CC BY
181
Бронхиальная астма
Согласованные рекомендации по применению режима единого ингалятора фиксированной комбинации будесонид/формотерол (SMART)
^ WW
в терапии пациентов с бронхиальной астмой
С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов, В.В. Архипов, А.С. Белевский, Г.Л. Игнатова, Н.И. Ильина, А.В. Емельянов, Н.П. Княжеская, О.М. Курбачева, И.В. Лещенко, Н.М. Ненашева, Р.С. Фассахов
Бронхиальная астма (БА) является актуальной проблемой здравоохранения как в нашей стране, так и во всем мире. Современные подходы к ведению больных БА должны предусматривать не только модификацию факторов окружающей среды, сопутствующие заболевания, но и адекватную фармакотерапию с учетом вариабельности течения БА.
На сегодняшний день применение режима единого ингалятора в качестве длительной поддерживающей терапии и для купирования симптомов является перспективным подходом в терапии БА, позволяющим достичь лучшего контроля заболевания, снижения риска обострений БА, улучшения качества жизни и повышения приверженности к терапии пациентов на фоне использования более низких среднесуточных доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Этот режим рекомендован экспертами GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы) в качестве предпочтительного варианта лечения у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА на ступенях 3-5 терапии.
Создание согласованных рекомендаций по применению режима единого ингалятора фиксированной комбинации будесонид/формотерол (SMART - Symbicort Maintenance and Reliever Therapy) в терапии больных БА позволит оптимизировать и более широко внедрить режим SMART в клиническую практику, что станет важным шагом в оказании помощи пациентам с неконтролируемой БА и пациентам с частыми обостре ниями.
1. Процесс формирования согласованных рекомендаций
Проект согласованных рекомендаций по применению режима единого ингалятора фиксированной комбинации будесонид/формотерол (SMART) в терапии больных БА был обсужден на Экспертном совете по инициативе экспертов, представляющих Российское респираторное общество и Российскую ассоциацию аллергологов и клинических иммунологов.
Экспертный совет был сформирован из специалистов пульмонологов и аллергологов в соответствии с их научным авторитетом в этой области. Доказательная база и проект рекомендаций были подготовлены инициативной группой в составе: С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов, В.В. Архипов, А.С. Белевский, Г.Л. Игнатова, Н.И. Ильина, А.В. Емельянов, Н.П. Княжеская, О.М. Курбачева, И.В. Лещенко, Н.М. Ненашева, Р.С. Фассахов.
Каждый пункт заключения обсуждался на Экспертном совете и принимался простым большинством голосов при открытом голосовании. После заседания Экспертного совета инициативная группа отредактировала проект заключения в соответствии с полученными замечаниями и предложениями. Окончательный проект заключения был согласован со всеми членами Экспертного совета.
2. Цель Рабочей группы
Разработка согласительных рекомендаций по стандартизации применения режима единого ингалятора фиксированной комбинации бу-
десонид/формотерол (SMART) в терапии больных БА.
3. Оценка значимости показаний для назначения режима SMART в терапии пациентов с БА
и доказательной базы
Разработка согласительных рекомендаций по стандартизации применения режима единого ингалятора фиксированной комбинации будесонид/формотерол (SMART) в терапии больных БА основывалась на ретроспективном анализе данных клинических исследований, что дает возможность проводить сравнение между клиническими исследованиями. Обзор литературы включал данные 6 крупных международных рандомизированных клинических исследований (14 835 пациентов), данные систематических обзоров Кокрановской библиотеки (2009-2013 годы). В качестве источников данных также рассматривались результаты исследований реальной клинической практики (22 632 пациента), согласованное мнение экспертов. По итогам заседания редакционная комиссия подготовила окончательные формулировки рекомендаций, которые были представлены в виде проекта и согласованы со всеми членами Экспертного совета.
4. Предпосылки концепции единого ингалятора для базисной терапии и купирования симптомов. Пути к снижению риска обострений, улучшению контроля БА
и приверженности к терапии
Бронхиальная астма - гетерогенное заболевание. Течение БА включает в себя эпизодические ухудшения и обострения на фоне хронического персистирующего воспаления и/или структурных изменений, которые могут быть связаны с персистенцией симптомов и снижением функции легких. Широкое разнообразие проявлений БА у разных пациентов обусловлено сочетанием триггерных факторов с фенотипом, выраженностью воспаления в дыхательных путях, степенью гиперреактивности и обструкции дыхательных путей [1].
Согласно данным статистических материалов МЗ РФ за 2014 г. [2], в России официально зарегистрировано 1 406 493 больных БА (код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра: J45-J46, астма, астматический статус). По оценкам специалистов, численность больных БА как минимум в 5-6 раз превышает данные официальной статистики и составляет приблизительно 9,915 млн. [3].
Основная и главная цель лечения БА - достижение контроля заболевания. На сегодняшний день в контроле выделяют два компонента: текущий контроль и снижение будущих рисков заболевания. Текущий контроль включает в себя оценку частоты возникновения симптомов, использования препаратов по потребности и переносимости физической нагрузки [4].
Будущие риски возможно уменьшить путем предотвращения развития обострений и прогрессирующего снижения функции легких, а также путем минимизации побочных эффектов от проводимого лечения. Любое обострение БА, особенно тяжелое, приводит к снижению функции легких, которое зачастую сохраняется длительное время, и далеко не всегда функция легких восстанавливается до исходного уровня, что ухудшает прогноз заболевания [4].
По данным зарубежных исследований, контроль БА улучшился с 5% в 1999 г. до 55% в 2012 г. [5-7]. В то же время почти у половины больных не достигается оптимальный уровень контроля заболевания.
Факторы, влияющие на контроль БА:
• правильность и своевременность постановки диагноза БА (часто правильный диагноз ставится в течение 5 лет после начала заболевания, пациент длительное время имеет диагноз хронического бронхита и получает лечение муколитическими и бронхорасширяющими препаратами);
• наличие сопутствующих заболеваний (аллергический ринит, синусит, ожирение, гастроэзо-фагеальная рефлюксная болезнь, дисфункция голосовых связок, хроническая обструктивная болезнь легких и др.), ухудшающих течение БА;
• курение (>30% больных БА - курильщики);
• нарушение правильной техники ингаляции, отмечаемое у 80% больных;
• приверженность к лечению. Большинство пациентов ориентированы на препараты, обладающие быстрым и очевидным для больного действием. Невозможность, а иногда и нежелание больного следовать рекомендуемому лечению имеют несколько причин: боязнь побочных эффектов фармакотерапии, неудобство применения препарата, дорогостоящее лечение, отсутствие знаний в отношении заболевания и его лечения, недоверие врачу. Если врач правильно информирует пациента о заболевании и объясняет технику ингаляции, дает письменный план действий, то пациент будет в большей степени привержен к терапии и будет лучше контролировать заболевание;
• правильность назначения лекарственных препаратов и их доз;
• триггеры обострений (респираторные инфекции, аллергены, нестероидные противовоспалительные препараты и др.).
Традиционный подход к длительной
базисной терапии пациентов
с персистирующими симптомами БА
Контроль БА в большинстве случаев может быть достигнут при применении ИГКС или ИГКС/ДДБА (длительнодействующий Р2-аго-нист) в соответствии с тяжестью течения заболевания [4].
В то же время высокая лабильность клинической картины, недостаточное следование врачебным рекомендациям, приверженность пациента к лечению по потребности заставляют искать пути оптимизации подходов к режимам лекарственной терапии БА [8].
Кроме того, важной целью в лечении больных БА является предотвращение обострений, так как они служат причиной прогрессирования заболевания, снижения качества жизни и инвали-дизации [4, 9, 10]. Данные рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что даже при использовании максимально возможных доз ИГКС/ДДБА примерно у 1/3 больных в течение года могут развиваться обострения БА [11].
Режим единого ингалятора для терапии БА с помощью будесонида и формотерола в фиксированной комбинации представляет собой назначение препарата на регулярной основе в низкой дозе для поддерживающей терапии плюс дополнительные ингаляции в течение дня для купирования симптомов. Такой режим получил название SMART [12]. Режим SMART обеспечивает достижение лучшего контроля заболевания, снижая риск обострений БА, улучшая качество жизни пациентов и повышая их приверженность к терапии на фоне использования более низких среднесуточных доз ИГКС. Формотерол действует так же быстро и купирует симптомы БА так же надежно, как и бронхолитики короткого действия. В то же время, применяя режим SMART, пациент с каждой ингаляцией получает противовоспалительную терапию и реализует возможность ежедневной коррекции терапии.
Таким образом, в отличие от традиционной концепции фармакотерапии БА, которая не предусматривает возможности быстрого изменения дозы ИГКС в случае ухудшения состояния, применяя режим SMART при ухудшении состояния и потере контроля, больные:
• получают дополнительные дозы ИГКС, чтобы возместить возникший дефицит противовоспалительного действия этих препаратов;
• получают дополнительные дозы ИГКС уже в первые часы при ухудшении самочувствия, так как потребность в дополнительных ингаляциях - самый ранний объективный симптом неконтролируемого течения заболевания;
• используют будесонид/формотерол в оптимальной дозе, соответствующей состоянию больного, что позволяет избежать применения избыточных доз ИГКС.
5. Показания, режим дозирования, преимущества режима единого ингалятора фиксированной комбинации будесонид/формотерол (SMART) в терапии больных среднетяжелой и тяжелой БА (соответствующих ступеням 3-5 терапии по GINA 2016). Оптимизация лечения по критериям эффективность/безопасность, приверженность к терапии Режим SMART сочетает в себе как общий (по-пуляционный) подход к лечению БА на ступенях 3-5 терапии (GINA 2016), который является наиболее эффективным, безопасным, доступным и подтвержденным в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и при применении в реальной клинической практике, так и индивидуальный подход, который учитывает персональные особенности пациента (Приложения 1, 2).
C учетом рекомендаций экспертов GINA и данных доказательной базы SMART (данные 6 крупных международных РКИ (14 835 пациентов), 4 исследований реальной клинической практики (22 632 пациента), систематических обзоров Кокрановской библиотеки за 2009-2013 годы) ниже приведены показания и преимущества терапии фиксированной комбинацией будесонид/формотерол в режиме SMART для пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА. Будесонид/формотерол в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов зарегистрирован в России для лечения пациентов с БА с 18 лет [13].
5.1. Ступень 3. Пациенты с БА среднетяжелого течения
5.1.1. Показания для назначения фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART) на ступени 3 терапии БА:
Таблица 1. Преимущества режима SMART на ступенях 3-5 терапии по GINA 2016 [16, 17, 19, 25, 33, 39]
Ступень терапии Улучшение контроля симптомов на SMART Снижение количества обострений на SMART Снижение нагрузки ИГКС на SMART*
в сравнении с монотерапией ИГКС в сравнении с ФК ИГКС/ДДБА в сравнении с монотерапией ИГКС в сравнении с ФК ИГКС/ДДБА в сравнении с монотерапией ИГКС в сравнении с ФК ИГКС/ДДБА
3 На 18-20%** На 7%*** На 47%** На 39%*** На 28%** -
4 - На 5%***, на 7% # - На 28%***, на 39% # - На 24%***, #
5 - - - На 21% # - На 38% #
* Среднесуточные дозы ИГКС в пересчете на эквивалент беклометазона дипропионата. ** В сравнении с будесонидом. *** В сравнении с будесонидом/формотеролом. # В сравнении с флутиказона пропионатом/салметеролом. Обозначения: ФК - фиксированная комбинация.
• пациенты, не достигшие контроля заболевания на фоне проводимой монотерапии ИГКС в низких дозах (перевод на режим SMART) [13];
• пациенты, достигшие контроля заболевания на фоне терапии ИГКС/ДДБА (перевод на режим SMART для снижения риска обострений, уменьшения дозы ИГКС и улучшения приверженности к терапии) [13];
• пациенты со следующими факторами риска обострений БА [4]:
- симптомы неконтролируемой БА;
- >1 обострения БА за последние 12 мес;
- плохая приверженность к базисной терапии;
- чрезмерное, частое использование короткодействующих Р2-агонистов (КДБА) (>1 ингалятора в месяц);
- низкий объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх), особенно <60% от должного;
- постоянный контакт с триггерами, который сложно исключить: курение, причинно-значимые аллергены и др.;
- сопутствующие заболевания: ожирение, ри-носинусит, подтвержденная пищевая аллергия.
5.1.2. Преимущества фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART) на ступени 3 терапии БА (табл. 1) [16, 17, 33, 39]:
• снижение количества обострений БА на 47% в сравнении с монотерапией ИГКС, на 39% в сравнении с фиксированной комбинацией ИГКС/ДДБА;
• улучшение контроля заболевания на 18-22% в сравнении с монотерапией ИГКС;
• уменьшение дозы ИГКС на 28% (среднесуточные дозы ИГКС в пересчете на БДП-эквивалент (БДП - беклометазона дипропионат)) в сравнении с монотерапией ИГКС.
5.1.3. Режим дозирования фиксированной комбинации будесонид/формотерол для поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART) на ступени 3 терапии БА [13]:
• по 1 ингаляции будесонида/формотерола 80/4,5 мкг/доза утром и вечером + до 10 ингаляций по потребности*;
• по 1 ингаляции будесонида/формотерола 160/4,5 мкг/доза утром и вечером + до 10 ингаляций по потребности;
• по 2 ингаляции будесонида/формотерола 80/4,5 мкг/доза или 160/4,5 мкг/доза утром или вечером (однократно) + до 10 ингаляций по потребности.
5.2. Ступень 4. Пациенты с БА тяжелого течения
5.2.1. Показания для назначения фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART) на ступени 4 терапии БА [4, 13]:
• пациенты, у которых за предшествующий год было >1 обострения;
• пациенты с неконтролируемой БА, использующие низкие дозы ИГКС/ДДБА или альтернативные препараты базисной терапии БА, соответствующие ступени 3 терапии: монотерапия ИГКС в средней и высокой дозе, ИГКС в низкой дозе + антилейкотриеновый препарат (или тео-филлин).
5.2.2. Преимущества фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART) на ступени 4 терапии БА (см. табл. 1) [40]:
• снижение количества обострений БА на 39% в сравнении с фиксированной комбинацией ИГКС/ДДБА;
• При возникновении симптомов необходимо назначение 1 дополнительной ингаляции, но не более 6 ингаляций для купирования 1 приступа. Обычно не требуется назначение более 8 ингаляций в сутки (можно увеличить число ингаляций до 12 в сутки на непродолжительное время).
Внимание: пациентам, которые применяют >8 ингаляций в
сутки, рекомендована срочная консультация лечащего врача и пересмотр терапии.
• улучшение контроля заболевания на 7% (в сравнении с фиксированной комбинацией ИГКС/ДДБА);
• уменьшение дозы ИГКС на 24% (среднесуточные дозы ИГКС в пересчете на БДП-эквивалент в сравнении с фиксированной комбинацией ИГКС/ДДБА).
5.2.3. Режим дозирования фиксированной комбинации будесонид/формотерол для поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART) на ступени 4 терапии БА [13]:
• по 1 ингаляции будесонида/формотерола 160/4,5 мкг/доза утром и вечером + до 10 ингаляций по потребности*;
• по 2 ингаляции будесонида/формотерола 160/4,5 мкг/доза утром и вечером + до 8 ингаляций по потребности (такой режим предпочтителен у больных с выраженной обструкцией (постбронходилатационная пиковая скорость выдоха (ПСВ) <80% от должной), у курящих больных) [18].
5.3. Ступень 5. Пациенты с БА тяжелого течения
5.3.1. Показания для назначения фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART) на ступени 5 терапии БА.
Любая базисная терапия у пациентов с тяжелой БА, недостаточно контролируемой при помощи терапии, соответствующей ступени 4 по GINA 2016, носит индивидуальный характер и определяется решением специалиста (аллерголог-иммунолог, пульмонолог) или врачебного консилиума.
5.3.2. Преимущества фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART) на ступени 5 терапии БА (см. табл. 1) [19]:
• снижение количества обострений БА на 21% в сравнении с фиксированной комбинацией ИГКС/ДДБА;
• сходное с высокими дозами ИГКС/ДДБА влияние на контроль симптомов заболевания;
• уменьшение дозы ИГКС на 38% (среднесуточные дозы ИГКС в пересчете на БДП-эквивалент в сравнении с высокими дозами ИГКС/ДДБА).
5.3.3. Режим дозирования фиксированной комбинации будесонид/формотерол для поддер-
• При возникновении симптомов необходимо назначение 1 дополнительной ингаляции, но не более 6 ингаляций для купирования 1 приступа. Обычно не требуется назначение более 8 ингаляций в сутки (можно увеличить число ингаляций до 12 в сутки на непродолжительное время).
Внимание: пациентам, которые применяют >8 ингаляций в сутки, рекомендована срочная консультация лечащего врача и пересмотр терапии.
живающей терапии и для купирования симптомов (SMART) на ступени 5 терапии БА [13]:
• по 2 ингаляции будесонида/формотерола 160/4,5 мкг/доза утром и вечером + до 8 ингаляций по потребности (такой режим предпочтителен у больных с выраженной обструкцией (постбронходилатационная ПСВ <80% от должной), у курящих больных) [18].
5.4. Коррекция лечения БА. Увеличение/уменьшение объема контролирующей терапии [4, 8]
При использовании режима дозирования бу-десонида/формотерола как единого ингалятора для поддерживающей противовоспалительной терапии БА и для купирования симптомов (режим SMART) производится ежедневная коррекция терапии самим пациентом: дополнительные ингаляции будесонида/формотерола вместо КДБА для купирования симптомов позволяют быстро увеличивать, а при уменьшении частоты возникновения симптомов быстро уменьшать объем базисной противовоспалительной терапии (за счет увеличения/уменьшения числа дополнительных ингаляций для купирования симптомов при применении единого ингалятора), не дожидаясь рекомендуемого пересмотра объема базисной терапии спустя 3 мес от начала лечения.
Преимуществом ежедневной коррекции терапии также является снижение риска обострений, в том числе тяжелых обострений БА. При этом происходит уменьшение доз ИГКС (среднесуточные дозы ИГКС в пересчете на БДП-эквивалент в сравнении с высокими дозами ИГКС/ДДБА) (см. табл. 1).
5.5. Критерии контроля БА
при использовании фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART)
Критерии хорошего контроля БА, рекомендованные экспертами GINA 2016, для терапии SMART такие же, как и для любой другой базисной терапии:
• наличие дневных симптомов и потребности в препаратах неотложной терапии не более 2 раз в неделю;
• отсутствие ночных пробуждений и ограничения активности, вызванных симптомами БА.
Количество дополнительных ингаляций, по данным исследований, у больных БА среднетя-желого и тяжелого течения, получающих терапию в режиме SMART, как правило, не превышает 1 дополнительной ингаляции по потребности (среднее число дополнительных ингаляций в
Таблица 2. Рекомендации по применению фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART)
Фактор Показания к назначению режима SMART Уровень доказательности рекомендаций
Отсутствие контроля БА при терапии ступени 3-5 по США В качестве предпочтительного выбора терапии: • у пациентов с недостигнутым контролем БА, получающих монотерапию ИГКС (перевод на режим SMART); • у пациентов, получающих терапию средними и высокими дозами комбинации ИГКС/ДДБА (перевод на режим SMART), для достижения контроля и снижения риска обострений, улучшения приверженности к назначенной базисной терапии при использовании более низких доз ИГКС А, результаты РКИ и метаанализов
Обострения БА в анамнезе В качестве предпочтительного выбора терапии у пациентов с >1 обострением за предшествующий год (перевод на режим SMART) Комбинация низкой дозы ИГКС/формотерола в качестве поддерживающей терапии и терапии неотложной помощи более эффективна для снижения количества обострений, чем поддерживающая терапия ИГКС/ДДБА в тех же дозах или лечение ИГКС в более высоких дозах А, результаты РКИ и метаанализов
Риск вирусиндуцированного обострения БА У пациентов с вирусиндуцированными обострениями БА для снижения риска обострений (перевод на режим SMART) В, результаты РКИ
Пациенты >65 лет Снижение частоты обострений БА и улучшение контроля БА у взрослых пациентов независимо от возраста Возраст больных не влияет на выбор дозы будесонида/формотерола для базисной терапии в режиме SMART С, результаты РКИ
Курение у пациента с БА Эффективность будесонида/формотерола у курящих и некурящих пациентов сопоставима. Более предпочтительна удвоенная базисная доза будесонида/формотерола в режиме SMART (по 2 ингаляции 160/4,5 мкг/доза утром и вечером), чем обычная, у курящих пациентов С, результаты РКИ
Пациенты с ночными симптомами БА Дополнительное сокращение числа ночей с пробуждениями от БА В, результаты РКИ
Выраженная обструкция (постбронходилатационная ПСВ <80%) Пациенты с выраженной обструкцией (постбронходилатационная ПСВ <80%) предпочтение следует отдавать удвоенной базисной дозе будесонида/формотерола в режиме SMART (по 2 ингаляции 160/4,5 мкг/доза утром и вечером) С, результаты РКИ
сутки). Более того, приблизительно 60% времени в году пациентам не требуются дополнительные ингаляции [16-21].
Применение фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме единого ингалятора для поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART) упрощает лечение для пациента, поскольку:
• уменьшается число необходимых для терапии ингаляторов - применение одного ингалятора для поддерживающей терапии и для купирования симптомов [22];
• пациенты, получающие препараты для длительного контроля 1 раз в день, проявляют лучшую приверженность, чем при 2-кратном режиме терапии [23].
В рамках сотрудничества между лечащим врачом и пациентом необходимо улучшать следующие знания пациента о заболевании и терапии:
• понимание необходимости регулярной поддерживающей терапии БА, знание возможных побочных эффектов [24];
• знание того, что необходимо делать в случае ухудшения симптомов БА (письменный план
действий для пациента, включающий перечень лекарственных препаратов, который пациент использует для терапии БА, указаний, когда и как необходимо увеличивать объем терапии препаратами неотложной помощи и препаратами, контролирующими заболевание, указаний, когда и как получить медицинскую помощь, если выраженность симптомов не изменяется в ответ на лечение) [4].
План ведения пациента, получающего фиксированную комбинацию будесонид/формотерол в режиме поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART), представлен в Приложении 3.
6. Заключение Совета экспертов
1. Применение низких доз фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART) у пациентов со среднетяже-лой и тяжелой БА является в условиях реальной российской клинической практики наиболее оптимальной стратегией профилактики обострений и достижения контроля заболевания и должен применяться гораздо шире, чем сейчас.
Таблица 3. Определение уровней доказательности
Уровень доказательности Описание
1++ Метаанализы высокого качества, систематические обзоры РКИ или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+ Качественно проведенные метаанализы, систематические обзоры РКИ или РКИ с низким риском систематических ошибок
1- Метаанализы, систематические обзоры РКИ или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++ Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+ Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2- Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3 Неаналитические исследования (например: описания случаев, серий случаев)
4 Мнение экспертов
Обозначения здесь и в табл. 4: РКИ - рандомизированное контролируемое исследование.
Сила Описание
А По меньшей мере один метаанализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов или группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененных как 1+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов
В Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененных как 2++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+
С Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененных как 2+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++
D Доказательства уровня 3 или 4 или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+
Таблица 4. Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций
2. Рекомендации по применению фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART) представлены в табл. 2.
3. Терапия фиксированной комбинацией бу-десонид/формотерол в режиме единого ингалятора (SMART) позволяет достичь лучших показателей контроля БА при меньшей нагрузке ИГКС, что влияет на снижение риска нежелательных эффектов ИГКС.
Приложение 1.
Доказательная база режима SMART
Доказательная база по режиму SMART основана на данных крупных РКИ (14 835 пациентов), исследований реальной клинической практики (22 632 пациента), систематических обзоров Кокрановской библиотеки (препарат исследования Симбикорт Турбухалер компании "АстраЗенека"), заключениях согласительного
документа GINA 2016. Уровни доказательности рекомендаций приведены в табл. 3, 4.
1. Снижение риска обострений БА
(пациенты со среднетяжелой и тяжелой БА в соответствии с критериями GINA 2016). Уровень доказательности А
Данные систематического обзора Кокранов-ской библиотеки 2013 г. указывают на снижение риска тяжелых обострений БА, требующих назначения пероральных глюкокортикостероидов и госпитализаций, у пациентов, применяющих будесонид/формотерол в режиме единого ингалятора, в сравнении с высокими дозами фиксированных комбинаций для базисной терапии БА у взрослых и детей*.
* Будесонид/формотерол (Симбикорт Турбухалер) в качестве препарата для поддерживающей терапии и для купирования приступов зарегистрирован в России для лечения пациентов с БА с 18 лет [13].
В метаанализе S.J. Edwards et al. продемонстрировано, что режим SMART достоверно более эффективен в снижении риска тяжелых обострений в сравнении с монотерапией высокими дозами ИГКС или их комбинациями с ДДБА [15]. В анализе 7 РКИ выявлено достоверное снижение риска тяжелых обострений при терапии в режиме SMART: на 41% в сравнении с монотерапией высокими дозами ИГКС (будесонид) (относительный риск (ОР) 0,59; 95% доверительный интервал (Ди) 0,51-0,68; p < 0,00001); на 43% в сравнении с эквивалентными дозами ИГКС/ДДБА (будесонид/формотерол) 2 раза в день (ОР 0,57; 95% ДИ 0,49-0,66; p < 0,00001); на 24% в сравнении с высокими дозами ИГКС/ДДБА 2 раза в день (салметерол/флутиказон) (ОР 0,76; 95% ДИ 0,64-0,90; p = 0,002); на 26% в сравнении с высокими дозами ИГКС/ДДБА 2 раза в день (будесонид/формотерол) (ОР 0,74; 95% ДИ 0,58-0,96; p = 0,02). Дополнительный анализ показал, что терапия в режиме SMART также снижает риск наиболее тяжелых обострений, способствуя уменьшению количества госпитализаций, амбулаторных визитов в сравнении с высокими дозами ИГКС (будесонид), эквивалентными дозами ИГКС/ДДБА (будесонид/формотерол) и высокими дозами ИГКС/ДДБА (салметерол/флутика-зон) 2 раза в день.
В ретроспективном анализе 5 крупных РКИ (>12 000 пациентов) сравнительной эффективности будесонида/формотерола, применяемого в режиме единого ингалятора, с различными режимами традиционной терапии (высокие дозы ИГКС + КДБА, эквипотент-ные дозы ИГКС/ДДБА + КДБА, высокие дозы ИГКС/ДДБА + КДБА) продемонстрированы преимущества этой стратегии на всех ступенях терапии (2-4 по GINA) в отношении снижения числа тяжелых обострений БА [25].
Ступень 3 (по GINA):
• снижение относительного риска развития обострений на 57% в сравнении с высокими дозами ИГКС + КДБА (ОР 0,431; 95% ДИ 0,353-0,526), на 48% в сравнении с эквивалентными дозами ИГКС/ДДБА + КДБА (ОР 0,519; 95% ДИ 0,434-0,620);
• улучшение контроля БА: шанс достичь контроля БА (полный + частичный контроль) на 65% выше в сравнении с высокими дозами ИГКС + КДБА (отношение шансов (ОШ) 1,65; p = 0,009).
Ступень 4 (по GINA):
• снижение относительного риска развития обострений на 38% в сравнении с высокими дозами ИГКС + КДБА (ОР 0,624; 95% ДИ 0,512-0,761), на 55% в сравнении с эквива-
лентными дозами ИГКС/ДДБА + КДБА (ОР 0,455; 95% ДИ 0,371-0,558);
• улучшение контроля БА: шанс достичь контроля БА (полный + частичный контроль) на 59% выше в сравнении с высокими дозами ИГКС + КДБА (ОШ 1,59; p = 0,001), на 30% выше в сравнении с эквивалентными дозами ИГКС/ДДБА (ОШ 1,30; p = 0,011).
В ретроспективном анализе РКИ, включающих 12 507 пациентов, установлено, что режим SMART снижает риск развития тяжелых вирусиндуцированных обострений БА на 36% в сравнении с базисной поддерживающей терапией ИГКС и приемом КДБА по потребности и на 52% в сравнении с эквивалентными дозами ИГКС/ДДБА (ОР 0,48; p < 0,001) [26].
Отдельные категории пациентов
По данным открытого рандомизированного сравнительного исследования EuroSMART (8424 пациента), у больных среднетяжелой и тяжелой БА использование комбинации будесо-нид/формотерол в режиме базисной терапии и для купирования симптомов одинаково эффективно снижает частоту обострений, в том числе у пациентов >65 лет и у курящих пациентов [18]:
• не выявлены статистически значимые различия по частоте тяжелых обострений в группе пожилых пациентов в сравнении с пациентами <65 лет [27, 28]. Возраст пациентов (молодые и пожилые) не влиял на выбор дозы будесони-да/формотерола в режиме SMART [28];
• между группами некурящих и курящих пациентов отсутствовали статистически значимые различия по времени до первого обострения (p = 0,3347 и p = 0,6360 соответственно), а также различия по расчетной частоте обострений в течение года (p = 0,2767 и p = 0,0789 соответственно) [29, 30]. Одинаковая эффективность терапии у курящих и некурящих может быть связана с тем, что формотерол эффективно предотвращает фосфорилирование стероидных рецепторов и снижает число нейтрофилов в дыхательных путях [31, 32];
• у пациентов с выраженной обструкцией (пост-бронходилатационная ПСВ <80% ) предпочтение следует отдавать удвоенной дозе будесони-да/формотерола в режиме базисной терапии и для купирования симптомов [18];
• отмечено дополнительное сокращение числа ночей с пробуждениями от БА [16, 17, 33].
2. Влияние на контроль БА.
Уровень доказательности А
Будесонид/формотерол в режиме SMART по сравнению со всеми другими исследуемыми ре-
жимами терапии (высокие дозы ИГКС + КДБА, эквивалентные дозы ИГКС/ДДБА + КДБА, высокие дозы ИГКС/ДДБА + КДБА) обеспечивал лучший или аналогичный уровень текущего контроля БА, измеряемого по критериям шкал GINA и ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire -вопросник по оценке контроля симптомов БА) при меньшей дозе ИГКС.
В концепцию общего контроля БА, предложенную экспертами GINA 2016, входят две составляющие:
• контроль симптомов (включает ночные и дневные симптомы, использование ингаляций короткодействующих бронхолитиков для купирования симптомов и ограничение физической активности больных из-за БА);
• снижение риска обострений, потери контроля, формирования постоянного ограничения воздушного потока (речь идет о больных БА, у которых, несмотря на лечение, ОФВх/форси-рованная жизненная емкость легких <0,7), а также минимизация нежелательных явлений, вызванных проводимым лечением.
В обзоре нижеприведенных исследований уровень контроля БА оценивали по критериям шкал GINA и ACQ-5.
В ретроспективном объединенном анализе исследований, проведенном E.D. Bateman et al., установлено, что терапия будесонидом/формоте-ролом в режиме единого ингалятора по сравнению со всеми другими исследуемыми режимами терапии обеспечивала лучший или аналогичный уровень текущего контроля БА, измеряемого по критериям контроля БА, предложенным экспертами GINA, на всех ступенях (2-4) терапии [25]. Уровень текущего контроля симптомов БА был достоверно выше в сравнении с высокими дозами ИГКС + КДБА (49-61% vs 37-53%; р < 0,05) на всех ступенях терапии, сравним на всех ступенях терапии с эквивалентными дозами ИГКС/ДДБА + КДБА (52-61% vs 45-63%) и выше у пациентов на ступени 4 (p = 0,011). В сравнении с высокими дозами ИГКС/ДДБА + КДБА на всех ступенях терапии контроль при использовании режима SMART был сопоставим (50-59% vs 51-58%).
В обобщенном анализе 6 открытых РКИ у больных БА (n = 7855, возраст старше 12 лет) с наличием симптомов на фоне приема ИГКС или ИГКС/ДДБА оценивали общий контроль БА путем сравнения частоты обострений и уровней текущего контроля заболевания на основании вопросника ACQ-5. Терапия будесонидом/фор-мотеролом в режиме единого ингалятора по сравнению со стандартными врачебными назначениями, соответствующими любой терапии в
рамках ступеней 2-4 по GINA, выбранными врачом, повышала текущий контроль БА и снижала риск будущих обострений [14]. Вероятность сохранения хорошего контроля (ACQ <0,75) в течение 6 мес была выше при использовании бу-десонида/формотерола в режиме единого ингалятора по сравнению со стандартными врачебными назначениями, соответствующими любой терапии в рамках ступеней 2-4 по GINA (45% vs 41%; отношение шансов 1,29; р < 0,01), в то время как риск сохранения неконтролируемого течения БА снижался (25% vs 29%; отношение шансов 0,81; р < 0,01). У больных в группе терапии в режиме единого ингалятора возникало на 15% меньше обострений (0,20 vs 0,24 на 1 пациента в год; р = 0,021), и они использовали на 27% меньше ИГКС (732 vs 1007 мкг/сут в сравнении с высокими дозами ИГКС/ДДБА; р < 0,0001).
По данным российского исследования НИКА (Национальное Исследование Контроля Астмы), в котором контроль симптомов определяли у одних и тех же пациентов различными методами (в точном соответствии с критериями GINA, оценка контроля лечащим врачом, оценка по критериям шкал вопросников ACT (Asthma Control Test - тест по контролю БА) и ACQ-5), терапия будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора обеспечивала контроль симптомов у максимального количества пациентов (31,6%) в сравнении со свободными комбинациями, при использовании которых шансы достижения контроля были не выше, чем при применении только ИГКС (14,6% vs 16,7% соответственно) и фиксированных комбинаций (21,9%) [34].
По данным трех РКИ (STEAM, STAY и STEP) отмечалось сокращение числа ночей с пробуждениями от БА (в год) и дополнительное увеличение ПСВ (в л/мин) в утренние часы в сравнении с альтернативными вариантами базисной терапии [16, 17, 33].
3. Воздействие на воспаление дыхательных путей. Уровень доказательности А
Хроническое воспаление в дыхательных путях является основной причиной бронхиальной обструкции у больных БА. Такое воспаление возникает как в крупных, так и в мелких дыхательных путях. Именно воспаление в крупных и, особенно, в мелких дыхательных путях приводит к гиперреактивности бронхов и обострениям заболевания [35].
Эффективность терапии в режиме единого ингалятора в отношении контроля воспаления дыхательных путей изучалась в ряде РКИ.
В исследовании SOLO (канадская часть исследования CHAMPION) наблюдалось достоверное уменьшение выраженности воспаления дыхательных путей, которое было достигнуто только на фоне терапии будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора, в сравнении со стандартными врачебными назначениями (любая терапия в рамках ступеней 2-4 по GINA с точки зрения лечащего врача) [36].
В ходе этого 6-месячного исследования 1538 больных БА были рандомизированы в две группы: 1) терапия будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора; 2) стандартные врачебные назначения, соответствующие любой терапии в рамках ступеней 2-4 по GINA с точки зрения лечащего врача. Исследование клеточного состава образцов мокроты было проведено у 88 пациентов в начале исследования и через 26 нед терапии. Среднее геометрическое число эозинофилов мокроты снизилось на фоне терапии будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора (с 0,99 (0,125-26,0) до 0,73 (0,125-19,75); p = 0,050) и на фоне стандартных врачебных назначений, соответствующих любой терапии в рамках ступеней 2-4 по GINA с точки зрения лечащего врача (с 1,22 (0,125-51,5) до 1,16 (0,125-57,5); p = 0,97). Достоверное уменьшение выраженности воспаления дыхательных путей было достигнуто только на фоне терапии будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора. Дополнительно у пациентов группы будесонида/формотерола в режиме единого ингалятора отмечалось существенное снижение числа визитов в отделения неотложной терапии и госпитализаций (4,4 vs 7,5 события на 100 пациентов в год, т.е. снижение на 41%). Кроме того, у пациентов, получавших терапию в режиме единого ингалятора, средняя доза ИГКС, число ингаляций КДБА по потребности, стоимость лекарственной терапии и общая стоимость лечения БА были существенно ниже, чем в группе сравнения.
В РКИ S. Hozawa et al. отмечалось достоверное снижение уровня воспаления мелких дыхательных путей по данным импульсной осцил-лометрии (уменьшение сопротивления мелких дыхательных путей по таким параметрам, как резистивное сопротивление при различной частоте осцилляций (R5-R20), реактивная составляющая импеданса при частоте осцилляций 5 Гц (X5), резонансная частота (Fres), площадь под кривой Х (f) в частотном диапазоне от 5 Гц до Fres) и показателю фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) у пациентов, получающих терапию будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора, в сравнении с базисной терапией ИГКС/ДДБА (флутиказона пропионат/сал-
метерол) на 4-й и 8-й неделях сравнительного исследования, проведенного у больных с неадекватным контролем БА при монотерапии ИГКС [37].
В другом РКИ S. Hozawa et al. на 4-й неделе терапии будесонидом/формотеролом в режиме SMART достоверно улучшались показатели FeNO, периферического сопротивления мелких дыхательных путей, показатели ACQ-5 на фоне сокращения использования симптоматической терапии в сравнении с аналогичными показателями при использовании флутиказона фуроа-та/вилантерола у пациентов с неадекватным контролем БА при монотерапии ИГКС [38].
4. Безопасность/переносимость.
Уровень доказательности А
Терапия будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора позволяет достичь лучших показателей контроля БА при меньшей нагрузке ИГКС, что способствует снижению риска нежелательных эффектов ИГКС.
Количество дополнительных ингаляций, которые пациенты получают в рамках применения режима единого ингалятора (SMART), в среднем не превышает 1 дополнительной ингаляции в сутки по потребности. Важно отметить, что у пациентов с тяжелым течением заболевания число дополнительных ингаляций будесонида/формо-терола по потребности оказалось лишь незначительно более высоким, чем у пациентов с легким и умеренным течением БА [14-21, 33, 39, 40].
Пациентам, участвовавшим в исследованиях режима SMART, разрешалось использовать буде-сонид/формотерол для купирования симптомов до 10 раз в день, но на практике пациенты прибегали к дополнительным ингаляциям препарата существенно реже. Например, среднее число дополнительных ингаляций будесонида/формотерола в сутки в исследованиях STAY (n = 925), STEAM (n = 355), STEP (n = 947), COSMOS (n = 1067), SMILE (n = 1113), COMPASS (n = 1107), AHEAD (n = 1154), EuroSMART (n = 8424) составило 1,0; 1,03; 0,91; 0,6; 1,0; 0,6; 0,5; 0,6-0,9 вдохов/сут соответственно. Оказалось, что 50-60% дней пациенты, получавшие терапию в режиме SMART, вообще не делали дополнительных ингаляций бу-десонида/формотерола. Еще 28% времени пациенты использовали только 1-2 дополнительных ингаляции. Доля дней, в которые больным приходилось выполнять более 6 дополнительных ингаляций, составила всего 0,8% [14-21, 33, 39, 40].
Систематический обзор РКИ за 2010-2013 годы (4 РКИ, n = 9130 (режим SMART vs высокие дозы фиксированных комбинаций флутика-зон/салметерол + КДБА или будесонид/формоте-рол + КДБА), 13 РКИ, n = 13 152 (режим SMART
в сравнении со стандартными врачебными назначениями, соответствующими любой терапии в рамках ступеней 2-4 по GINA с точки зрения лечащего врача), 6 РКИ, n = 14 385 (SMART в сравнении с будесонидом, будесонидом/формо-теролом + КДБА)) показал следующее [41].
1. Средняя доза ИГКС в группе режима SMART, включая дополнительные ингаляции, всегда была ниже, чем в группе сравнения (высокие дозы фиксированных комбинаций) [42].
2. Не отмечено достоверной разницы между режимом SMART и стандартными врачебными назначениями, соответствующими ступеням 2-4 по GINA с точки зрения лечащего врача, по числу серьезных нежелательных явлений [42].
3. В группе режима SMART достоверно меньшим было количество случаев нежелательных явлений, связанных с терапией БА, послуживших причиной досрочного выбывания из исследования, в сравнении с высокими дозами буде-сонида и фиксированной комбинацией будесони-да/формотерола. Отмечено снижение на 87% количества случаев досрочных выбываний из исследования в сравнении с фиксированной комбинацией будесонида/формотерола (ОР 0,13; 95% ДИ 0,04-0,43; p = 0,0009) и снижение на 58% в сравнении с высокими дозами будесонида (ОР 0,42; 95% ДИ 0,22-0,79; p = 0,008) [15].
4. В группе режима SMART достоверно меньшим было количество случаев нежелательных явлений: отмечалось снижение относительного риска выбывания из исследования на 42% в сравнении с высокими дозами будесонида (ОР 0,58; 95% ДИ 0,40-0,85; p = 0,005) и на 48% в сравнении с фиксированной комбинацией будесонида/формо-терола (ОР 0,52; 95% ДИ 0,33-0,83; p = 0,007).
В метаанализе данных по безопасности бу-десонида/формотерола в режиме SMART при применении >6 мес у взрослых и подростков с БА (6 двойных слепых РКИ, n = 14 346), выполненном M.R. Sears et al., установлено отсутствие достоверных различий между будесони-дом/формотеролом в режиме SMART и альтернативными фиксированными комбинациями (будесонид/формотерол, салметерол/флутика-зон + КДБА, будесонид) по частоте классспеци-фичных нежелательных явлений как для ß^re-нистов, так и для ИГКС [43].
Безопасность использования формотерола по потребности изучалась в ряде крупных исследований, включая исследование RELIEF (более 18 000 больных), в которых продемонстрировано, что формотерол, назначаемый для купирования симптомов БА, столь же безопасен, как и традиционно назначаемые КДБА [44]. Однако формотерол может применяться для купирова-
ния симптомов только у пациентов, получающих ИГКС, монотерапия ДДБА не рекомендуется больным БА (GINA 2016) [4].
5. Приверженность/удовлетворенность терапией у пациентов.
Уровень доказательности В
Режим единого ингалятора является интуитивно понятным пациенту и повышает его приверженность к назначенной терапии, в том числе ИГКС. Концепция SMART упрощает терапию БА для пациентов. Положение, согласно которому объем лечения увеличивается в ответ на усиление признаков заболевания, лучше воспринимается и усваивается пациентами, которые предпочитают регулировать базисную терапию в зависимости от самочувствия, принимая меньший объем терапии, когда чувствуют себя хорошо, и увеличивая объем терапии, когда чувствуют себя хуже [45].
Комплаентность у пациентов, получающих будесонид/формотерол в режиме SMART, лучше, чем у пациентов, получающих фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА + КДБА. По данным исследования V. Kasak et al. (n = 2786), включавшего больных среднетяжелой и тяжелой БА, которые получали фиксированную комбинацию не менее 18 мес, общая комплаентность пациентов составляла 53%, комплаентность пациентов, получавших ИГКС/ДДБА в фиксированной дозе, - 48,5% и пациентов, получавших терапию в режиме SMART, - 68% [46].
В исследовании SMARTEST установлена корреляция между удовлетворенностью лечением и контролем БА, достигнутым у пациентов в результате терапии в режиме SMART (r = -0,5148; p < 0,001). Хороший контроль БА (>20 баллов по ACT) отмечен у 189 (83%) из 228 взрослых пациентов с персистирующей БА, при этом у пациентов наблюдался высокий уровень удовлетворенности лечением (5,65 балла при максимуме 7 баллов), оцениваемый по вопроснику SATQ (Satisfaction with Asthma Treatment Questionnaire - вопросник по оценке удовлетворенности лечением при БА) [47].
6. Фармакоэкономика
Затраты на БА включают прямые (медицинские (использование ресурсов здравоохранения - количество койко-дней в стационаре, вызовов скорой помощи, амбулаторных визитов) и немедицинские (пособия по временной нетрудоспособности)), непрямые (недополученные налоги, недопроизведенный продукт ввиду временной нетрудоспособности) и неосязаемые (снижение качества жизни пациентов, переживания их близких людей и т.д.) [48-50].
Выбор препарата для терапии больного БА следует осуществлять с учетом ожидаемой эффективности и безопасности лечения. Кроме того, очень важно, чтобы базисная терапия не только обеспечивала хороший уровень контроля симптомов, но и снижала риск обострений. Более дешевая, но недостаточная по объему базисная терапия не только не снижает затраты на оказание медицинской помощи, но, напротив, повышает общие медицинские расходы за счет увеличения числа обострений и госпитализаций больных [9, 51].
В исследовании С.Н. Авдеева, Е.В. Григорьевой затраты на достижение контроля при использовании будесонида/формотерола в режиме единого ингалятора оказались на 32% ниже, чем при терапии будесонидом/формотеролом в фиксированной дозе, на 41% ниже, чем при назначении флутиказона/салметерола, и на 31% ниже, чем при использовании свободных комбинаций [52].
Проведенный А.Н. Цой и соавт. экономический анализ показал, что каждый дополнительный рубль, потраченный на режим SMART, снижает общие затраты системы здравоохранения (по сравнению с рутинной терапией) на 3,19-10,45 руб. в зависимости от сценария и длительности госпитализации. Применение режима SMART позволяет существенно сократить экономическое бремя заболевания (на каждый вложенный в режим SMART рубль приходится уменьшение общих расходов на БА на 6,65-18,99 руб.). Можно ожидать снижения общего бремени БА не менее чем на 57 тыс. руб./год на 1 больного БА. Снижение общих затрат на ведение БА в регионах, где сроки госпитализации по поводу БА выше, будет достигать 78 тыс. руб./год на 1 больного [9, 53].
По данным исследования G. Johansson et al., при использовании режима SMART возможно уменьшение общих затрат в сравнении с применением постоянной дозы флутиказона/салмете-рола. Для Германии и Великобритании подобное снижение затрат составляло в среднем 118 и 73 евро на 1 больного в год соответственно [54].
Приложение 2.
SMART - применение фиксированной комбинации будесонид/формотерол в режиме единого ингалятора для поддерживающей терапии и для купирования симптомов. Памятка для врача Уважаемый доктор,
если Вы рекомендовали ФИКСИРОВАННУЮ КОМБИНАЦИЮ БУДЕСОНИД/ФОРМОТЕРОЛ В РЕЖИМЕ ЕДИНОГО ИНГАЛЯТОРА ДЛЯ
ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ И ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ СИМПТОМОВ (режим SMART*), пожалуйста, объясните Вашему пациенту особенности использования препарата будесонид/формотерол в данном режиме.
Решение о применении будесонида/формоте-рола в режиме SMART принимает врач, наблюдающий пациента. Самостоятельно пациенту начинать использовать режим SMART не следует.
Что такое SMART?
Бронхиальная астма - хроническое заболевание, при котором в стенке бронхов развивается воспаление. Основные симптомы БА: удушье, кашель, хрипы в груди на фоне сужения дыхательных путей - связаны с развитием спазма мышц бронхов (бронхоспазмом), отеком слизистой оболочки бронхов и появлением густой, вязкой слизи в их просвете. Вместе с препаратами, которые облегчают симптомы (бронхорас-ширяющие препараты короткого действия), назначается также регулярная базисная терапия, которая уменьшает воспаление в стенке бронхов и определяет успех терапии заболевания.
В состав фиксированной комбинации будесо-нид/формотерол входят два активных вещества: будесонид, активно подавляющий процессы воспаления в дыхательных путях, и формотерол, надежно и длительно расширяющий бронхи. Сочетание этих двух эффектов делает будесо-нид/формотерол эффективным препаратом для лечения БА.
Будесонид/формотерол в режиме единого ингалятора используется одновременно и как средство для поддерживающей терапии, и как препарат для купирования симптомов (SMART).
Режим SMART считается эффективным и удобным способом лечения БА. Будесонид/фор-мотерол (а точнее, входящий в его состав формо-терол) действует так же быстро и купирует симптомы БА так же надежно, как и бронхолитики короткого действия, в то же время с каждой ингаляцией пациент будет получать противовоспалительную терапию.
Пациент использует один и тот же ингалятор и для постоянного лечения воспалительного процесса (поддерживающей терапии), и для облегчения симптомов, регулируя самостоятельно объем дополнительной терапии в зависимости от самочувствия. Когда самочувствие у пациента хорошее и симптомов БА нет, рекомендовано принимать будесонид/формотерол 2 раза в сутки -утром и вечером по 1-2 ингаляции или по 2 инга-
* Symbicort Maintenance and Reliever Therapy - будесонид/формотерол (Симбикорт) для поддерживающей терапии и для купирования симптомов.
ляции 1 раз утром или вечером. Если возникают симптомы БА, пациент может самостоятельно использовать дополнительные ингаляции буде-сонида/формотерола для облегчения симптомов.
Будесонид/формотерол для одновременного применения в качестве поддерживающей терапии и для купирования симптомов в особенности показан пациентам с:
• недостаточным контролем БА (наличие симптомов) и необходимостью в частом использовании препаратов для купирования симптомов, несмотря на регулярную противовоспалительную терапию;
• наличием в анамнезе обострений БА, требовавших медицинского вмешательства;
• факторами риска обострений БА.
Применение будесонида/формотерола
в режиме SMART
Рекомендации по назначению
1. Каждое утро и каждый вечер будесонид/формотерол можно назначать по 1-2 ингаляции или 2 ингаляции однократно только утром или только вечером. Конкретную дозу - по одному или по два вдоха утром и вечером - определяет лечащий врач, исходя из тяжести течения БА. Утренний и вечерний приемы будесонида/фор-мотерола выполняются постоянно, независимо от самочувствия пациента. Даже если симптомы БА полностью отсутствуют, не следует прекращать прием будесонида/формотерола утром и вечером. Этот прием обеспечивает регулярное противовоспалительное действие препарата и может быть пересмотрен (снижен или повышен) после повторной консультации пациента с учетом уровня контроля заболевания.
2. Кроме этих ингаляций, будесонид/формо-терол может приниматься по потребности, т.е. тогда, когда у пациента появляются симптомы БА - одышка, кашель, хрипы или ощущение стеснения в груди. Если пациент по этому поводу ранее принимал сальбутамол или фенотерол, то будесонид/формотерол следует применять в тех же самых случаях вместо этих препаратов. При возникновении симптомов необходимо назначение 1 дополнительной ингаляции. В случае недостаточного эффекта от одной ингаляции и при дальнейшем нарастании симптомов в течение нескольких минут назначается еще 1 дополнительная ингаляция. Суммарно может быть назначено не более 6 ингаляций для купирования 1 приступа.
Обратите внимание Вашего пациента на следующую информацию
1. Обычно не требуется назначения более 8 ингаляций будесонида/формотерола в сутки,
однако можно увеличить число ингаляций до 12 в сутки на непродолжительное время. Пациентам, получающим более 8 ингаляций в сутки, рекомендовано срочно обратиться за медицинской помощью для пересмотра терапии.
2. Другой случай, когда пациенту может потребоваться помощь врача, - приступы БА, которые не удается устранить приемом будесо-нида/формотерола. Подобная ситуация может возникнуть при тяжелом обострении БА. В этом случае необходимо рекомендовать пациенту немедленно вызвать скорую медицинскую помощь.
3. При тяжелых обострениях БА применение режима SMART обычно временно прерывают. Когда обострение купировано, можно продолжить терапию в режиме SMART. К сожалению, SMART не во всех случаях способен предотвратить обострение БА, но, как показали исследования, режим SMART на сегодняшний день является оптимальной стратегией профилактики обострений и достижения контроля заболевания.
Приложение 3. План ведения пациента, получающего фиксированную комбинацию будесонид/формотерол в режиме поддерживающей терапии и для купирования симптомов (SMART) Фармакотерапия (письменный план действий для пациента)
Базисная терапия:
будесонид/формотерол__мкг/доза
Принимать по_дозе(ы)__раз в день
По потребности:
будесонид/формотерол_мкг/доза
Принимать при возникновении симптомов или для снятия приступов по 1 дополнительной ингаляции, но не более 6 ингаляций для купирования 1 приступа и не более 8 ингаляций в сутки*.
Краткосрочное увеличение объема терапии (например, для предупреждения вирусиндуци-рованных и/или сезонных обострений БА): увеличение дозы будесонида/формотерола в качестве базисной терапии в 2 раза на период острой респираторной вирусной инфекции (10-14 дней) и/или сезона цветения (3-6-12 нед) с последующим снижением до обычной контролирующей дозы или увеличение количества дополнительных ингаляций будесонида/формотерола для купирования симптомов, при этом доза и кратность базисной терапии остаются без изменений.
* Можно увеличить число ингаляций до 12 в сутки на непродолжительное время.
Внимание: пациентам, которые применяют более 8 ингаляций в сутки, рекомендована срочная консультация лечащего врача и пересмотр терапии.
Примечание. При применении будесони-да/формотерола в режиме SMART возможно как увеличение дозы будесонида/формотерола в качестве базисной терапии (в случае отсутствия контроля) до максимальной (160/4,5 мкг/доза по 2 ингаляции 2 раза в день), так и уменьшение до однократного применения дозы 160/4,5 или 80/4,5 мкг/доза (по 2 ингаляции 1 раз утром или вечером) в случае достижения и поддержания хорошего контроля БА.
Назначить визит пациенту для оценки состояния:
• через 1-2-3 мес после начала лечения, затем раз в 3-6-12 мес;
• после обострения БА через 1 нед.
Список литературы
1. Reddel H.K. et al.; American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force on Asthma Control and Exacerbations // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. V. 180. M 1. P. 59.
2. Общая заболеваемость взрослого населения в 2014 г. // https://www.rosminzdrav.ru/documents/9479-statisticheskaya-za-2014
3. Чучалин А.Г. Итоги GARD // http://pulmonology.ru/about/ gard/totals.php
4. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA). Updated 2016 // http://www.ginasthma.org
5. Rabe K.F. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 16. M 5. P. 802.
6. Demoly P. et al. // Eur. Respir. Rev. 2010. V. 19. M 116. P. 150.
7. Price D. et al. // NPJ Prim. Care Respir. Med. 2014. V. 24. P. 14009.
8. Белевский А.С. и др. // Практическая пульмонология. 2007. M 2. С. 28.
9. Цой А.Н. и др. // Пульмонология. 2007. M 3. C. 34.
10. Wark P.A.B., Gibson P.G. // Thorax. 2006. V. 61. P. 909.
11. Bateman E.D. et al.; GOAL Investigators Group // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 170. P. 836.
12. Архипов В.В., Цой А.Н. // Рус. мед. журн. 2006. M 7. С. 525.
13. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Симбикорт® Турбухалер® 80/4,5 мкг/доза, 160/4,5 мкг/доза (порошок для ингаляций дозированный) с учетом изменений M 1, 2, 3. Регистрационное удостоверение П N 013167/01 от 28.09.2011 г.
14. Demoly P. et al. // Respir. Med. 2009. V. 103. M 11. P. 1623.
15. Edwards S.J. et al. // Int. J. Clin. Pract. 2010. V. 64. M 5. P. 619.
16. Rabe K.F. et al. // Chest. 2006. V. 129. M 2. P. 246.
17. Scicchitano R. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2004. V. 20. M 9. P. 1403.
18. Aubier M. et al. // Eur. Respir. J. 2010. V. 36. M 3. P. 524.
19. Bousquet J. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. № 12. P. 2437.
20. Vogelmeier C. et al. // Eur. Respir. J. 2005. V. 26. № 5. P. 819.
21. Stallberg B. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2015. V. 53. № 6. P. 447.
22. Sovani M.P. et al. // Br. J. Gen. Pract. 2008. V. 58. № 546. P. 37.
23. Dasgupta R., Guest J.F. // Pharmacoeconomics. 2003. V. 21. № 5. P. 357.
24. Horne R., Weinman J. // Psychol. Health. 2002. V. 17. № 1. P. 17.
25. Bateman E.D. et al. // Respir. Res. 2011. V. 12. P. 38.
26. Reddel H.K. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 38. № 3. P. 584.
27. Haughney J. et al. // Eur. Respir. J. 2010. V. 36. Suppl. 54. Abstr. 4491.
28. Haughney J. et al. // Respir. Med. 2011. V. 105. № 6. P. 838.
29. van Schayck C.P. et al. // Eur. Respir. J. 2010. V. 36. Suppl. 54. Abstr. 3119.
30. van Schayck O.C. et al. // Respir. Med. 2012. V. 106. № 2. P. 189.
31. Mercado N. et al. // Mol. Pharmacol. 2011. V. 80. № 6. P. 1128.
32. Maneechotesuwan K. et al. // Chest. 2005. V. 128. № 4. P. 1936.
33. O'Byrne P.M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 171. № 2. P. 129.
34. Архипов В.В. и др. // Пульмонология. 2011. № 6. С. 87.
35. Martin R.J. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 109. P. S447.
36. Sears M.R. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 31. № 5. P. 982.
37. Hozawa S. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2011. V. 24. № 5. P. 571.
38. Hozawa S. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2016. V. 37. P. 15.
39. Rabe K.F. // Lancet. 2006. V. 368. № 9537. P. 744.
40. Kuna P. et al. // Int. J. Clin. Pract. 2007. V. 61. № 5. P. 725.
41. Kew K.M. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. V. 12. CD009019.
42. Cates C.J., Karner C. // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. V. 4. CD007313.
43. Sears M.R., Radner F. // Respir. Med. 2009. V. 103. № 12. P. 1960.
44. Sears M.R. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 20. Suppl. 38. P. 44s.
45. Partridge M.R. et al. // BMC Pulm. Med. 2006. V. 6. P. 13.
46. Kasak V. et al. // ERS. Annual Congress Vienna 2012. Post. 2095. http://www.ers-education.org/events/ international-congress/vienna-2012.aspx?idParent=118330
47. Liam C.K. et al. // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2014. V. 32. № 2. P. 145.
48. Зайцев А.А. и др. // ГлавВрач. 2008. № 3. С. 17.
49. Княжеская Н.П., Потапова М.О. // Consilium Medicum. 2003. № 4. С. 184.
50. Гамкрелидзе А.Г. и др. // Астма. 2004. № 1. С. 60.
51. Авксентьева М.В., Курбачева О.М. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. № 4. С. 22.
52. Авдеев С.Н., Григорьева Е.В. // Кач. клин. практ. 2011. № 3.С. 2.
53. Цой А.Н., Архипов В.В. // Пульмонология. 2004. № 2. С. 59.
54. Johansson G. et al. // Pharmacoeconomics. 2006. V. 24. № 7. P. 695.
