CC BY
2
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Содержание цитокинов в сыворотке крови детей, перенесших мультисистемный воспалительный синдром, связанный с SARS-CoV-2
Обухова О.О.1, Рябиченко Т.И.1, Скосырева ПА.1, Горбенко О.М.1, Изюмов А.О.2, Карцева Т.В.2, Воевода М.И.1
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины», 630117, г. Новосибирск, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 630091, г. Новосибирск, Российская Федерация
Синдром мультисистемного воспаления у детей и подростков (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C) - достаточно редкое патологическое состояние у детей, связанное с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19). Вопрос, связанный с особенностями патогенеза MIS-C у детей, исследован недостаточно и требует дальнейшего изучения для выявления маркеров риска развития иммунодеструктивных процессов.
Цель исследования - анализ содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови детей, перенесших MIS-C, связанный с SARS-CoV-2.
Материал и методы. Обследован 101 ребенок от 2 до 17 лет, в том числе 77 детей с подтвержденным диагнозом MIS-C, связанным с SARS-CoV-2. Сформированы 3 группы: 1-я группа - с подтвержденным диагнозом MIS-C, связанным с SARS-CoV-2, при поступлении в стационар; 2-я группа - дети, перенесшие MIS-C, связанный с SARS-CoV-2, и прошедшие курс реабилитации амбулаторно; 3-я группа - группа сравнения. Группы сопоставимы по возрасту. Всем детям проведено определение концентраций цитокинов: интерлейкинов (ИЛ) 4, ИЛ-6, ИЛ-17А, хемотаксического белка моноцитов-1 (МСР-1), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови, которое выполняли с использованием коммерческих тест-систем для иммуноферментного анализа производства ООО «Вектор-Бест» (Россия) по инструкции производителя. Статистическая обработка полученных результатов выполнена с использованием пакета прикладных программ Statistka 10.0. При статистической обработке использовались z-критерий и критерий множественного сравнения Ньюмена-Кейлса. Различия считали статистически достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение. Установлено, что сывороточные концентрации ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-17А, МСР-1, VEGF как в начальном периоде MIS-C, так и в постреабилитационном периоде увеличены относительно результатов группы сравнения. Уровень ИЛ-17А в отдаленном периоде после перенесенного MIS-C достоверно превышал значения этого цитокина в острый период заболевания.
Заключение. Определение в сыворотке крови уровней ИЛ-17А и MCP-1 может быть дополнительным критерием оценки риска развития аутореактивных процессов у детей, перенесших MIS-C, связанный с SARS-CoV-2, в отдаленном периоде.
Финансирование. Работа выполнена с использованием оборудования ЦКП «Протеомный анализ», поддержанного финансированием Минобрнауки России (соглашение № 075-15-2021-691). Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Обухова О.О., Рябиченко Т.И.; сбор и обработка материала - Скосырева Г.А., Горбенко О.М., Изюмов А.О., Карцева Т.В.; статистическая обработка - Рябиченко Т.И., Обухова О.О.; лабораторная диагностика -Горбенко О.М.; написание текста - Обухова О.О., Рябиченко Т.И., Скосырева Г.А.; редактирование - Воевода М.И.
Для цитирования: Обухова О.О., Рябиченко Т.И., Скосырева Г.А., Горбенко О.М., Изюмов А.О., Карцева Т.В., Воевода М.И. Содержание цитокинов в сыворотке крови детей, перенесших мультисистемный воспалительный синдром, связанный с SARS-CoV-2 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 4. С. 10-16. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-4-10-16
Статья поступила в редакцию 24.04.2023. Принята в печать 09.10.2023.
Ключевые слова:
дети;
коронавирусная инфекция; постреабилитационный период; цитокины; MIS-C; SARS-CoV-2
Long-term cytokine content in children with SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory syndrome in comparison with the initial period of the disease
Obukhova O.O.1, Ryabichenko T.I.1, Skosyreva G.A.1, Gorbenko O.M.1, IzyumovA.O.2, Kartseva T.V.2, Voevoda M.I.1
1 Federal Research Center for Fundamental and Translational Medicine, 630117, Novosibirsk, Russian Federation
2 Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 630091, Novosibirsk, Russian Federation
Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) is a quite rare condition linked to coronavirus disease (COVID-19). The issue related to the peculiarities of the pathogenesis of MIS-C has not been studiedsufficiently and requires further research to identify risk markers for the development of immune-destructive processes.
The purpose of the study is to analyze the serum content of pro-inflammatory cytokines in children who have had MIS-C associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
Material and methods. 101 children aged 2 to 17 years were examined, 77 children among them had a confirmed diagnosis of MIS-C associated with SARS-CoV-2. Three groups were formed: one group is represented by childrenwith a confirmed diagnosis of MIS-C associated with SARS-CoV-2 upon admission to the hospital; the second group is represented by children who suffered MIS-C associated with SARS-CoV-2 and completed an outpatient rehabilitation course; the third group is a comparison group. The groups are comparable in age. All children underwent determination of the serum concentrations of interleukine (IL-4, IL-6, IL-17A), monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), vascular endothelial growth factor (VEGF), which was performed using commercial test systems for enzyme immunoassay produced by Vector-Best LLC (Russia) according to the instructions of manufacturer. Statistica processing of the obtained results was carried out using the Statistica 10.0 application package. For statistical processing, the z-test and the Newman-Keuls multiple comparison test were used. Differences were considered statistically significant at p<0.05.
Results and discussion. It was found that the serum concentration of IL-4, IL-6, IL-17A, MCP-1, VEGF both in the initial period of MIS-C and in the post-rehabilitation period was increased relative to the results of the comparison group. The level of IL-17A in the long-term period after MIS-C significantly exceeded the values of this cytokine in the acute period of the disease.
Conclusion. Determination of IL-17A and MCP-1 levels in blood serum may be an additional criterion for assessing the risk of developing autoreactive processes in children who have had MIS-C associated with SARS-CoV-2 in the long term.
Keywords:
children; coronavirus infection; postrehabilitation period; cytokines; MIS-C; SARS-CoV-2
Funding. The work was performed using the equipment of the Center for Collective Use "Proteomic Analysis", supported by funding from the Russian Ministry of Education and Science (agreement No. 075-15-2021-691). Conflict of interest. The authors state that there is no conflict of interest.
Contribution. Research concept and design - Obukhova O.O., Ryabichenko T.I.; material collection and processing - Skosyreva G.A., Gorbenko O.M., Izumov A.O., Kartceva T.V.; statistical processing - Ryabichenko T.I., Obukhova O.O.; laboratory diagnostics - Gorbenko O.M., text writing - Obukhova O.O., Ryabichenko T.I., Skosyreva G. A.; editing - Voevoda M.I.
For citation: Obukhova O.O., Ryabichenko T.I., Skosyreva G.A., Gorbenko O.M., Izyumov A.O., Kartseva T.V., Voevoda M.I. Long-term cytokine content in children with SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory syndrome in comparison with the initial period of the disease. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (4): 10-6. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-4-10-16 (in Russian) Received 24.04.2023. Accepted 09.10.2023.
Синдром мультисистемного воспаления у детей и подростков (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C) - это патологическое состояние, связанное с перенесенной новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), редко развивающееся у детей. Для этого патологического процесса характерны выраженное лихорадочное состояние, полиорганная недостаточность, а также повышенное содержание маркеров воспаления в сыворотке крови [1-4]. На основании того, что клинически MIS-C проявляется обычно через 2-6 нед после перенесенного COVID-19, предлагается расценивать мультисистемный воспалительный синдром как осложнение новой коронавирусной инфекции [5]. Поскольку широкий спектр аутоан-тител, синтезирующихся в ответ на антигены SARS-CoV-2,
имеет тропность к клеткам эндотелия, интерстиция, а также к иммунным клеткам, высказано предположение, что М1Б-С является аутоиммунным процессом, индуцируемым новым коронавирусом. Возможное антителозависимое усиление репликации вируса, а также гибель иммунных клеток приводят к развитию шока и полиорганной недостаточности [6].
Предложено несколько подходов к диагностике и определению степени тяжести М1Б-С. Различия клинико-лабо-раторных критериев и особенности патогенеза М1Б-С у детей разного возраста исследованы недостаточно, что требует дальнейшего изучения для выявления маркеров риска развития иммунодеструктивных процессов не только в остром, но и в отсроченном периоде [7-11]. Особенности иммунного ответа на антигены вируса SARS-CoV-2 также
активно изучаются. Считают, что MIS-C у детей - это, по всей видимости, отдельный иммуноопосредованный синдром, спровоцированный SARS-CoV-2, так как к моменту его развития вирус на слизистых оболочках носовой полости и ротоглотки не идентифицируется [12].
Возможно, особенностью патогенеза MIS-C является аномальный иммунный ответ на антигены нового корона-вируса. При этом клинические проявления MIS-C в определенной степени схожи с проявлениями синдрома Кавасаки, а также синдрома активации макрофагов (MAS) и синдрома избыточного высвобождения цитокинов. Однако в ходе проведенных исследований обнаружены определенные различия иммунного реагирования при MIS-C в сравнении с синдромом Кавасаки и MAS [13, 14]. Механизмы избыточного иммунного реагирования в ответ на SARS-CoV-2 неизвестны. Было высказано предположение, что MIS-C является постинфекционным синдромом, при котором регистрируют более низкую вирусную нагрузку, чем при тяжелом течении COVID-19. В связи с этим имеет место усиление антителозависимой клеточной цитотоксичности. Таким образом, именно специфический иммунный ответ, а не повышенная репликация вируса, обеспечивает избыточное воспаление [15].
Считают, что для пациентов с MIS-C типичны нейтро-филез и лимфопения, повышение ИЛ-6, ИЛ-10 [16-19]. При MIS-C описано повышение провоспалительных цитокинов: ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17 и интерферона гамма (IFN-y) [20], а также моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1) в зависимости от степени тяжести течения COVID-19 [21]. Несмотря на большое количество исследований, MIS-C, ассоциированный с SARS-CoV-2, изучен недостаточно.
Цель исследования - анализ содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови детей, перенесших MIS-C, связанный с SARS-CoV-2.
Материал и методы
Проведено ретроспективное сравнительное клиническое исследование. В него был включен 101 ребенок в возрасте от 2 до 17 лет. В том числе с подозрением на MIS-C, ассоциированный с SARS-CoV-2, обследованы 77 детей, госпитализированных в ГБУЗ НСО «ДГКБ № 3» г. Новосибирска за 2020-2021 гг. Сформированы 3 группы наблюдения.
В 1-ю группу включены 32 ребенка с подтвержденным при поступлении в стационар диагнозом MIS-C, ассоциированным с SARS-CoV-2. Средний возраст в группе с «острым MIS-C» составил 7,84+1,02 года.
Во 2-ю группу включены 45 детей, которые перенесли MIS-C, ассоциированный с SARS-CoV-2, а также прошли курс реабилитации в амбулаторных условиях после выписки из стационара. Длительность реабилитации составила 7-8 нед. Средний возраст детей в группе «постреабилитационного» или «отдаленного периода» после перенесенного MIS-C составил 7,78+0,63 года.
Группу сравнения составили 24 ребенка, поступивших в стационар ГБУЗ НСО «ДГКБСП № 3» с диагнозом «хронический аденоидит, период ремиссии» для оперативного
лечения. Длительность ремиссии составила не менее 3 мес. Забор материала проводили до операции. Средний возраст детей в группе сравнения составил 8,12+0,64 года.
Критерием включения пациентов в 1-ю и 2-ю группы было соответствие диагностическим критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) MIS-C, ассоциированным с SARS-CoV-2 [22].
Дополнительным критерием включения в 1-ю группу была необходимость в стационарном лечении. Забор материала для исследования у этой группы проводили в приемном покое до начала лечения.
Дополнительным критерием включения во 2-ю группу была выписка из стационара и окончание 7-8-недельного амбулаторного реабилитационного лечения MIS-C, а также отсутствие острых и обострения хронических вирусных или бактериальных процессов.
Критерием исключения для пациентов обеих групп было несоответствие диагностическим критериям MIS-C, ассоциированного с SARS-CoV-2, в соответствии с критериями ВОЗ [22], а общим для пациентов всех групп, включая группу сравнения, критерием исключения было наличие аутоиммунных, эндокринных или опухолевых процессов в анамнезе.
Детям, поступавшим в ГБУЗ НСО «ДГКБ № 3» с подозрением на развитие MIS-C, ассоциированный с SARS-CoV-2, проводили тестирование на РНК SARS-CoV-2 в соответствии с рекомендациями Минздрава России [23]. В качестве исследуемого материала использовали соскобы из носо-и ротоглотки. Вирус идентифицировали методом полиме-разной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с помощью Набора реагентов для выявления РНК корона-вирусов SARS-CoV-2 и подобных SARS-CoV методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (SARS-CoV-2/SARS-CoV) (ООО НПО «ДНК-Технология», Россия). Также исследовали содержание специфических антител класса IgM и IgG к антигенам SARS-CoV-2 в сыворотке крови. Определение антител классов IgM и IgG в сыворотке крови осуществляли с помощью наборов реагентов «SARS-CoV-2-IgM^A^ECT» и «SARS-CoV-2-^-ИФА-БЕСТ» (АО «Вектор-Бест», Россия) по инструкции производителя.
У пациентов всех групп определяли содержание в сыворотке крови ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-17А, МСР-1 (monocyte chemotactic protein 1, моноцитарный хемотаксический белок 1), VEGF (vascular endothelial grow factor, фактор роста эндотелия сосудов) с помощью коммерческих тест-систем для иммуноферментного анализа производства ООО «Вектор-Бест» (Россия) по инструкции производителя. Результаты регистрировали на вертикальном фотометре «Униплан» (Россия) при длине волны 450 нм. Концентрацию цитокинов выражали в пикограммах на миллилитр.
Исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека», Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», а также требованиями Федерального закона от 27.07.2006 № 152-ФЗ (ред. от 21.07.2014) «О персональных данных» (вступил
в силу с 01.09.2015). У всех законных представителей пациентов (родителей) было получено добровольное информированное согласие на забор биологических жидкостей, а также использование данных исследования в научных целях. Верификацию диагноза проводили врачи специализированного инфекционного отделения ГБУЗ НСО «ДГКБ № 3».
Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием лицензионного пакета прикладных программ Statistica v.10.0 (StatSoft, США). Абсолютные значения количественных показателей представлены в виде средних величин и их стандартной ошибки (М+m). Сравнительный анализ количественных показателей проводили с использованием критерия множественного сравнения Ньюмена-Кейлса. Минимальную вероятность справедливости нулевой гипотезы принимали при 5% уровне значимости (р<0,05).
Результаты и обсуждение
По данным историй болезни детей с MIS-C, ассоциированным с SARS-CoV-2, при поступлении в стационар РНК SARS-CoV-2 в 1-й и 2-й группах наблюдения выявлена только у 12,14% пациентов, у 87,86% РНК вируса в отделяемом ротоглотки и носоглотки не обнаружена. В то же время у всех обследованных детей с MIS-C в сыворотке крови обнаружены антитела класса IgG, специфичные к антигенам SARS-CoV-2 [24].
Состояние детей во 2-й группе в период взятия материала (в постреабилитационный период) расценивали как удовлетворительное. В то же время при оценке качества жизни с помощью анкетирования, а также при осмотре и дополнительном обследовании детей этой группы выявили симптомы, характерные не только для астенического синдрома после перенесенной вирусной инфекции, но и другие состояния, характеризующие аутореактивные, метаболические и интоксикационные процессы. Результаты представлены на рисунке. Практически у всех детей отмечена комбинация 2 симптомов и более, а 95,9% детей отмечали боль в суставах разной интенсивности при физической нагрузке. Практически у такого же количества детей имело место ухудшение памяти, что проявлялось трудностями запоминания и воспроизведения информации, нарушениями стула (в основном в виде запоров), у большинства отмечены резь и боль в глазах. Почти у такого же количества детей выявлены слабость, а также нарушение сна. По данным ультразвукового исследования, более чем у 70% детей имелись признаки гепато-
%
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Частота регистрации различных клинических симптомов/ синдромов у детей, перенесших MIS-C, ассоциированный с SARS-CoV-2 (%)
1 - боль в суставах; 2 - нарушение памяти; 3 - нарушение стула; 4 - снижение аппетита; 5 - резь и боль в глазах; 6 -физическая слабость; 7 - гепатоспленомегалия; 8 - сухость и боль в горле; 9 - нарушение сна; 10 - тошнота; 11 - раздражительность; 12 - абдоминальная боль; 13 - заложенность носа; 14 - боль в мышцах.
спленомегалии без изменения структуры органов. Более редкими были тошнота, раздражительность, боль в животе.
Выявленные симптомы могут свидетельствовать о наличии аутореактивного компонента воспалительных реакций, сохраняющихся у детей после перенесенного МК-С, ассоциированного с SARS-CoV-2, в постреабилитационном периоде.
Было проведено исследование уровня некоторых цито-кинов в сыворотке крови у детей с МК-С при поступлении в стационар, а также в постреабилитационном периоде и в группе сравнения. Выбор цитокинов для исследования определялся особенностями их свойств и участия в механизмах развития вирусных инфекций вообще и коронави-русной инфекции COVID-19 в частности.
Уровень ИЛ-4, участвующего в регуляции клеточных иммунных реакций у пациентов из 1-й и 2-й групп, был ниже значения группы сравнения и чуть выше во 2-й группе по сравнению с 1-й, что при определении функции этого цито-кина как противовоспалительного представляется логичным, так как после выздоровления детей прошло по меньшей мере 7-8 нед (см. таблицу).
Уровень ИЛ-6, медиатора индукции острофазового ответа, приводящего к развитию местных и системных изменений, включая лихорадку, активацию лейкоцитов и изменения в гемодинамике, наоборот, у пациентов 1-й и 2-й групп был
Уровни цитокинов в сыворотке крови детей при MIS-C, ассоциированном с SARS-CoV-2, M±m
| Уровни цитокинов в группах наблюдения, пкг/мл | Достоверность различий |
Цитокин 1-я группа (n=32) 2-я группа (n=45) 3-я группа (n=24) Pl-2 Pl-3 Р2-3
MCP-1 310,9±53,58 256,6±22,26 196,26±51,71 0,3019 0,1394 0,2161
VEGF 445,8±46,28 395,0±38,91 172,28±55,49 0,4031 0,0004 0,0014
ИЛ-4 6,75±1,45 11,68±2,50 4,16±1,12 0,1282 0,1867 0,0368
ИЛ-6 29,73±4,53 20,36±2,03 4,49±3,32 0,0414 0,0001 0,0001
ИЛ-17А 88,90±20,05 288,97±82,08 9,16±4,85 0,0468 0,0013 0,0157
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
выше, чем в группе сравнения, и достоверно выше в 1-й группе (острая стадия MIS-C) по сравнению с его уровнем у пациентов 2-й группы (постреабилитационный период).
Имеются данные о том, что повышенный уровень MCP-1 выявляли у пациентов с COVID-19, и было доказано, что он является биомаркером, связанным с тяжелым течением заболевания [25]; кроме того, МСР-1 участвует в поддержании нормального рекрутирования иммуноцитов, ремо-делировании тканей и в процессах ангиогенеза [26]. В проведенном исследовании установлено, что уровень МСР-1 в обеих основных группах достоверно превышал значения показателя в группе сравнения. При этом при остром MIS-C уровень МСР-1 хотя и был выше, чем в постреабилитационном периоде, но это превышение не было статистически значимым.
Уровни фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) в 1-й и 2-й группах достоверно превышали значения показателя группы сравнения (см. таблицу). У детей с острым течением MIS-C среднее значение VEGF было выше, чем в группе постреабилитационного периода, но превышение не было статистически значимым. Возможно, это связано с большими разбросами индивидуальных значений показателя внутри групп. Так, минимальное значение VEGF в 1-й группе определялось как 88,84 пкг/мл, во 2-й группе - 70,04 пкг/мл, а максимальное значение - 1408,51 и 1051,81 пкг/мл соответственно. Таким образом, и в начальном периоде MIS-C, и в периоде после реабилитации отмечались крайне высокие значения показателя, но в группах были дети, у которых значения VEGF были ниже нормативных. В то же время как минимальные, так и максимальные значения показателя в основных группах были сопоставимы между собой.
Средние значения ИЛ-17А в основных группах достоверно превышали уровни цитокина пациентов группы сравнения. ИЛ-17А, провоспалительный цитокин, секретируемый T-лимфоцитами, способен активировать синтез цитокинов, обладающих провоспалительными свойствами, а также активирует молекулы клеточной и межклеточной адгезии и ряда других факторов [27]. Сравнение уровня ИЛ-17А в основных группах между собой неожиданно выявило статистически значимое повышение уровня показателя в постреабилитационном периоде по сравнению с острым периодом MIS-C.
Повышение значений этого показателя, функции которого рассматривают как провоспалительные, безусловно,
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
объяснимо в начальный период М1Б-С и может быть расценено как синдром избыточного высвобождения цитокинов, определяющий тяжесть течения коронавирусной инфекции. Однако в постреабилитационный период такое повышение представляется тревожным, поскольку его повышение бывает отражением воспалительного процесса не только инфекционного характера, но и аутоиммунной реакции.
В научной литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что при экспериментальном артрите МСР-1, продуцируемый клетками, присутствующими в суставе, может быть частично ответственным за индуцированную ИЛ-17 миграцию моноцитов; следовательно, эти результаты предполагают, что СС1_2/МСР-1 является нижележащей мишенью ИЛ-17, что может быть важно при поражении суставов [28]. Возможно, отражением именно такого процесса является одновременное повышение уровней МСР-1 и ИЛ-17А у детей с симптомами вовлечения суставов в патологический процесс в отдаленном периоде после перенесенного М1Б-С.
Заключение
Таким образом, в исследовании было выявлено, что у детей, перенесших М1Б-С, ассоциированный с БАКБ-С^-2, в постреабилитационном периоде отмечены симптомы, свидетельствующие о сохраняющихся воспалительных процессах в различных органах и системах, в частности опорно-двигательной, нервной, желудочно-кишечном тракте. Особенно тревожными являются признаки вовлеченности в патологический процесс суставов, что проявляется болью в суставах при физической нагрузке более чем у 95% детей в отдаленном периоде после перенесенного М1Б-С.
Отмечено значительное повышение уровней ИЛ-6, МСР-1, VEGF и особенно ИЛ-17А в сыворотке крови детей в начальном периоде М1Б-С, ассоциированном с БАКБ-С^-2, а также у детей, перенесших М1Б-С, в постреабили-тационом периоде. Достоверное превышение значений ИЛ-17А в постреабилитационном периоде по сравнению с начальным этапом развития М1Б-С позволяет рассматривать ИЛ-17А в качестве маркера риска развития аутореактивных процессов, особенно в комбинации с повышенным уровнем МСР-1. Однако такие предположения требуют дальнейшего тщательного анализа и проведения клинико-иммунологиче-ских сопоставлений.
Обухова Ольга Олеговна (Olga O. Obukhova) - доктор медицинских наук, руководитель лаборатории иммунологии ФИЦ ФТМ, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: trio188@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9834-1799
Рябиченко Татьяна Ивановна (Tatyana I. Ryabichenko)* - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии ФИЦ ФТМ, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: 2925871@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-0990-0078
* Автор для корреспонденции.
Скосырева Галина Александровна (Galina A. Skosyreva) - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии ФИЦ ФТМ, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: skosyreva43@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5477-3445
Горбенко Ольга Михайловна (Olga M. Gorbenko) - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии ФИЦ ФТМ, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: Gorbenko.1955@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-9834-1799
Изюмов Александр Олегович (Aleksandr O. Izumov) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры стоматологии детского возраста ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: izumovao@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-1223-1995
Карцева Татьяна Валерьевна (Tatyana V. Kartseva) - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: kartseva-t@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-7007-1996
Воевода Михаил Иванович (Mikhail I. Voevoda) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФИЦ ФТМ, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: mvoevoda@ya.ru https://orcid.org/0000-0001-9425-413X
ЛИТЕРАТУРА
1. Хидирова Л.Д., Федорук В.А., Васильев К.О. Роль новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в манифестации мультисистемного воспалительного синдрома // Профилактическая медицина. 2021. Т. 24, № 6. С. 110-115. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed202124061110
2. Hoste L., Van Paemel R., Haerynck F. Multisystem inflammatory syndrome in children related to COVID-19: a systematic review // Eur. J. Pediatr 2021. Vol. 180. P. 2019-2034. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00431-021-03993-5
3. Schultz C.M., Burke L.A., Kent D.A. A systematic review and meta-analysis of the initial literature regarding COVID-19 symptoms in children in the United States // J. Pediatr. Health Care. 2023. Vol. 37, N 4. P. 425-443. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.pedhc.2023.02.006
4. Ahmed M., Advani S., Moreira A. et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: a systematic review // EClinicalMedicine. 2020. Vol. 26. Article ID 100527. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100527
5. Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidance: Paediatric Multisystem Inflammatory Syndrome Temporally Associated with COVID. URL: https:// www.rcpch.ac.uk/sites/default/files/2020-05/COVID-19-Paediatric-multisystem-%20 inflammatory%20syndrome-20200501.pdf (date of access May 15, 2020).
6. Kamali Aghdam M., Jafari N., Eftekhari K. Novel coronavirus in a 15-day-old neonate with clinical signs of sepsis, a case report // Infect. Dis. (Lond.). 2020. Vol. 52, N 6. P. 427-429. DOI: https://doi.org/10.1080/23744235.2020.1747634
7. CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus Disease 2019 in children -United States, February 12-April 2, 2020 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2020. Vol. 69, N 14. P. 422-426. DOI: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6914e4
8. Alqahtani J.S., Oyelade T., Aldhahir A.M., Alghamdi S.M., Almehmadi M., Alqa-htani A.S. et al. Prevalence, severity and mortality associated with COPD and smoking in patients with COVID-19: a rapid systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 5. Article ID e0233147. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233147
9. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 223. P. 497-506. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2021756
10. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 229. P. 1054-1062. DOI: https://doi. org/10.1016/S1473-3099(20)30651-4
11. Jones V.G., Mills M., Suarez D., Hogan C.A., Yeh D., Segal J.B. et al. COVID-19 and Kawasaki disease: novel virus and novel case // Hosp. Pediatr. 2020. Vol. 10, N 6. P. 537-540. DOI: https://doi.org/10.1542/hpeds.2020-0123
12. Verdoni L., Mazza A., Gervasoni A., Martelli L., Ruggeri M., Ciuffreda M. et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 239. P. 1771-1778. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31103-X
13. Jiehao C., Jin X., Daojiong L., Zhi Y., Lei X., Zhenghai Q. et al. A case series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features // Clin. Infect. Dis. 2020. Vol. 71, N 6. P. 1547-1551. DOI: https://doi. org/10.1093/cid/ciaa198
14. Centers for Disease Control and Prevention Health Alert Network (HAN). Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Associated with Corona-virus Disease 2019 (COVID-19), 2020. URL: https://emergency.cdc.gov/han/2020/ han00432.asp (date of access May 15, 2020).
15. World Health Organization. WHO Director-General's Opening Remarks at the Media Briefing on COVID-19 - 11 March 2020. Geneva : WHO, 2020. URL: https://
www.who.int/dg/speeches/detaM/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19—11-march-2020 (date of access May 01, 2020).
16. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Линькова Н.С. COVID-19: влияние на иммунитет, систему гемостаза и возможные пути коррекции // Успехи физиологических наук. 2020. Т. 51, № 4. С. 51-63. DOI: https://doi.org/10.31857/S030117 9820040037
17. Новикова Ю.Ю., Овсянников Д.Ю., Глазырина АА., Жданова О.И., Зверева Н.Н., Карпенко М.А. и др. Клиническая, лабораторно-инструментальная характеристика, течение и терапия детского мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с COVID-19 // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2020. Т. 99, № 6. С. 73-83. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-6-73-83
18. Feldstein L.R., Rose E.B., Horwitz S.M., Collins J.P., Newhams M.M., Son M.B.F. et al. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. children and adolescents // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 4. P. 334-346. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa2021680
19. Dufort E.M., Koumans E.H., Chow E.J., Rosenthal E.M., Muse A., Rowlands J. et al.; New York State and Centers for Disease Control and Prevention Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Investigation Team. Multisystem inflammatory syndrome in children in New York State // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 4. P. 347-358. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021756
20. Consiglio C.R., Cotugno N., Sardh F., Pou C., Amodio D., Rodriguez L. et al. The immunology of multisystem inflammatory syndrome in children with COVID-19 // Cell. 2020. Vol. 183, N 4. P. 968-981.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.016
21. Перегоедова В.Н., Богомолова И.К., Бабкин А.А., Терешков П.П. Содержание некоторых цитокинов и хемокинов сыворотки крови при коронавирусной инфекции у детей. // Вопросы практической педиатрии. 2022. Т. 17, № 2. С. 1622. DOI: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2022-2-16-22
22. World Health Organization. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children and Adolescents with COVID-19. URL: https://www.who.int/publications-detail/ multisystem- inflammatorysyndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19 (date of access June 01, 2020).
23. Методические рекомендации особенности клинический проявлений и лечения заболевания, вызванного новой короновирусной инфекцией (COVID-19) у детей. Версия 2 (03.07.2020). URL: https://static0.minzdrav.gov.ru/system/ attachments/attaches/000/050/914/original/03062020_дети_COVID-19_v2.pdf
24. Обухова О.О., Рябиченко Т.И., Карпович Г.С., Скосырева Г.А., Куимо-ва И.В., Воевода М.И. Особенности лабораторных показателей у детей с муль-тисистемным воспалительным синдромом, связанным с SARS-CoV-2 // Сибирский научный медицинский журнал. 2022. Т. 42, № 5. С. 61-68. DOI: https://doi. org/10.18699/SSMJ20220508
25. Lin Z., Shi J.-L., Chen M., Zheng Z.-M., Li M.-Q., Shao J. CCL2: an important cytokine in normal and pathological pregnancies: a review // Front. Immunol. 2023. Vol. 13. Article ID 1053457. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1053457
26. Singh S., Anshita D., Ravichandiran V. MCP-1: function, regulation, and involvement in disease // Int. Immunopharmacol. 2021. Vol. 101, pt B. Article ID 107598. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107598
27. Просекова Е.В., Турянская А.И, Долгополов М.С. Семейство интерлей-кина-17 при атопии и аллергических заболеваниях // РМЖ. 2018. № 2. С. 15-20.
28. Shahrara S., Pickens S.R., Mandelin A.M., Karpus W.J., Huang Q., Kolls J.K. et al. IL-17-mediated monocyte migration occurs partially through CC chemokine li-gand 2/monocyte chemoattractant protein-1 induction // J. Immunol. 2010. Vol. 184, N 8. P. 4479-4487. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.0901942
REFERENCES
1. Khidirova L.D., Fedoruk V.A., Vasil'ev K.O. The role of a new Coronavirus infection caused by the SARS-CoV-2 virus in the manifestation of multisystem inflammatory syndrome. Profilakticheskaya meditsina [Preventive Medicine]. 2021; 24 (6): 110-5. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed202124061110 (in Russian)
2. Hoste L., Van Paemel R., Haerynck F. Multisystem inflammatory syndrome in children related to COVID-19: a systematic review. Eur J Pediatr 2021; 180: 2019-34. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00431-021-03993-5
3. Schultz C.M., Burke L.A., Kent D.A. A systematic review and meta-analysis of the initial literature regarding COVID-19 symptoms in children in the United States. J Pediatr Health Care. 2023; 37 (4): 425-43. DOI: https://doi.org/10.1016/j. pedhc.2023.02.006
4. Ahmed M., Advani S., Moreira A., et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: a systematic review. EClinicalMedicine. 2020; 26: 100527. DOI: https://doi. org/10.1016/j.eclinm.2020.100527
5. Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidance: Paediatric Multisystem Inflammatory Syndrome Temporally Associated with COVID. URL: https:// www.rcpch.ac.uk/sites/default/files/2020-05/COVID-19-Paediatric-multisystem-%20 inflammatory%20syndrome-20200501.pdf (date of access May 15, 2020).
6. Kamali Aghdam M., Jafari N., Eftekhari K. Novel coronavirus in a 15-day-old neonate with clinical signs of sepsis, a case report. Infect Dis (Lond). 2020; 52 (6): 427-9. DOI: https://doi.org/10.1080/23744235.2020.1747634
7. CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus Disease 2019 in children -United States, February 12-April 2, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69 (14): 422-6. DOI: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6914e4
8. Alqahtani J.S., Oyelade T., Aldhahir A.M., Alghamdi S.M., Almehmadi M., Alqa-htani A.S., et al. Prevalence, severity and mortality associated with COPD and smoking in patients with COVID-19: a rapid systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020; 15 (5): e0233147. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233147
9. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10 223): 497-506. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2021756
10. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395 (10 229): 1054-62. DOI: https://doi.org/10.1016/ S1473-3099(20)30651-4
11. Jones V.G., Mills M., Suarez D., Hogan C.A., Yeh D., Segal J.B., et al. COVID-19 and Kawasaki disease: novel virus and novel case. Hosp Pediatr. 2020; 10 (6): 53740. DOI: https://doi.org/10.1542/hpeds.2020-0123
12. Verdoni L., Mazza A., Gervasoni A., Martelli L., Ruggeri M., Ciuffreda M., et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020; 395 (10 239): 1771-8. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31103-X
13. Jiehao C., Jin X., Daojiong L., Zhi Y., Lei X., Zhenghai Q., et al. A case series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features. Clin Infect Dis. 2020; 71 (6): 1547-51. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa198
14. Centers for Disease Control and Prevention Health Alert Network (HAN). Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Associated with Corona-virus Disease 2019 (COVID-19), 2020. URL: https://emergency.cdc.gov/han/2020/ han00432.asp (date of access May 15, 2020).
15. World Health Organization. WHO Director-General's Opening Remarks at the Media Briefing on COVID-19 - 11 March 2020. Geneva: WHO, 2020. URL: https:// www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19—11-march-2020 (date of access May 01, 2020).
16. Kuznik B.I., Khavinson V.Kh., Lin'kova N.S. COVID-19: influence on immunity, hemostasis system and possible ways of correction. Uspekhi fiziologicheskikh nauk [Advances in the Physiological Sciences]. 2020; 51 (4): 51-63. DOI: https://doi. org/10.31857/S0301179820040037 (in Russian)
17. Novikova Yu.Yu., Ovsyannikov D.Yu., Glazyrina A.A., Zhdanova O.I., Zve-reva N.N., Karpenko M.A., et al. Clinical, laboratory and instrumental characteristics, course and therapy of pediatric multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo [Pediatrics Journal named after G.N. Speransky]. 2020; 99 (6): 73-83. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-6-73-83 (in Russian)
18. Feldstein L.R., Rose E.B., Horwitz S.M., Collins J.P., Newhams M.M., Son M.B.F., et al. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. children and adolescents. N Engl J Med. 2020; 383 (4): 334-46. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2021680
19. Dufort E.M., Koumans E.H., Chow E.J., Rosenthal E.M., Muse A., Rowlands J., et al.; New York State and Centers for Disease Control and Prevention Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Investigation Team. Multisystem inflammatory syndrome in children in New York State. N Engl J Med. 2020; 383 (4): 347-58. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021756
20. Consiglio C.R., Cotugno N., Sardh F., Pou C., Amodio D., Rodriguez L., et al. The immunology of multisystem inflammatory syndrome in children with COVID-19. Cell. 2020; 183 (4): 968-81.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.016
21. Peregoedova V.N., Bogomolova I.K., Babkin A.A., Tereshkov P.P. The content of some cytokines and chemokines in blood serum in children with coronavirus infection. Voprosy prakticheskoy pediatrii [Problems of Practical Pediatrics]. 2022; 17 (2): 16-22. DOI: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2022-2-16-22
22. World Health Organization. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children and Adolescents with COVID-19. URL: https://www.who.int/publications-detail/ multisystem- inflammatorysyndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19 (date of access June 01, 2020).
23. Guidelines for the features of clinical manifestations and treatment of a disease caused by a new coronovirus infection (COVID-19) in children. Version 2 (03.07.2020). URL: https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/ 000/050/914/original/03062020jeTM_COVID-19_v2.pdf (in Russian)
24. Obukhova O.O., Ryabichenko T.I., Karpovich G.S., Skosyreva G.A., Kuimo-va I.V., Voevoda M.I. Features of laboratory parameters in children with multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2. Sibirskiy nauchniy meditsinskiy zhurnal [Siberian Scientific Medical Journal]. 2022; 42 (5): 61-8. DOI: https://doi. org/10.18699/SSMJ20220508 (in Russian)
25. Lin Z., Shi J.-L., Chen M., Zheng Z.-M., Li M.-Q., Shao J. CCL2: an important cytokine in normal and pathological pregnancies: a review. Front Immunol. 2023; 13: 1053457. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1053457
26. Singh S., Anshita D., Ravichandiran V. MCP-1: function, regulation, and involvement in disease. Int Immunopharmacol. 2021; 101 (pt B): 107598. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107598
27. Prosekova E.V., Turyanskaya A.I., Dolgopolov M.S. Interleukin-17 family in atopy and allergic diseases. RMZh [Russian Medical Journal]. 2018; (2): 15-20 (in Russian)
28. Shahrara S., Pickens S.R., Mandelin A.M., Karpus W.J., Huang Q., Kolls J.K., et al. IL-17-mediated monocyte migration occurs partially through CC chemokine li-gand 2/monocyte chemoattractant protein-1 induction. J Immunol. 2010; 184 (8): 4479-87. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.0901942
