CC BY
18Согласование результатов определения уровня хромогранина А различными тест-системами
Comparison of chromogranin-A levels determined by different test systems in patients with prostate diseases
A.V. Sivkov, N.G. Keshishev, M.P. Krivenko, G.A. Kovchenko, E.Z. Rabinovich, L.M. Nikonova, P.D. Romikh
Introduction. Chromogranin-A (CgA) is the most popular marker for neuroendocrine tumors. CgA demonstrates acceptable diagnostic value in neuroendocrine differentiation (NED) of prostate cancer (PC). At the same time there are conflicting data in the literature on NED detection frequency in PC patients, based on blood serum CgA level, which may be the result of variability of testing methods. There are two widely used blood serum CgA detection methods: DAKO (Denmark) and Euro-Diagnostica (Sweden). According to the producing companies' data, CgA reference values are: for Euro-Diagnostica (ED) - 0-3 nmol/L, for DAKO - 2-18 U/L. During our previous studies we had a problem with interpreting CgA values defined by different testing methods, which resulted in diagnostic errors. That is why the main purpose of this work is to compare CgA values, defined by using DAKO and ED testing methods in various prostate diseases. Methods and Materials. The samples from 84 prostate disease patients and 29 healthy volunteers were analyzed. CgA level for all patients was defined using both DAKO and ED testing methods in the same blood sample. Results. Prevalence of the number of patients (10-40%) with elevated CgA level has been found with DAKO testing method, compared to ED testing method. Linear regression analysis revealed functional link and defined equations for DAKO and ED CgA values coordination. The ED method reference value of 3.0 nmol/L corresponds to the DAKO value of 28 U/L (not to the DAKO value of 18 U/L, indicated by the producing company). Applying coordinated reference DAKO CgA values we have managed to get CgA values close to those obtained with ED testing method. Conclusions. Officially claimed high CgA reference value for DAKO (18 U/L) is not exactly correct and leads to hyper-diagnostics in NED of prostate cancer. Mathematically corrected max CgA level according to DAKO test method data is 28 U/L.
А.В. Сивков1, Н.Г. Кешишев1, М.П. Кривенко2, Г.А. Ковченко1, Э.З. Рабинович1, Л.М. Никонова1, Ф.Д. Ромих1
1 НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России
2ФГБУ науки Институт проблем информатики Российской Академии наук (ИПИ РАН)
Хромогранин (Хг) представляет собой кислый глико-протеин, состоящий из 439 аминокислот. Данный гли-копротеин присутствует в ядрах большинства ней-роэндокринных клеток [1]. Семейство хромогранинов состоит из трех различных водорастворимых кислых гликопротеинов - хромогра-нин А (ХгА), хромогранин В (ХгВ), секретогранин II или хромогранин С (ХгС). По всей длине молекулы Хг распределены основные аминокислотные остатки, особенно ими богат С-конец молекулы. По этим аминокислотным остаткам происходит расщепление молекулы, в результате чего образуются вазостатин и хро-мостатин. ХгВ сходен по химической структуре с ХгА, но распространен менее широко [2, 3].
ХгА широко используется в качестве иммуногистохимического маркера нейроэндокринной диффе-ренцировки (НЭД). При наличии стимулирующих факторов происходит высвобождение ХгА, других пептидных гормонов и нейропептидов. В панели маркеров НЭД ХгА обладает наибольшей диагностической ценностью.
ХгА экспрессируется опухолями, имеющими нейроэндокринное происхождение, из различных эмбриональных отделов первичной кишки - верхнего (foregut), из которого дифференцируются бронхи,
легкие, желудок, проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки, поджелудочная железа; среднего (midgut), предшественника дистального отдела двенадцатиперстной кишки, тощей, подвздошной, слепой и восходящей ободочной кишки, а также аппендикса; нижнего (hindgut), из которого развиваются дистальные отделы толстой кишки и прямая кишка [4, 5].
ХгА может повышаться при га-стро-энтеро-панкреатических опухолях, нейроэндокринных опухолях (НЭО) поджелудочной железы, синдроме множественной эндокринной неоплазии 1 типа, опухолях мозгового слоя надпочечников, опухоли паращитовидных желез, феохромоци-томах, нейробластомах, некоторых ги-пофизарных опухолях и др. [6].
Специфичность ХгА в диагностике НЭО зависит от природы и локализации образования, в некоторых случаях она достигает 100%, например, при метастатическом раке истинно нейроэндокринных опухолей [7, 8, 9, 10].
В соответствии с рекомендациями Европейского общества по нейроэндокринным опухолям ХгА является обязательным маркером биохимического обследования для диагностики, мониторинга и прогноза НЭО [11]. ХгА характеризуется высокой диагностической чувствительностью при НЭО желудка (95%), подвздошной кишки (80%), бронхо-
рак предстательной железь
экспериментальная и клиническая урология №1 201 5 www.ecuno.nu
37
легочной системы (70%), синдроме множественных эндокринных нео-плазий (78%). При этом, в различных исследованиях была выявлена зависимость ХгА от распространенности процесса [4].
Среди факторов, вызывающих ложноположительное повышение ХгА крови, можно выделить:
• нарушение функции почек [12, 13];
• болезнь Паркинсона, нелечен-ная гипертензия и беременность;
• лечение гормонами, в том числе глюкокортикоидами [14, 15];
• хронический атрофический гастрит типа А [16];
• лечение ингибиторами протонной помпы или блокаторами Н2-рецепторов [17].
Чувствительность и специфичность определения плазматических уровней ХгА при различных ней-роэндокринных заболеваниях варьирует от 70% до 95%. Наиболее высокие показатели ХгА наблюдают в случае опухолей с выраженной секреторной активностью [18].
Не существует единого международного стандартизированного подхода к определению ХгА. Коммерческие наборы для определения ХгА отличаются типом используемых антител (моноклональное и поликло-нальные), а также методом анализа (иммуноферментный и радиоиммунный). Подобные различия в методах неизбежно приводят к неоднородности результатов [19, 20].
В России официально зарегистрированы две тест-системы определения ХгА: тест-система компании DAKO (Дания) и компании Еиго^ь agnostica (ED Швеция).
Оба метода проводятся путем иммуноферментного анализа, представляют собой количественное определение ХгА крови. В наборах DAKO и ED используются плазма крови (сыворотка крови), этилендиаминтетра-уксусная кислота (ЭДТА) или гепариновая плазма. Для определения ХгА в наборах ED и DAKO применяются разные единицы измерения: нмоль/л и Ед/л соответственно. Согласно
данным компаний производителей референсные значения для ED и DAKO составляют 0-3 нмоль/л и 2-18 Ед/л соответственно [21, 22].
Референсные значения для ED рассчитывались на основе 97,5 процен-тиля для образцов, собранных у 120 доноров крови (60 мужчин и 60 женщин в возрасте 20-65 лет). Ожидаемый диапазон референсных значений ХгА составил 0-3 нмоль/л. Расчеты были выполнены в соответствии с правилами Consensus Standards for Médical Testing: NCCLS EP17 - A [23]. К сожалению, мы не смогли получить данные о методиках расчета референсных диапазонов для ХгА компании DAKO.
В урологии ХгА применяется для определения НЭД, главным образом, при раке предстательной железы (РПЖ). Повышенные значения данного маркера могут свидетельствовать о присутствии нейроэндокрин-ных клеток в ткани ПЖ [24, 25]. Обнаружение НЭД диктует необходимость назначения патогенетической терапии, включая аналоги соматоста-тина [26]. В ходе наших предыдущих исследований возникла проблема интерпретации (согласования) значений ХгА, определенных разными тест-системами, что вело к диагностическим ошибкам. [27]. Поэтому, целью нашей работы стало сравнение показателей ХгА, определенных тест-системами DAKO и ED при различных заболеваниях предстательной железы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Всего в исследование было включено 304 мужчин с доброкаче-
ственной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), хроническим простатитом, простатической интраэ-пителиальной неоплазией (ПИН) низкой степени, ПИН высокой степени, локализованным РПЖ (ЛРПЖ), мест-норапрострененным РПЖ (МРРПЖ), кастрационно-резистентным РПЖ (КРРПЖ). Также была набрана контрольная группа здоровых мужчин. У 113 пациентов мы смогли определить ХгА двумя тест-системами. Кроме того, всем пациентам были выполнены клинический и биохимический анализы крови для выявления сопутствующих патологических процессов, а также определен уровень простат-специфического антигена (ПСА) сыворотки крови. С учетом анамнеза у пациентов исключали заболевания желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы, онкологические процессы, неконтролируемую артериальную гипертензию, предшествующие хирургические манипуляции на органах мочевой системы. При обнаружении указанных заболеваний пациенты в исследование не включались.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам исследования мы получили явно завышенные показатели при различных заболеваниях ПЖ при использовании тест-системы DAKO по сравнению с ED (табл. 1).
В группе больных, где уровень ХгА определялся с помощью ED, повышенный ХгА (ХгА> 3 нмоль/л) И
Таблица 1. Число больных с повышенным уровнем ХгА, определенного тест-системами DAKO и Euro-Diagnostica при заболеваниях предстательной железы
Заболевание n Превышение референсных значений
ED: >3 нмоль/л DAKO: >18 Ед/л
Контрольная группа 29 0 6
ДГПЖ 3 0 0
Хронический простатит 8 0 1
ПИН низкой степени 9 0 1
ПИН высокой степени 5 0 1
ЛРПЖ 24 1 9
МРРПЖ 7 0 3
КРРПЖ 28 5 13
ВСЕГО пациентов 113
был выявлен у 5 пациентов КРРПЖ и у 1 - с ЛРПЖ, тогда как в группе, где использовалась тест-система DAKO превышение верхней границы нормы (18 Ед/л) было определено 34 пациента, в том числе у 6 мужчин контрольной группы.
С чем связанно такое несоответствие? Первый возможный ответ - это погрешности технологий определения ХгА. Второй причиной может быть несоответствие рефе-ренсных значений той или иной тест-системы. Таким образом, мы столкнулись со сложностями интерпретации значений сывороточного ХгА, определенного тест-системами DAKO и Euro-Diagnostica.
Для определения диагностической ценности двух тест-систем нами был проведен сравнительный многофакторный математический анализ показателей ХгА при различных заболеваниях ПЖ. Были приняты следующие обозначения: ХгА D - для измерений в тест-системе компании DAKO, ХгА E - для Euro-Diagnostica. Все пациенты были разделены на следующие группы: контрольную, в которую вошли здоровые мужчины и еще 7 групп с различными заболеваниями ПЖ. Всего были проанализированы данные 113 мужчин, из которых 29 - составили контрольную группу.
С целью формирования статистических моделей для имеющихся данных был проведен их предварительный анализ. В первую очередь это касалось контрольной группы, которую можно рассматривать как однородную совокупность наблюдений. В таблице 2 представлены оценки первых моментов (среднего ц и стандарта а) и коэффициента вариации а/ц, а также результаты проверки гипотезы о том, что для имеющихся данных применимо нор-
мальное распределение. В последнем случае использовались критерий асимметрии (равенство нулю нормированного 3-го центрального момента) и критерий эксцесса (равенство определенному значению нормированного 4-го центрального момента) и 1% значение уровня значимости.
Из этого можно сделать вывод о том, что:
1. Измерения маркеров ХгА Е и ХгА D осуществляются в пропорциональных единицах (похожие значения коэффициента вариации а/ц), т.е. ни одно из этих измерений не имеет явных преимуществ с точки зрения точности.
2. Для измерений ХгА Е и ХгА D нет предпосылок принять гипотезу о нормальном распределении, поэтому требуется осторожность при использовании методов, ориентированных на эту модель данных.
Несмотря на то, что в обеих тест-системах анализируется одна и та же характеристика, сомнения относительно согласованности формируемых измерений привели к желанию исследовать статистическую зависимость значений ХгА. В соответствии со сделанным замечанием об осторожности использования нормального распределения для исследования зависимости использовался критерий хи-квадрат для таблицы сопряженности 5x5 [26]. Получившиеся статистические значения приведены в таблице 3, где для 1% уровня значимости указан результат принятия гипотезы о независимости измерений ХгА Е и ХгА а
Из данной таблицы следует, что между маркерами ХгА Е и ХгА D есть ярко выраженная связь и она не маскируется ошибками измерений. Интересно, что аналогичный анализ
для ПСА и ХгА Е, а также для ПСА и ХгА D показал, что гипотеза о независимости может быть принята (табл. 3), что свидетельствует о том, что ХгА Е и ХгА D являются иными, специфическими характеристиками процессов, протекающих в организме пациентов, нежели чем ПСА.
Таблица 3. Статистическая зависимость значений ХгА (DAKO и Euro-Diagnostica) и ПСА
Пара маркеров х 16 Гипотеза о независимости
XrA E, ПСА 21,90 Принимается
XrA D, ПСА 21,30 Принимается
X^ E, X^ D 125,67 Отвергается
Для нашего исследования более важным, чем установление наличия зависимости, является описание закона этой зависимости. Визуальный анализ рисунка 1 позволяет выдвинуть предположение о том, что связь значений измерений маркеров, как для контрольной группы, так и в остальных случаях можно описать как линейную.
Значения маркера в плоскости (XrA_E, XrA_D)
140 120
у = 8,03766х ♦ 3,73249
100 so 60
40 • у/ ••
-
о
О 2 4 6 I 10 12 14 • значения (ХгА_Е, ХгА_0( -лмн.per р. XrA_D по ХгА_Е
Рис. 1. Линейная зависимость значений XrA (DAKO и Euro-Diagnostica)
Таким образом, приходим к задаче линейного регрессионного анализа [28], решение которой дает следующую модель зависимости:
XrA D=3,73243 + 8,03766^XrA E + ев.
(уравнение 1).
Понятно, что совершенно аналогично можно построить регрес-
Таблица 2. Статистический анализ (н, а, а/н) значений ХгА мужчин контрольной группы
Маркер М ст/м Гипотеза о нормальности распределения
Критерий асимметрии Критерий эксцесса
X^ E 1,31 0,59 45% Отвергается Принимается
X^ D 14,70 7,12 48% Отвергается Отвергается
рак предстательной железы
экспериментальная и клиническая урология №1 201 5 www.ecuno.nu
39
сию ХгА Е по ХгА D, а именно:
ХгА Е= - 0,25827 + 0,11287^ХгА D + ев.
(уравнение 2).
Оценки для квадратичного отклонения ошибки е принимают соответственно значения 4,66641 для ев и 0,55298 для ем. О степени адекватности построенных регрессионных моделей можно судить по значению так называемого коэффициента детерминации Я2 - доли дисперсии прогнозируемой переменной (например, в уравнении 1 -это ХгА Б), объясняемой рассматриваемой моделью зависимости (в уравнении 1 - это формула 3,73243+8,03766^ХгА Е). Значения Я2 обычно представляются в процентах и считается, что для подходящих, хорошо подобранных моделей Я2 >50%. Оценка Я2 строится с помощью выборочной дисперсии прогнозируемой переменной (в уравнении 1 - это ХгА Б) и выборочной дисперсии ошибки представления (в уравнении 1 - это оценка диспер-
Таблица 4. Пороговые значения ХгА для
сии ев). При анализе зависимости результатов измерений различными тест-системами получаем значение Я2=91%, что говорит о приемлемости выбранной модели линейной зависимости. Заметим, что для рассматриваемой линейной регрессии коэффициент детерминации равен квадрату обычного коэффициента корреляции р для ХгА Е и ХгА Б, т.е. е=^Д2=0.95.
Воспользуемся установленной связью между двумя способами измерения ХгА и согласуем результаты по референсным значениям. Имеющаяся контрольная выборка позволяет оценить процентили распределения значений маркера. Соответствующие значения даны в таблице 4.
Строки таблицы привязаны к элементам вариационного ряда для контрольной выборки, по этой причине значения процентов не кратны 10 и имеют не совсем привычный вид. Значение ХгА Е =2,99 для 97% (в последней строке таблицы) не противоречит референсным значе-
ниям 0-3, поэтому может быть принято за базовое.
На основании соотношений в уравнениях 1 и 2 получаем, что средние значения ХгА D и ХгА E при заданных параметрах ХгА E и ХгА D можно вычислить по следующим формулам:
ХгА D=3,73243 + 8,03766^ХгА E, ХгА E= - 0,25827 + 0,11287^XrA D, из которых видно, что значению ХгА E=3,00 соответствует ХгА D=27.84~28, а не регламентированное значение 18. Обратно, если бы мы взяли ХгА D=18, то должны были получить ХгА E=1,77.
При согласовании референс-ных значений (0-3 нмоль/л - для ХгА E и 0-28 Ед/л - для ХгА D) получаем данные, представленные в таблице 5.
Сравнение пары столбцов (ED: 0-3) и ^АКО:2-18) с парой (ED:0-3) и ^АК0:0-28) в этой таблице показывает, что несогласованность значений ХгА, определенных с помощью тест-систем DAKO и Euro-Diagnostica, практически исчезла.
ВЫВОДЫ
Исходя из полученных данных, следует отметить:
• Официальное референсное значение верхнего уровня ХгА, заявленное DAKO, недостаточно точно и ведет к гипердиагностике НЭД при заболеваниях предстательной железы. Это в определенной мере объясняет противоречивость литературных данных о частоте повышения ХгА уровня крови у больных РПЖ.
• Математически-скорректирован-ный показатель верхней границы ХгА при использовании тест-системы DAKO равен 28 Ед/л.
• Выявленная зависимость позволит улучшить диагностику НЭД РПЖ и скорректировать результаты исследований, полученных ранее при использовании тест-системы DAKO. □
тест-систем DAKO и Euro-Diagnostica
Частота правильного диагностирования «здоровых» Пороговое значение для X^ E Пороговое значение для X^ D
41% 1,03 12,60
52% 1,18 12,94
59% 1,20 13,20
69% 1,40 14,49
79% 1,86 18,20
90% 2,48 22,85
97% 2,99 44,00
Таблица 5. Число больных с повышенным уровнем ХгА, определенного тест-системами DAKO и Euro-Diagnostica согласно регламентным и согласованным значениям
Заболевание n Регламентные референсные значения Согласованные референсные значения
ED: >3 нмоль/л DAKO: >18 Ед/л DAKO:>28 Ед/л
Контрольная группа 29 0 6 2
ДГПЖ 3 0 0 0
Хронический простатит 8 0 1 0
ПИН низкой степени 9 0 1 0
ПИН высокой степени 5 0 1 0
ЛРПЖ 24 1 9 3
МРРПЖ 7 0 3 0
КРРПЖ 28 5 13 5
ВСЕГО пациентов 113 6 34 10
Резюме:
Введение. Хромогранин-А (ХгА) - широко используемый маркер нейроэндокринной дифференцировки (НЭД) опухолей. В литературе присутствуют противоречивые данные о частоте выявления НЭД у больных РПЖ на основе определения уровней ХгА сыворотки крови, что, возможно, обусловлено применением различных тест-систем. В России зарегистрированы две тест системы для определения ХгА в сыворотке крови: DAKO (Дания) и Euro-Diagnostica (Швеция). Референсные значения ХгА для тест-систем составляют: Euro-Diagnostica (ED - 0-3 нмоль/л, DAKO - 2-18 Ед/л. В ходе наших предыдущих исследований возникла проблема интерпретации (согласования) значений ХгА, определенных разными тест-системами, что вело к диагностическим ошибкам. Поэтому, целью нашей работы стало сравнение показателей ХгА, определенных тест-системами DAKO и ED при различных заболеваниях предстательной железы.
Материалы и методы. Были проанализированы результаты исследования 84 пациентов с различными заболеваниями предстательной железы и 29 здоровых мужчин контрольной группы. Всем им был определен уровень ХгА из одной и той же пробы крови с использованием тест-систем DAKO и ED.
Результаты. В ходе исследования установлено превалирование числа пациентов (на 10-40%) с повышенным уровнем ХгА, определенным при использовании тест-системы DAKO, по сравнению с ED. С помощью линейного регрессионного анализа выявлена функциональная связь и созданы уравнения для согласования значений ХгА, определенных тест-системами ED и DAKO. Установлено, что референсному показателю ED = 3,0 нг/мл соответствует показатель для DAKO ~ 28 Ед/л (а не регламентированные производителем 18 Ед/л). При применении согласованных референсных значений ХгА DAKO, удалось достичь показателей близких таковым при определении ХгА тест-системой ED.
Выводы. Официальное референсное значение верхнего уровня ХгА, заявленное DAKO (18 Ед/л), недостаточно точно и ведет к гипердиагностике НЭД при заболеваниях предстательной железы. Математически-скорректирован-ный показатель верхней границы ХгА при использовании тест-системы DAKO должен составлять 28 Ед/л.
Ключевые слова: хромогранин А; заболевания предстательной железы; нейроэндокринная дифференцировка. tey words: chromogranin-A, prostate disease, neuroendocrine differentiation.
ЛИТЕРАТУРА
1. Deftos LJ. Chromogranin A: its role in endocrine function and as an endocrine and neuroendocrine tumor marker. // Endocr Rev. 1991. Vol. 12, N 2. P. 181-187.
2. Abrahamsson PA. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma. // Prostate. 1999. Vol. 39, N 2. P. 135-148.
3. Angelsen A, Syversen U, Haugen OA, Stridsberg M, Mj0lner0d OK, Waldum HL. Neuroendocrine differentiation in carcinomas of the prostate: do neuroendocrine serum markers reflect immunohis-tochemical findings? // Prostate. 1997. Vol. 30, N 1. P. 1-6.
4. Любимова Н.В., Костылева О.И., Маркович А.А. Биохимические маркеры ней-роэндокринных опухолей: методические и клинические аспекты. // URL: http://www.cyto.ru/index.php/shkola-tsitologa/33-publikatsii/409-biokhimicheskie-markery-nejroendokrinnykh-opukholej-metodicheskie-i-klinicheskie-aspekty.
5. Rindi G, Kloppel G. Endocrine tumors of the gut and pancreas tumor biology and classification. // Neuroendocrinology. 2004. Vol. 80, Suppl. 1. P. 12-15.
6. Peracchi M, Conte D, Gebbia C, Penati C, Pizzinelli S, Arosio M, Corbetta S, Spada A. Plasma chromogranin A in patients with sporadic gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors or multiple endocrine neoplasia type 1. // Eur J Endocrinol. 2003. Vol. 148, N 1. P. 39-43.
7. Eriksson B., Arnberg H., Oberg K., Hellman U., Lundqvist G., Wernstedt C, Wilander E. A polyclonal antiserum against chromogranin A and B - a new sensitive marker for neuroendocrine tumours. // Acta Endocrinol (Copenh). 1990. Vol. 122, N 2. P. 145-155.
8. O'Connor DT, Pandlan MR, Carlton E, Cervenka JH, Hslao RJ. Rapid radioimmunoassay of circulating chromogranin A: in vitro stability, exploration of the neuroendocrine character of neoplasia, and assessment of the effects of organ failure. // Clin Chem. 1989. Vol. 35, N 8. P. 1631-1637.
9. Sobol RE, Memoli V, Deftos LJ. Hormonenegative, chromogranin A-positive endocrine tumors. // N Engl J Med. 1989. Vol. 320, N 7. P. 444-447.
10. Zatelli MC, Torta M, Leon A, Ambrosio MR, Gion M, Tomassetti P, De Braud F, Delle Fave G, Dogliotti L, degli Uberti EC. Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia: an Italian Multicenter Study. // Endocr Relat Cancer. 2007. Vol. 14, N 2. P. 473-482.
11. O'Toole D., Grossman A., Gross D., Delle Fave G., Barkmanova J., O'Connor J, Pape UF, Plockinger U. ; ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers. // Neuroendocrinology. 2009. Vol. 90, N 2. P. 194-202.
12. Hsiao RJ, Mezger MS, O'Connor DT. Chromogranin A in uremia: progressive retention of im-munoreactive fragments. // Kidney Int. 1990. Vol. 37, N 3. P. 955-964.
13. Stridsberg M, Oberg K, Li Q, Engstrom U, Lundqvist G. Measurements of chromogranin A, chro-mogranin B (secretogranin I), chromogranin C (secretogranin II) and pancreastatin in plasma and urine from patients with carcinoid tumours and endocrine pancreatic tumours. // J Endocrinol. 1995. Vol. 144, N 1. P. 49-59.
14. Giovanella L, La Rosa S, Ceriani L, Uccella S, Erba P, Garancini S. Chromogranin-A as aserum
marker for neuroendocrine tumors: comparison with neuron-specific enolase and correlation with immunohistochemical findings. // Int J Biol Markers. 1999. Vol. 14, N 3. P. 160-166.
15. Rozansky DJ, Wu H, Tang K, Parmer RJ, O'Connor DT. Glucocorticoid activation of chromo-granin A gene expression. Identification and characterization of a novel glucocorticoid response element. // J Clin Invest. 1994. Vol. 94, N 6. P. 2357-2368.
16. O'Toole D. Current trend: endocrine tumors of the stomach, small bowel, colon and rectum. // Gastroenterol Clin Biol. 2006. Vol. 30, N 2. P. 276-291.
17. Sanduleanu S, De Bruine A, Stridsberg M, Jonkers D, Biemond I, Hameeteman W, Lundqvist G, Stockbragger RW. Serum chromogranin A as a screening test for gastric enterochromaffin-like cell hyperplasia during acid-suppressive therapy. // Eur J Clin Invest. 2001. Vol. 31, N 9. P. 802-811.
18. Prestifilippo A, Giusi P, Vilate MP, Giuffrida D. Chromogranin A and Neuroendocrine Tumors // In book: Neuroendocrine Tumor. [Anthony Lowell eds]. 2012. P. 11-17.
19. O'Connor DT, Deftos LJ. Secretion of chromogranin A by peptide-producing endocrine neoplasms. // N Engl J Med. 1986. Vol. 314, N 18. P. 1145-1151.
20. Stridsberg M, Husebye ES. Chromogranin A and chromogranin B are sensitive circulating markers for phaeochromocytoma. // Eur J Endocrinol. 1997. Vol. 136, N 1. P. 67-73.
21. Chromogranin A reliable marker in the diagnosis and follow up of neuroendocrine tumors (NET). // RRL: http: // www.daco.come/chromogranin_a_-brochure-29006-01dec2011_print_highres.pdf
22. Human Chromogranin A ELISA Kit. // URL: www.biochemmack.ru
23. Tolen DW, Linnet K, Kondratovich M, Armbruster DA, Garrett PE, Jones RL, Kroll MH, LequinRM, Pankratz TJ, Scassellati GA, Schimmel H, Jane Tsai J. Protocols for Determination of Limits of Detection and Limits of Quantitation; Approved Guideline. EP17-A. Vol. 24, N 34. 52 p.
24. Abrahamsson PA, Falkmer S, Fait K, Grimelius L. The course of neuroendocrine differentiation in prostatic carcinomas. An immunohistochemical study testing chromogranin A as an "endocrine marker". // Pathol Res Pract. 1989. Vol. 185, N 3. P. 373-380.
25. Khan MO, Ather MH. Chromogranin A - serum marker for prostate cancer. // J Pak Med Assoc. 2011. Vol. 61, N 1. P. 108-111.
26. Sciarra A, Innocenzi M, Ravaziol M, Minisola F, Alfarone A, Cattarino S, Cattarino S, Monti G, Gentile V, Di Silverio F. Neuroendocrine target therapies for prostate cancer. // Urologia. 2011. Vol. 78, N 2. P. 137-141.
27. Аполихин О.И., Сивков А.В., Ефремов Г.Д., Рабинович Э.З., Кешишев Н.Г., Ковченко Г.А., Проъоров С.А., Соков Д.Г., Никонова Л.М., Кривенко М.П. Показатели хромогранина А сыворотки крови при различных заболеваниях предстательной железы. // Экспериментальная и клиническая урология. 2014. N 1. С. 25-30.
28. Справочник по прикладной статистике. В 2-х томах [Под ред. Ллойда Э., Ледермана У., Тюрина Ю.Н.]. М.: Финансы и статистика. - 1989.
Онкомаркеры
Более 70 опухолевых маркеров
для рутинных и научных исследований
Контрольные материалы
НЕ4
СА125 Рак яичника
Ингибин В
AMH/MIS
Плоскоклеточные
SCC карциномы
различных
локализаций
иве Рак
NMP22 мочевого
ВТА пузыря
НСЕ Уникальная панель
ProGRP маркеров опухолей
Mesomark®
Cyfra 21-1 легких
Катехоламины
и их метаболиты Феохромоцитомы
(метанефрин,
норметанефрин)
TRAP5b Маркеры
Dkk-1 метастазов
в кости
РЭА
СА19-9
СА242
СА72-4
TU-M2 РК
TIMP-1
Гемоглобин
НЬНр комплекс
С А15-3
ТРА
TPS
uPA/PAI-1 sHER-2
общий ПСА свободный ПСА IGF-I IGF-II
Хромогранин А,
Серотонин,
5-ГИУК
S100 SCD44
Опухоли ЖКТ
Рак
молочной железы
Рак
предстательной железы
Нейроэндокрин-ные опухоли
Злокачественная меланома
BGM
БИОХИММАК
119991, Москва, Ленинские Горы, МГУ тел. (495) 647 27 40,932 92 14, факс (495) 939 09 97 e-mail: info@biochemmack.ru, www.biochemmack.ru
