CC BY
137
If
овости мировой медицины
Согласование определения метаболического синдрома: совместное предварительное утверждение IDF (Международной диабетической федерации), NHLBI (Национального института сердца, легких и крови), ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения), IAS (Международного общества атеросклероза) и IASO (Международной ассоциации по изучению ожирения)
Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z., Cleeman J.I., Donato K.A., Fruchart J.C., James W.P., Loria C.M., Smith S.C.Jr.; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity Circulation, 2009, Oct. 20; 120(16): 1640-5
Метаболический синдром (МС) — термин, используемый в настоящее время для обозначения устойчивого комплекса взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (CC3) и сахарного диабета (СД). Взаимодействие и взаимообусловленность этих факторов (ожирения — в первую очередь центрального — дисглике-мии, артериальной гипертензии, проатерогенной дислипидемии) известно на протяжении уже нескольких десятков лет. Относительно недавно большое внимание стало уделяться инсулинорезистент-ности как возможному ключевому связующему фактору, но патогенез данной взаимосвязи остается недостаточно ясным, также как и установление оптимальных диагностических критериев МС. Несмотря на то, что медики всего мира согласны с тем, что термин МС характеризует состояние повышенного риска развития ССЗ и СД, дебаты относительно диагностики МС продолжаются, в связи с чем было предложено несколько клинических дефиниций данного синдрома. Это привело к некоторым трудностям при выявлении пациентов с МС. Кроме того, существуют разногласия по поводу того, является ли МС истинным синдромом или простой смесью независимых фенотипов. Синдром — это совокупность факторов, которые присутствуют совместно чаще, чем по отдельности, и причина которых зачастую не ясна. МС удовлетворяет данным критериям. МС не отражает абсолютный риск, поскольку не включает в себя такие детерминированные факторы риска, как пол, возраст, курение, повышение уровня ХС-ЛПНП и др. Тем не менее лица с МС имеют вдвое больший риск развития CC3 в течение 5-10 лет и в пять раз больший риск манифестации СД2 по сравнению с ос-таль ной популяцией.
Первая официальная дефиниция МС была предложена в 1998 году экспертами ВОЗ. Согласно определению ВОЗ, ключевым звеном МС являлась ин-сулинорезистентность, поэтому критерии диагноза МС включали обязательное наличие маркеров ин-сулинорезистентности в сочетании с двумя из дополнительных факторов риска (ожирение, артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, сниженный уровень ХС-ЛПВП, микроальбуминурия). В 2001 году NCEP / ATPIII (National Cholesterol Education Program Adult Treatment
Panel III) были разработаны другие критерии МС. Согласно им, для постановки диагноза МС не требовалось непосредственной демонстрации наличия инсулинорезистентности; более того, они вообще не предполагали какого-либо обязательного критерия. Диагноз МС мог быть установлен при наличии любых трех из пяти факторов: абдоминальное ожирение (тесно коррелирующее с инсулинорезистент-ностью), артериальная гипертензия, гипертригли-церидемия, сниженный уровень ХС-ЛПВП, а также повышенная концентрация глюкозы плазмы крови натощак (повышенная гликемия натощак или СД).
В 2005 году IDF (International Diabetes Fédération) и AHA/NHLBI (American Heart Association / National Heart, Lung and Blood Institute) предприняли попытку согласовать различные клинические дефиниции МС. IDF утвердила обязательным признаком МС абдоминальное ожирение, определяемое на основании измерения окружности талии (ОТ); остальные четыре критерия были идентичны таковым в определении ATPIII. AHA / NHLBI в свою очередь несколько модифицировала критерии ATPIII, однако не настаивая при этом на обязательном присутствии абдоминального ожирения. Кроме того, между IDF и AHA / NHLBI возникли разногласия относительно определения абдоминального ожирения: согласно критериям IDF, оно диагностировалось при 0Та80 см у женщин и а94 см у мужчин (для европеоидов), а по определению AHA / NHLBI — при а88 см и а 102 см соответственно. Последние значения соответствуют определению абдоминального ожирения, согласно руководству по ожирению Национального института здоровья (National Institute of Health), и эквивалентны индексу массы тела (ИМТ) около 30 у мужчин. Пороговые значения ОТ, определенные IDF, приблизительно соответствуют ИМТ=25 у мужчин. Также специалисты IDF настаивали на необходимости адаптации критерия ОТ к различным этническим группам.
Недавно представители IDF и AHA / NHLBI провели совещание с целью разрешить сохраняющиеся противоречия в дефинициях МС. Обе стороны пришли к единому мнению о том, что абдоминальное ожирение не должно выступать обязательным условием постановки диагноза МС, а является одним из пяти его критериев; наличие любых трех из пяти
63
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2010
64
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2010
Таблица 1
Диагностические критерии метаболического синдрома
Показатель Категориальные пороговые значения
Увеличение окружности талии Специфичны по полу, стране и этнической группе
Повышенный уровень триглицеридов (или специфическая терапия данного нарушения) а 150 мг/дл (1,7 ммоль/л)
Сниженный уровень ХС-ЛПВП (или специфическая терапия данного нарушения) Артериальная гипертензия (или антигипертензивная терапия) <40 мг/дл (1,0 ммоль/л) для мужчин <50 мг/дл (1,3 ммоль/л) для женщин Систолическое АД а130 и / или диастолическое АД а85 мм рт.ст.
Повышенная гликемия натощак а100 мг/дл (5,6 ммоль/л)
факторов составляет диагноз МС (табл. 1). Определение пороговых значений для диагностики абдоминального ожирения остается трудной задачей. Крайне необходимыми в этой связи являются данные об отношении ОТ к риску развития ССЗ и СД2, основанные на результатах как перекрестных, так и продольных исследований. Несомненно, что пороговые значения различны между полами и в разных этнических группах. Кроме того, системы здравоохранения различных стран могут некоторым образом модифицировать пороговые значения по практическим и экономическим причинам (исходя из суммы затрат на здравоохранение). Ключевым также является вопрос о том, применимы ли пороговые значения ОТ определенной этнической группы ко всем лицам данной группы, независимо от места их фактического проживания (что было бы логично). Пороговые значения ОТ у женщин, предложенные IDF, не зависят от этнического фактора, что, по крайней мере частично, обусловлено недостаточностью достоверных эпидемиологических данных, однако они больше для мужчин-европеоидов по сравнению с мужчинами азиатского происхождения. Уровни ОТ для лиц азиатского происхождения основаны на рекомендациях ВОЗ. Относительно других регионов имеется недостаточное количество данных, однако
пороговые значения мужчин-европеоидов применяются также к мужчинам Ближнего Востока, Восточно-Средиземноморского региона, а также части Африки, относящейся к южной части пустыни Сахара, в ожидании новых данных (табл. 2).
ВОЗ определяет у европеоидов два уровня абдоминального ожирения относительно риска развития метаболических осложнений. Повышенный риск отмечается уже при ОТа94 см у мужчин и а80 см у женщин, но он значительно возрастает при ОТ а 102 см и а88 см соответственно. Последние пороговые значения также применяются для диагностики МС в США. По мнению экспертов ВОЗ, пороговыми значениями ОТ для лиц азиатского происхождения должны быть приняты а90 см для мужчин и а80 см для женщин. Для Японии было разработано несколько пороговых значений: от >85 до 90 см для мужчин и >80 см для женщин; для Китая — а85 см для мужчин и а90 см для женщин; и несколько более низкие — для Индии (табл. 2).
В настоящем документе предложены общие критерии диагноза МС (см. табл. 1). Данная дефиниция предполагает различия ассоциированного с определенным значением ОТ риска в разных популяциях. В настоящее время вопрос об установлении тех пороговых значений ОТ, при которых риск лишь на-
Таблица 2
Современные рекомендации по пороговым значениям ОТ для диагностики абдоминального ожирения
Популяция Организация Рекомендуемые пороговые значения ОТ, см Мужчины Женщины
Европеоиды IDF а94 а80
Белые а ВОЗ 94 (повышенный риск) а80 (повышенный риск) а102 (высокий риск) а 102 (высокий риск)
США AHA / NHLBI (ATP III)* а 102 а СО со
Канада Health Canada а 102 а СО со
Европейцы European Cardiovascular Societies а 102 а СО со
Лица азиатского происхождения (в том числе Японцы) IDF а со о а80
Лица азиатского происхождения ВОЗ а со о а со о
Японцы Japanese Obesity Society а85 а со о
Китайцы Cooperative Task Force а85 а80
Ближний Восток, Средиземноморье IDF а94 а80
Африка юга Сахары IDF а94 а со о
Этнические группы Центральной и Южной Америки IDF а со о а со о
*В недавнем алгоритме AHA / NHLBI по МС повышенный риск развития ССЗ и диабета определен уже для значений ОТ, равных а94 см для мужчин и а80 см для женщин. Данные значения установлены как дополнительные пороговые значения для лиц или популяций с повышенной инсулинорезистентностью.
чинает увеличиваться, или тех, при которых он уже значительно повышен, остается в компетенции локальных экспертных групп. Однако на международном уровне должны быть использованы унифицированные критерии, учитывающие пол и этническую принадлежность.
В ближайшее время планируется создание новых экспертных групп по определению пороговых
значений ОТ и ассоциированного с ОТ риска, включающих специалистов ВОЗ и NHLBI. В будущих объединенных исследованиях необходимо углубленное изучение взаимосвязи абдоминального ожирения с метаболическим риском и сердечно-сосудистыми исходами в различных популяциях. Измерение ОТ остается простой и важной процедурой скрининга во многих клинических ситуациях.
Пришло ли время изучения метформина в клинических исследованиях при раке молочной железы?
Is it time to test metformin in breast cancer clinical trials?
Cazzaniga M., Bonanni B., Guerrieri-Gonzaga A., Decensi A.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 2009, Mar.;18(3): 701-5.
В ряде исследований было показано, что пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2) имеют повышенный риск развития онкологических заболеваний. Данный факт соотносится с теорией о том, что повышенные концентрации инсулина способствуют возникновению и росту злокачественных новообразований. В том числе в последние два десятилетия было проведено большое количество исследований, указывающих на крайне важную роль концентрации инсулина в развитии рака молочной железы. По-видимому, инсулин, действуя через свои рецепторы, активирует ряд пролиферативных и ан-тиапоптотических механизмов, что, в свою очередь, ведет к прогрессированию рака. Учитывая указанную закономерность, большой интерес представляет изучение возможности снижения заболеваемости и смертности от рака под действием пероральных сахароснижающих средств, способствующих уменьшению уровня гиперинсулинемии. Таким лекарственным препаратом является метфор-мин, который, улучшая периферическую чувствительность к инсулину, ведет к снижению плазменных концентраций последнего.
Действительно, в ряде недавних обсервационных исследований было показано, что терапия мет-формином ассоциирована со снижением риска развития злокачественных образований. Так, Буаш J.M. с соавт. продемонстрировали, что пациенты с СД, получающие метформин, имеют меньший риск развития любого вида рака по сравнению с пациентами на другой антидиабетической терапии. Примечательно, что данный эффект относился в том числе к раку молочной железы и был дозозависимым. В другом обсервационном исследовании, включавшем более 10000 пациентов с СД, в группе метформина была показана меньшая смертность от рака по сравнению с группами суль-фонилмочевины и инсулина.
В настоящее время показано, что противоопухолевая активность метформина обусловлена как непрямым его действием, в том числе за счет снижения гиперинсулинемии, так и прямым эффектом препа-
рата на клетки опухоли. Особый интерес представляет способность метформина подавлять синтез белка и пролиферацию клеток, опосредованная активацией АМФ-зависимой протеинкиназы (АМРК). Данный механизм включает повышение экспрессии антионкогена LKB1, имеющего отношение к эпителиальным неоплазиям. Особенно часто снижение экспрессии LKB1 наблюдается при синдроме Peutz-Jeghers, при котором отмечается сочетание желудочно-кишечного полипоза с повышенным риском развития некоторых видов рака, в том числе рака молочной железы. Согласно ряду опубликованных исследований, активация АМРК ведет к значимому подавлению пролиферации как злокачественных, так и доброкачественных клеток, что обусловлено торможением клеточного цикла и ингибированием белкового синтеза. Воздействие АМРК на клеточный цикл обусловлено активацией р53-р21-оси, снижением уровня белка циклина D1 с последующим подавлением активности соответствующих циклин-зависимых киназ, что ведет к блокированию клеточного цикла на стадии G1 и отражает антипро-лиферативный эффект.
Гипотеза о том, что метформин способен контролировать клеточный цикл и синтез белка в клетках, была подтверждена в ряде преклинических исследований. Так, Sahra I.B. с соавт. в исследованиях in vitro и in vivo (на экспериментальных животных) продемонстрировали, что метформин значимо и дозозависимо тормозит пролиферацию клеток рака простаты, молочной железы и прямой кишки, однако оказывает лишь умеренное антипролифера-тивное действие на неопухолевые клетки. В исследовании Zakikhani M. с соавт. метформин приводил к практически полному блокированию пролиферации и белкового синтеза в культурах клеток рака молочной железы. Phoenix K.N. с соавт. показали, что антипролиферативный эффект метформина гораздо более выражен при наличии в клетках рака молочной железы эстрогеновых рецепторов, чем в эстроген-негативных культурах клеток данного вида рака.
65
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2010
