается более чем у 80 % больных при использовании дозы облучения 35-40 Gy. По этой причине радикальное оперативное вмешательство не рекомендуется для ЭМП локализованных в области головы и шеи. Более того, в недавнем исследовании (n=68) было показано, что риск прогрес-сирования в миелому выше при использовании хирургического лечения (50 %) в сравнении с ЛТ (17 %). Риск локальной неудачи при проведении ЛТ выше в случаях, когда размер опухоли превышает 5 см, по этой причине многие авторы рекомендуют использование более высокой дозы (до 50 Gy) в таких случаях. В то же время, в наиболее крупной опубликованной на сегодняшний день когорте больных (n=52) не было выявлено зависимости доза-ответ для опухолей диаметром более или менее 4 см.
Оптимальный размер таргетного участка для осуществления локального лучевого воздействия не уточнен. В соответствии с рекомендациями UK Myeloma forum (2004) зона облучения должны включать в себя участок здоровых тканей протяженностью не менее 2 см от края опухоли. В отношении профилактического облучения дренирующих ЛУ рекомендации противоречивы, поскольку известно, что ЭМП предрасположена к рецидивированию в регионарные ЛУ. Некоторые клинические группы включают в зону облучения лишь вовлеченные клинически ЛУ, в то время как другие включают облучение локальных ЛУ в рутинную практику. Во многих исследованиях было показано, что включение в зону облучения дренирующих ЛУ не является необходимым. Данные наблюдения наряду с существенным нарастанием токсичности, ассоци-
ированным с увеличением площади полей облучения, предполагают, что ЛТ непосредственно ЭМП может быть достаточной мерой у подавляющего числа пациентов. Облучение шейных ЛУ должно использоваться лишь для пациентов с клинически вовлеченными ЛУ, или же у пациентов с высоким риском рецидива, в частности, с большой опухолевой массой (bulky disease), или при первичном поражении кольца Вальдей-ера.
Для лечения ЭМП иных локализаций (кроме головы и шеи) используются как ЛТ, так и хирургическое лечение. Основываясь на ретроспективном анализе литературных данных, складывается впечатление, что хирургический метод является предпочтительным у пациентов с ЭМП, ассоциированными с кишечником. В то же время нет четких свидетельств того, что какой-либо из данных подходов является предпочтительным в плане риска развития местного рецидива или прогрессии в миелому. На сегодняшний день отсутствуют указания на целесообразность использования адъювантной ХТ у пациентов с ЭМП.
Больные с ЭМП должны подвергаться тщательному наблюдению во время проведения и после завершения ЛТ для выявления и лечения ранних и отсроченных нежелательных эффектов ЛТ, включая ксеростомию, лучевой пневмонит, вторичные опухоли.
Рецидив и прогрессирование в множественную миелому
Неудачи локальной терапии проявляются либо в виде рецидива в ранее облученной области, по краю облученной области, или в дренирующих ЛУ. У части пациентов развивается другая изолированная СП, хотя в большинстве случаев наступает прогрессирование в миело-му. При использовании современных методов лечения риск локального рецидива составляет менее 15 %. Риск прогрессирования в миелому выше при СПК в сравнении с ЭМП (около 50 % и 21 %, соответственно, в течение 5 лет). Важно отметить, что риск прогрессирования в миелому не связан с наличием/отсутствием М-протеина на момент диагностики СП. Среднее время до прогрессирования в миелому из СПК составляет около 24 месяцев, хотя может подвергаться существенным вариациям. Риск прогрессирования в ММ возрастает с течением времени с 51 % к 5 годам до 72 % к 10 годам после выявления СП. В крупном исследовании было продемонстриро-
вано, что единственным фактором, ответственным за риск прогрессирования, был возраст пациентов. Для больных моложе 60 лет к моменту диагностики СП риск прогрессирования в ММ через 10 лет составил 67 %, в то время как для более возрастных пациентов — 76 % (р=0,007). Риск локального рецидива минимальный при поражении плазмоцитомой позвонка.
При ретроспективном анализе группы больных (п=68) с ЭМП головы и шеи оказалось, что риск прогрессирования в ММ зависел от локализации первичной опухоли и был наиболее высоким при поражении сино-назального тракта (37 %) и ротоглотки (18 %). При этом риск прогрессирования в миелому оказался минимальным у больных, получивших ЛТ по сравнению с пациентами, подвергшимися только хирургическому лечению (17 % и 50 %, соответственно). Для подтверждения данных выводов необходимы дальнейшие исследования. Среднее время прогрессирования ЭМП в миелому составляет 24 месяца. Так же, как
и в случаях СПК, наличие/отсутствие М-протеина на момент диагностики ЭМП не оказывает влияния на риск прогрессирования.
Не вызывает сомнений тот факт, что все пациенты с СП нуждаются в тщательном наблюдении после проведения первичного лечения. Несмотря на то, что риск прогрессирования в миело-му максимальный в течение первых нескольких лет после установления диагноза, больные нуждаются в пожизненном наблюдении. Больные, у которых развивается местный рецидив, могут подвергаться повторному хирургическому или лучевому лечению в зависимости от локализации, предшествующей лучевой нагрузки и состояния тканей, принимая во внимание нарастание потенциальной токсичности предполагаемого лечения. В случаях прогрессирования в миелому больные должны получать лечение в соответствии с общепринятыми рекомендациями или в рамках участия в клинических исследований (предпочтительнее).
прогноз
В большинстве исследований сообщается о превосходной общей выживаемости в случаях СПК и ЭМП с медианой, превышающей 10 лет. В соответствии с обобщенными данными многоцентровой сети (Rare Cancer Treatment Network, 2006) средняя общая выживаемость составляет 74 % к 5 годам и 54 % через 10 лет после диагностики СП. Однако данные других обобщающих источников (SEER, 2009) свидетельствуют о более низкой выживаемости: 57 % через 5 лет и лишь 37 % через 10 лет. Существуют различные потенциальные объяснения столь противоречивых данных, включая неполное составление отчетов и включение в анализ существенного количества больных, у которых могла присутствовать множественная миелома. Единственной де-
терминантой, оказывающей влияние на общую выживаемость, является возраст на момент установления диагноза, при этом пациенты старше 60 лет характеризуются менее продолжительной общей выживаемостью. В то же время нельзя не отметить без оптимизма тенденцию к улучшению прогноза для больных с СП, которые получали лечение в период с 1973 по 2005 годы, что, вероятно, может быть частично объяснено уточнением определения заболевания (СП) и направлением пациентов в специализированные центры с опытом лечения таких больных. Основными причинами смерти больных, у которых не отмечена прогрессия в множественную мие-лому, являются сердечнососудистая и церебро-васкулярная патология.
